Colchicina in pericardite

Un’eredità mediterranea di prima di Cristo (BC) rianimata nel 21 ° secolo DC

Il bacino del Mediterraneo è stato la culla della civiltà mondiale sin dai primi insediamenti a Gerico nel 9000 AC. Conosciuto in inglese e nelle lingue romanze come il mare “tra le terre”, il Mediterraneo va ed è andato sotto molti nomi: Il nostro Mare, per i Romani, il Mar Bianco (Akdeniz) per i turchi, il Grande Mare (Yam Gadol) per gli ebrei, il Medio Mare (Mittelmeer) per i tedeschi e più dubitatamente il Grande Verde per gli antichi egizi. David Abulafia.

Poiché il 30 ° anniversario del primo paziente con pericardite trattato con colchicina è alle porte,1 questo articolo è un omaggio a coloro che hanno partecipato al suo successo. È notevole che fin dai primi anni, l’idea di utilizzare la colchicina per il trattamento della pericardite è emersa nel bacino del Mediterraneo, e la stragrande maggioranza della ricerca si è verificata lì fino a quando la colchicina è stata riconosciuta come trattamento aggiuntivo per la pericardite acuta e ricorrente. Infatti, la colchicina e il Mediterraneo sono inseparabili.

La fonte vegetale della colchicina, il croco autunnale (Colchicum autumnale, noto anche come ‘zafferano di prato’), è stata descritta per il trattamento dei reumatismi e del gonfiore nel Papiro di Ebers (circa 1500 AC), un testo medico egiziano (Figura 1A).2 L’estratto di C. autumnale è stato utilizzato anche dagli antichi greci più di 2000 anni fa.3 L’estratto di Colchicum è stato descritto per la prima volta come un trattamento per la gotta da Pedanio Dioscoride, un eminente medico greco, farmacologo e botanico in De Materia Medica (50-70 DC) (Figura 1B e C). La colchicina fu isolata per la prima volta come alcaloide attivo del Colchicum nel 1820 dai chimici francesi Pierre-Joseph Pelletier e Joseph Bieanimé Caventou,4 noti anche per il loro lavoro sul chinino. La farmacocinetica e i meccanismi d’azione della colchicina sono descritti altrove e esulano dallo scopo della presente revisione.5

La prima indicazione di colchicina nei disturbi cardiaci è stata riportata per pericardite ricorrente nel 1987 nei padiglioni modernisti dell’Hospital de Sant Pau di Barcellona.1 Successivamente, il team di Barcellona ha incluso più pazienti affetti da pericardite ricorrente e ha presentato i loro dati a Gerusalemme in 1989 al Primo Simposio internazionale sull’insufficienza cardiaca.6,7 Successivamente, Israele e Francia hanno eseguito ulteriori studi prospettici di coorte in aperto con colchicina in soggetti con pericardite ricorrente e acuta, confermando i primi dati di sicurezza ed efficacia,8-11 e nel 1998 è stato riportato il primo decennio di esperienza con colchicina.12

Tuttavia, fu solo all’inizio del 21 ° secolo che Massimo Imazio in Italia e Yehuda Adler in Israele dimostrarono pienamente il valore della colchicina nella pericardite acuta e ricorrente in una serie di studi clinici randomizzati prospettici ben progettati (RCT) (Figura 2).13-19 Ora ci sono prove convincenti che la colchicina è un’utile aggiunta alla terapia attuale per il trattamento e la prevenzione della pericardite. Questa recensione segue i punti salienti storici, dalle piccole coorti iniziali agli RCT e alle meta-analisi, e si conclude con le raccomandazioni delle linee guida.

I primi anni: coorti prospettiche in aperto (1987-2005)

L’uso della colchicina per la pericardite acuta è stato proposto per la prima volta da Rodriguez de la Serna et al. a Barcellona nel 1987 sulla base della sua efficacia nella prevenzione poliserosite in pazienti con febbre mediterranea familiare.1 Ha riferito su tre pazienti che avevano pericardite ricorrente (due idiopatici e uno con lupus eritematoso sistemico), nonostante un adeguato trattamento con corticosteroidi. Tutti sono stati trattati con colchicina (1 mg/die) con riduzione dei corticosteroidi nell’arco di 2 mesi. Non ci sono state ricadute durante il periodo di follow-up di 15– 35 mesi.

