alveolær blødning, en sjælden og livstruende komplikation af katastrofalt antiphospholipidsyndrom

abstrakt

alveolær blødning er den sjældneste lungekomplikation af katastrofalt antiphospholipidsyndrom og er forbundet med høj dødelighedsrisiko. Denne livstruende komplikation skyldes autoimmun skade på de alveolære blodkar. I betragtning af den begrænsede litteratur, der vedrører sammenhængen mellem disse to patologier, rapporterer vi en serie på tre tilfælde med denne komplikation og sammenligner derefter vores fund med 6 tilfælde rapporteret i litteraturen.

1. Introduktion

antiphospholipidsyndrom (APS) er en lidelse, der fører til en tilstand af hyperkoagulerbarhed karakteriseret ved antistoffer mod phospholipider, hvilket resulterer i trombose af vener eller arterier. Disse antistoffer blev først beskrevet i 1906 hos serologiske patienter, der var positive for syfilis .

katastrofalt antiphospholipidsyndrom (CAPS) er en sjælden komplikation af APS, der forekommer hos cirka 1% af patienterne med en højere prævalens hos kvinder. APS er kendetegnet ved mikrovaskulær trombose, der producerer multiorganisk svigt, hvor nyrerne er det mest berørte organ efterfulgt af lungerne og centralnervesystemet (CNS). Hos patienter med lungeinddragelse har kun 6-10% alveolær blødning, som ofte er forbundet med mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi og trombocytopeni .

visse kliniske tilstande kan prædisponere for udvikling af CAPS, herunder infektioner, maligniteter, operationer og subterapeutisk antikoagulation. Flere sæt diagnostiske kriterier er blevet foreslået for at stratificere denne sjældne patologi med høj dødelighedsrisiko. Hos vores patienter, vi brugte de diagnostiske kriterier beskrevet af Asherson et al. og gennemgået af Cervera et al. på grund af sin høje positive og negative prædiktive værdi. Cervera et al. Anerkend vanskeligheden ved at bruge biopsi til at bekræfte okklusiv mikrothrombi hos patienter i kritisk tilstand og foreslå kliniske og laboratoriekriterier, der skal bruges i stedet som beskrevet i tabel 1. For at vurdere og bekræfte trombotisk mikroangiopati (TMA) i organer brugte vi den diagnostiske oparbejdning, der blev brugt af Cervera et al. (Tabel 2).

de trombotiske hændelser af denne sygdom kan forekomme i ethvert blodkar, der producerer en lang række manifestationer. De mest almindelige typer manifestationer er forbundet med perifer trombose (dyb venøs trombose i 38,9% af tilfældene) og neurologi (migræne 20,2% af tilfældene) .

CAPS har også været forbundet med pulmonale manifestationer; de mest almindelige er akut respiratorisk nødsyndrom, kronisk trombotisk lungesygdom og sekundær pulmonal hypertension. Disse manifestationer skyldes forstyrrelsen af fartøjets overflade. Alveolær blødning er den sjældneste komplikation af hætter, og den er forårsaget af forstyrrelsen i de alveolære kapillærer, hvilket fører til blødning i det alveolære rum . Alveolær blødnings dødelighed stiger fra 35% i fravær af CAPS til cirka 50% i forbindelse med CAPS selv hos patienter under behandling . Den kliniske præsentation af alveolær blødning kan variere fra asymptomatiske patienter til alvorlige respirationssvigt . De hyppigste symptomer er dyspnø (64%), hypoksæmi (55%) og hoste (41%). Den uspecifikke karakter af disse symptomer opfordrer til at overveje tre vigtige komponenter i diagnosen som tilstedeværelsen af blod i lav luftvej inklusive blodig sekretion (57%), hæmoptyse eller blodige sekretioner påvist under tracheal aspirat eller bronkoskopi, hæmoglobinniveau under 1,5–2 g/dl uden tegn på blødning i noget andet organ og ingen tegn på hæmolyse og diffust infiltrat mønster i røntgenbillede af brystet .