Pericardite ricorrente

Nel 1990, Guindo et al., dalla stessa istituzione, ha riferito uno studio prospettico in aperto di nove pazienti con pericardite ricorrente che sono stati trattati con colchicina (1 mg/die) per prevenire le recidive. Non si sono verificate recidive in nessun paziente dopo un follow-up medio di 24,3 mesi. Tutti i pazienti avevano subito almeno tre recidive nonostante il trattamento con acido acetilsalicilico, indometacina, prednisone o una combinazione. In questo studio, gli autori hanno ipotizzato che l’azione della colchicina prevenisse le recidive una volta che l’attacco di flare-up era controllato da uno steroide, consentendo il ritiro dello steroide dopo un breve periodo di trattamento.6

Quattro anni dopo, sono state pubblicate due coorti in aperto a centro singolo per convalidare l’uso della colchicina per il trattamento della pericardite ricorrente. In Israele, Adler et al. riportato su otto pazienti con pericardite ricorrente, e ha scoperto che c’era un flare-up di pericardite quando la colchicina è stata interrotta.8 Una limitazione di questo studio era il breve follow-up di soli 3 mesi. In Francia, sempre nel 1994, Millaire et al. ha valutato l’utilità della colchicina nella pericardite ricorrente prima di iniziare il trattamento con corticosteroidi.9 La colchicina è stata somministrata ad una dose di carico di 3 mg e ad una dose di mantenimento di 1 mg al giorno (in media 7,7 mesi). Non si sono verificate recidive nel 74% dei pazienti durante un follow-up medio di 37.4 mesi, e la tolleranza era buona tranne per due casi di diarrea.

Nel 2005, uno studio pan-mediterraneo ha eseguito un’analisi multicentrica per tutti i casi per studiare l’efficacia della colchicina nella prevenzione delle successive recidive della pericardite e ha affrontato l’ipotesi che il pretrattamento con corticosteroidi possa attenuare l’effetto benefico della colchicina. Gli autori hanno scoperto che solo il 18% dei pazienti ha avuto ricadute sotto terapia con colchicina e il 30% dopo la sua interruzione. Hanno concluso che il trattamento con colchicina era altamente efficace nel prevenire la pericardite ricorrente; considerando che, il pre-trattamento con corticosteroidi ha esacerbato ed esteso il decorso della pericardite ricorrente.20

Pericardite acuta

Nel 1991 in Francia, Millaire e Durlaux10 hanno esplorato l’efficacia della colchicina per il primo episodio di pericardite acuta (n = 19). La colchicina controllava efficacemente la fase acuta della pericardite in quasi tutti i casi. Solo due recidive sono state osservate in un periodo medio di follow-up di 5 mesi (intervallo, 1-12 mesi), una dovuta all’interruzione del trattamento dopo 8 giorni e l’altra a causa di non conformità. Successivamente, Adler et al. riportato l’utilità della colchicina per il trattamento di grandi versamenti pericardici come complicanze della pericardite idiopatica in due pazienti.11 Risposta è stata immediata e drammatica in entrambi i casi, con scomparsa del versamento pericardico su ecocardiografia.

Studi clinici randomizzati (2005-14)

Pericardite ricorrente

Tre RCT, tutti guidati da Imazio, sono stati pubblicati fino ad oggi. Lo studio CORE (COlchicina per pericardite ricorrente) nel 2005,13 lo studio CORP (COlchicina per pericardite ricorrente) nel 2011;14 e lo studio CORP-2 (efficacia e sicurezza della colchicina per il trattamento di recidive multiple di pericardite) nel 201415 ha studiato la sicurezza e l’efficacia della colchicina in aggiunta alla terapia convenzionale per la pericardite ricorrente. Questi studi comprendevano rispettivamente 84, 120 e 240 pazienti, tutti reclutati nei centri italiani. I tre studi hanno fornito risultati solidi e coerenti che indicano che la colchicina aggiunta al trattamento antinfiammatorio convenzionale ha ridotto significativamente il tasso di recidive successive di pericardite nei pazienti con la prima ma anche le successive recidive.

Nel più recente e più ampio studio CORP-2, la percentuale di pazienti con pericardite ricorrente è stata 26 (21,6%) su 120 nel gruppo colchicina e 51 (42,5%) su 120 nel gruppo placebo (rischio relativo 0,49; IC 95% 0,24–0,65; P = 0,0009; numero necessario per il trattamento, 5).15 Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che la colchicina dovrebbe essere considerata come un trattamento di prima linea per la pericardite ricorrente in assenza di controindicazioni anche nei pazienti con recidive multiple.

Nei primi due studi, la dose di colchicina era di 1,0-2,0 mg al 1 ° giorno seguita da una dose di mantenimento di 0,5-1,0 mg / die, per 6 mesi; nello studio CORP-2, gli autori hanno rimosso la dose di carico e introdotto la dose aggiustata per il peso di 0,5 mg due volte al giorno per 6 mesi per pazienti di peso > 70 kg o 0.5 mg una volta al giorno per pazienti di peso ≤70 kg per migliorare la compliance del paziente.13-15

Pericardite acuta

Due RCT, tutti guidati da Imazio, sono stati pubblicati fino ad oggi. Lo studio COPE (Colchicina per pericardite acuta) nel 200516 e lo studio ICAP (Investigation on Colchicine for Acute Pericarditis) nel 201317 miravano a verificare la sicurezza e l’efficacia della colchicina in aggiunta alla terapia convenzionale per il primo episodio di pericardite acuta. Questi studi hanno coinvolto rispettivamente 120 e 240 pazienti, tutti reclutati nei centri italiani. Simile ai dati riportati per pericardite ricorrente, entrambi gli studi hanno dimostrato che la colchicina, quando aggiunta alla terapia antinfiammatoria convenzionale, ha ridotto significativamente il tasso di pericardite incessante o ricorrente nei pazienti con pericardite acuta.

Gli autori hanno inoltre concluso che la terapia con corticosteroidi somministrata nell’attacco indice può favorire le recidive.

Nel più ampio e più recente studio ICAP, la percentuale di pazienti con pericardite incessante o ricorrente è stata del 20 (16,7%) nel gruppo colchicina e del 45 (37,5%) nel gruppo placebo (rischio relativo, 0,56; IC 95%, 0,30–0,72; P < 0,001; numero necessario per il trattamento, 4).17

Nello studio ICAP non è stata somministrata una dose di carico e il dosaggio è stato aggiustato in base al peso (0,5 mg due volte al giorno per 3 mesi per pazienti di peso > 70 kg o 0,5 mg una volta al giorno per pazienti di peso ≤70 kg) al fine di migliorare la compliance del paziente. Gli autori hanno scoperto che i pazienti avevano effetti collaterali simili nei gruppi colchicina e placebo, supportando così l’uso di una dose di mantenimento aggiustata per il peso senza alcuna dose di carico.17

Sindrome post-pericardiotomia

La sindrome post-pericardiotomia (PPS) è una complicazione fastidiosa della chirurgia cardiaca, che si verifica nel 10-45% dei casi. Tre RCT hanno valutato l’uso della colchicina in questo contesto. Finkelstestein et al. inclusi 163 pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca in due centri in Israele.21 Il terzo giorno post-operatorio, tutti i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere colchicina (1,5 mg/die) o placebo per 1 mese. Questo studio è stato limitato perché 53 pazienti sono stati esclusi a causa di complicanze post-operatorie, non conformità o effetti collaterali gastrointestinali del trattamento. Dei 111 pazienti che hanno completato lo studio, la PPS è stata diagnosticata in 5/47 casi (10,6%) nel gruppo colchicina e 14/64 (21,9%) nel gruppo placebo, non raggiungendo la significatività statistica.21

Imazio et al., ancora una volta eseguito due grandi RCT per risolvere questo problema, il COPPS (COlchicina per la prevenzione della sindrome post-pericardiotomia)18 e il COPPS-2 trials19 pubblicato nel 2010 e 2014, rispettivamente, per testare l’efficacia e la sicurezza della colchicina per la prevenzione primaria di PPS. Entrambi gli studi hanno arruolato 360 pazienti in più siti italiani. Nel COPPS, la colchicina è stata iniziata il terzo giorno post-operatorio e ha ridotto significativamente l’incidenza di PPS a 12 mesi rispetto al placebo (8,9 vs. 21,1%, rispettivamente; P = 0,002; numero necessario per il trattamento, 8), senza effetti collaterali significativi.18