2. Sag 1

en 37-årig kvindelig patient med APS diagnosticeret for 17 år siden bringes til akutafdelingen på grund af synkope. Den tidligere medicinske historie var positiv for flere transfusioner på grund af hæmolytisk anæmi og nedsat synsstyrke i de seneste måneder ledsaget af kontinuerlig hovedpine med moderat intensitet.

laboratorieundersøgelser viste anticardiolipinantistoffer (ACA) IgG på 120 GPL-U/ml (positiv: >10 GPL-U/ml) og IgM på 6 MPL-U/ml (negativ: < 7 MPL-U/ml). Alvorlig mikrocytisk anæmi (HB: 3,6 g/dl) og trombocytopeni kræver transfusion af to kugleformede koncentrater og fem enheder blodplader. Perifert blod smear afslørede schistocytter.

der blev anmodet om immunologiske tests på grund af den antydende autoimmune anæmi, som viste positivt anti-nukleart antistof, anti-RO-antistof på 17 IE/ml (15-25 IE/ml), C3 på 0, 92 g/L (positivt >0, 90 g/L), C4 på 0, 21 g/L (negativ <0, 10 g/L), anti-thyroglobulin-antistof 19, 5 IE/ml (negativ: <100 IE/ml) og uforenelighed for alle blodgrupper.

patienten blev indlagt på MICU og blev anbragt på mediumdosiskortikosteroider, profylaktisk antikoagulation med hepariner med lav molekylvægt og yderligere globulære koncentratertransfusioner. Anæmi blev korrigeret med behandlingen; imidlertid forværredes patientens tilstand på grund af svær åndedrætsbesvær, takypnø, hypoksi og SO2 76%. En røntgenbillede af brystet og CT-scanning af brystet viste bilateral, diffus alveolær infiltration (Figur 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 1

(a) røntgenbillede af brystet; AP-visning: bilateral, diffus basal og perihilar alveolær infiltration; (b) bryst CT: bilateral effusion, øget vaskularitet med bilaterale infiltrater, der konvergerer til det bageste område.

to hovedkomponenter af alveolær blødning blev påvist hos denne patient: makrofager fyldt med hæmosiderin med makroskopisk blødning blev fundet ved bronkoskopi og svær trombocytopeni. På trods af tilstedeværelsen af alveolær blødning blev der ikke observeret nogen hæmoptyse. Heparin med lav vægt blev skiftet til ufraktioneret heparin på trods af alvorlig blodpladesygdom.

Dialysetilskud blev påbegyndt på grund af svær nyresvigt.

på mindre end syv dage efter respirationssvigt klagede patienten over vedvarende hovedpine. Yderligere undersøgelse afslørede forekomsten af cerebral venøs sinus trombose.

patienten opfyldte kriterierne for bestemte CAPS. Af disse grunde blev patienten anbragt på enoksaparin 60 mg hver 12.time Subkv, prednison 60 mg hver 12. time PO og mycophenolat 2 g dagligt.

patienten forbedrede sig og blev udskrevet på mycophenolat og varfarin til et mål INR på 3 med opfølgende aftaler i poliklinikken tolv uger efter udskrivning; anti-phospholipid antistof test blev gentaget og bekræftet diagnosen APS. Bemærk, at en nyrebiopsi med immunofluorescens også blev udført og udelukket lupus nefritis som en mulig årsag til nyresvigt.

3. Sag 2

en 42-årig kvinde med en tidligere sygehistorie med reumatoid arthritis diagnosticeret tre måneder før indlæggelse, administreret med methotreksat med dårlig vedhæftning, blev optaget på grund af psykomotorisk agitation uden fokale neurologiske underskud og feber (100,4 liter f) med neutrofili.

lumbalpunktur viste et lavt glukoseniveau i cerebrospinalvæsken (CSF) (glucose CSF 24,8 mg/dl, glukoseserum: 78 mg/dl), 23 almindelige bakterier i FilmArray (multipleks PCR-system) såvel som Gram og kinesisk blæk negativ.

patienten boede i et endemisk tuberkuloseområde. Antibiotikabehandling, antituberkulosemediciner og antifungale midler blev indledt på trods af negative resultater.

patienten viste en pludselig forbedring af bevidstheden tre dage efter påbegyndelse af behandlingen. Hun præsenterede dog en ny episode af ændret mental status to dage senere, og den var forbundet med transaminaseforhøjelse 100 gange over referenceværdien. Trods seponering af antituberkulosemidler. Hjerne-CT-scanning af hjernen viste iskæmiske områder i corpus callosum og bilaterale parietallober.

en dag senere præsenterede vores patient alvorlig hæmodynamisk dekompensation med metabolisk acidose, akut respirationssvigt og pancytopeni. Patienten blev overført til MICU for at tilvejebringe mekanisk ventilation og vasopressorer.

samtidig blev der identificeret et progressivt fald i hæmoglobin, så der blev udført en bronchial kanalskylning (ikke alveolær), der opnåede blodige sekretioner. Røntgenbillede af brystet viste diffuse bilaterale infiltrater. Patientens kritiske tilstand deaktiverede ham til at gennemgå CT-scanning i brystet. Autoimmune markører blev anmodet om på grund af mistanke om immun alveolær blødning, der viste anti-cardiolipin-antistoffer IgM 0, 3 MPL-U/ml (negativ: <7 MPL-U/ml), IgG 100 MPL-U/ml (positiv: >17 GPL-U/ml), Anti-DNA 29 IE/ml (positiv: > 20 IE/ml) og både positive anti-nukleare antistoffer og lupus antikoagulant. Schistocytter blev identificeret i perifert blodudstrygning. Der var ingen tegn på lupus nefritis.

patienten opfyldte kriterierne for bestemte hætter forbundet med alveolær blødning. Intravenøse pulser af methylprednisolon 1 g daglig IV og enoksaparin 60 mg daglig Subk for at opretholde isokoagulationstilstand på grund af risiko for hæmoragisk omdannelse af iskæmiske slagtilfælde blev tilsat til den allerede placerede ventilationsstøtte. Patientens kritiske tilstand forhindrede hende i at gennemgå bronkoskopi eller lungebiopsi.

på trods af den indledende kliniske forbedring døde patienten i senere dage på grund af en ny forringelse af åndedrætsfunktionen, nyresvigt og encefalopati.

4. Sag 3

en 40-årig mandlig patient med en tidligere medicinsk historie med hypertension, venstre nefrektomi for 7 år siden på grund af nyrearterietrombose, iskæmisk cerebrovaskulær sygdom og kronisk nyresygdom under klinisk behandling, præsenteret for Akutafdelingen, der klager over pludselig hæmoptyse, træthed og dyspnø ved lille indsats.

i Akutafdelingen viste fysisk undersøgelse ændret mental status med neurologiske underskud, knitrer i lungebaser bilateralt, cyanose og 60% iltmætning uden supplerende ilt.

derudover metabolisk acidose (pH: 7,31, pCO2: 25,7 mmHg, pO2: 31 mmHg, HCO3: 12,7 mmol/L, EB: 36,4), alvorlig normokrom normocytisk anæmi (hæmoglobin: 7,72 gr/dl, hæmatokrit: 22,02%) og trombocytopeni (5000 blodplader) blev observeret uden tegn på blødning. Schistocytter blev identificeret i perifert blodudstrygning.

der blev udført en røntgen-og CT-scanning af brystet, der viste diffus bilateral alveolær infiltrat med perihilar og basal overvægt og ingen vigtig involvering af toppe eller periferi (figur 2) og bilaterale alveolære infiltrater i et jordglasmønster (figur 3). Hjerne CT-scanning viste tegn på iskæmiske områder i hjernens parenchyma.

(a)

(b)

(a)
(b)

figur 2

(a) røntgenbillede af brystet; AP-visning: diffus infiltrat omfordelt til baserne; (b) bryst CT: diffus bilateral alveolær infiltrat.

figur 3

bryst CT: bilaterale alveolære infiltrerer i et jordglasmønster.

patienten blev diagnosticeret med diffus alveolær blødning, og yderligere undersøgelse af immunologiske markører blev beordret til at identificere etiologien. Anti-cardiolipin antistoffer IgM 0,9 MPL-U/ml (negativ: <7 MPL-U / ml), IgG 155 GPL-U / ml (positiv: > 17 GPL-U/ml), ANCA-C og ANCA-P var negative, og anti-nukleare antistoffer var positive. Der var ingen tegn på lupus nefritis.

patienten blev overført til MICU på grund af hæmodynamisk ustabilitet og behov for ventilationsstøtte. Det var ikke muligt at udføre lungebiopsi eller bronchoalveolær skylning på grund af patientens kritiske tilstand.

patienten opfyldte kriterierne for sandsynlige CAPS. Enoksaparin 60 mg hver 12.time Subkv og pulser af methylprednisolon 1 g daglig IV blev administreret. Plasmaferese blev udført uden tegn på klinisk forbedring; derfor blev patienten skiftet til immunoglobuliner IV, der viste bemærkelsesværdig forbedring. Efter at have overvundet den kritiske periode blev patienten holdt på kronisk lavmolekylær heparin antikoagulant behandling. Patienten blev udskrevet på prednison 30 mg dagligt og varfarin til et mål INR på 3. Tolv uger efter udskrivning blev anti-phospholipid-antistoftest gentaget, og diagnosen APS blev bekræftet.