In COPPS-2, la colchicina è stata iniziata 48-72 ore prima dell’intervento e continuata per 1 mese dopo l’intervento. L’end point primario della PPS si è verificato in 35 pazienti (19,4%) assegnati alla colchicina e in 53 (29,4%) assegnati al placebo (differenza assoluta, 10,0%; IC al 95%, 1,1–18,7%; numero necessario per il trattamento, 10). Tuttavia, non ci sono state differenze significative tra i gruppi colchicina e placebo per i punti finali secondari della fibrillazione atriale post-operatoria (33,9% vs. 41.7%, rispettivamente) o versamento pericardico/pleurico postoperatorio (57,2% contro 58,9%, rispettivamente). I problemi di sicurezza indesiderati per questo studio, con un aumentato rischio di effetti avversi gastrointestinali, hanno ridotto i potenziali benefici della colchicina in questo contesto poiché la colchicina ha ridotto il tasso di AF post-operatorio in coloro che hanno tollerato il farmaco.19

Cosa dicono le meta-analisi?

A dicembre 2016, 14 meta-analisi o revisioni sistematiche sono state trovate in PubMed sotto “colchicina” e “pericardite”. La maggior parte delle recenti meta-analisi includono gli stessi studi e i risultati sono sovrapponibili. In breve, gli autori concludono che la colchicina riduce le recidive nei pazienti con pericardite acuta e ricorrente e la durata dei sintomi nei pazienti con pericardite con un leggero aumento degli effetti collaterali che sono raramente gravi. C’è una tendenza verso un più basso tasso di incidenza di complicanze, come tamponamento cardiaco e pericardite costrittiva. In considerazione della robusta efficacia clinica e dell’alto tasso di recidiva con il solo trattamento standard, la colchicina è fortemente considerata un agente terapeutico primario nei pazienti con pericardite acuta in assenza di controindicazioni.22Table 1 mostra il rischio di recidiva con e senza colchicina, tratto dal database Cochrane di revisioni sistematiche.23

Che cosa guida dice?

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) del 2015 per la diagnosi e la gestione delle malattie pericardiche hanno dato alla colchicina una raccomandazione 1A per la pericardite acuta e ricorrente come aggiunta di prima linea all’aspirina/FANS.24 La durata del trattamento raccomandata è di 6 mesi in caso di recidiva e di 3 mesi in caso di pericardite acuta, con dosaggio adattato al peso corporeo (0,5 mg una volta al giorno per i pazienti ≤70 kg e 0,5 mg due volte al giorno per i pazienti <70 kg).24 Nelle raccomandazioni per la gestione e la prevenzione della PPS, la colchicina ha ricevuto un’indicazione IIaA: la colchicina deve essere presa in considerazione dopo un intervento di cardiochirurgia utilizzando dosi aggiustate per il peso (cioè 0,5 mg una volta al giorno per pazienti ≤70 kg e 0,5 mg due volte al giorno per pazienti <70 kg) senza una dose di carico per la prevenzione della PPS se non ci sono controindicazioni ed è tollerata. La somministrazione preventiva di colchicina è raccomandata per 1 mese.24

In conclusione, negli ultimi tre decenni, il viaggio della colchicina per il trattamento delle malattie pericardiche è stato lungo e di successo, raggiungendo le migliori indicazioni nelle linee guida cliniche e l’uso del mondo reale nella pratica clinica quotidiana. In effetti, la colchicina è stata l’unica nuova incorporazione nell’armamentario terapeutico per le malattie pericardiche che è entrata nel regno clinico negli ultimi tre decenni. Ulteriori questioni riguardanti l’uso a lungo termine della colchicina nei pazienti pretrattati con corticosteroidi e il ruolo della colchicina con e senza l’aggiunta di aspirina o FANS nel trattamento della pericardite acuta e nella prevenzione delle recidive devono ancora essere ulteriormente chiariti.

Conflitto di interessi: nessuno dichiarato.