5. Diskussion

vi præsenterer tre diagnoser af diffus alveolær blødning hos patienter med CAPS med uspecifik klinisk præsentation. I alle tilfælde var den kliniske præsentation pludselig og uventet og forværredes hurtigt inden for en uges periode. Ud af de tre patienter kom to helt tilbage, mens en afdød. I betragtning af den begrænsede litteratur, der vedrører sammenhængen mellem alveolær blødning og CAPS, sammenlignede vi disse 3 tilfælde behandlet på vores hospital med tilfælde rapporteret i litteraturen (tabel 3 og 4).

de indledende åndedrætssymptomer vores patienter var hoste, åndedrætsbesvær og iltmætning mindre end 85% uden iltstøtte og hæmoptyse. Disse resultater er i overensstemmelse med de tilfælde, der er rapporteret i litteraturen . En af vores patienter præsenterede hæmoptyse, et fund opført hos en tredjedel af patienterne med alveolær blødning .

encefalopati er en komplikation i 40,2% af CAPS tilfælde. Selvom vores anden patient blev diagnosticeret med meningitis på grund af tilstedeværelsen af feber og ændret mental status, er det muligt, at patientens kliniske præsentation var en komplikation fra CAPS selv snarere end en infektiøs tilstand på grund af negativ CSF FilmArray rapport. Vi kunne ikke finde sager med lignende indledende præsentationer i litteraturen.

både radiografiske og tomografiske fund var i overensstemmelse med dem, der blev fundet i litteraturen, diffuse områder med opacitet af grundglas eller konsolideringer i røntgenbilleder af brystet og infiltrerede pletter i tomografien. I tre af de rapporterede tilfælde var resultaterne bilaterale.

alveolær blødning i APS kan forklares på grund af anti-phospholipidantistoffer, der binder til den alveolære overflade . Sådanne antistoffer kan findes hos både asymptomatiske patienter og patienter med ikke-trombotiske manifestationer. Trombotiske manifestationer forekommer hos halvdelen af patienterne og hæmolytisk anæmi hos en tredjedel af patienterne .

den trombotiske virkning kan forklares ved inhibering af antikoagulationssystemer, der forhindrer nedbrydning af faktor V og VII, der ændrer protein C-systemet og inhiberingen af fibrinolyse . De fleste antistoffer binder til phospholipidbindende proteiner udtrykt på celleoverflader, endotel og blodplader, hvilket halvt forklarer deres patogenese . Aktiveringen af endoteloverfladen omdanner beholdervæggen til en prokoagulantoverflade .

Lupus antikoagulant var positiv hos syv ud af ni patienter, der var det mest almindelige fund. Anti-cardiolipin antistoffer var til stede hos fem ud af ni patienter. Anti-lut2glykoprotein (anti-lut2gpi) antistoffer var positive hos kun fire af patienterne . Der blev ikke rapporteret om ændringer i protrombin.

den indledende styring af alveolær blødning er ventilationsstøtte og antikoagulation efterfulgt af behandling af hætter. Antikoagulation er nøglen i behandlingen, da det hæmmer koagulationsdannelse og fremmer fibrinolyse og også kan have en effekt på at forhindre anti-phospholipidantistoffer i at binde til endoteloverfladen . Heparinbrug anbefales i doser, der ikke øger risikoen for blødning; der er dog utilstrækkelig dokumentation til at understøtte en dosis, der undgår denne risiko. Efter antikoagulation er brug af højdosis kortikosteroider nødvendig for at virke på mediatorer involveret i CAPS. Anvendelsen af cyclophosphamid er forbeholdt de patienter med autoimmune sygdomme. Plasmaferese kunne have en gavnlig virkning ved at fjerne frie antistoffer såvel som andre mediatorer, der er ansvarlige for patofysiologien af katastrofal APC .

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.