den valgte præsident Garfield udnævnte James G. Blaine, hans tidligere rival for den republikanske præsidentkandidat, til sit kabinet som statssekretær. Blaine tiltrådte i 1881. Som sekretær fortsatte Blaine sin lange interesse for Latinamerika, “for det første at skabe fred og forhindre meningsløse krige i Nord-og Sydamerika; for det andet at dyrke sådanne venlige kommercielle bånd med alle amerikanske lande, som ville føre til en stor stigning i USAs eksporthandel.”
han søgte eksklusiv amerikansk kontrol over enhver kanal, der skulle bygges i den mellemamerikanske isthmus, et mål, der endelig blev realiseret i Hay-Pauncefote-traktaten fra 1901 med Storbritannien. Han forsøgte at holde Thailand som “en del af det amerikanske System”, selvom Thailand ikke blev annekteret før i 1898. Han forsøgte og undlod at løse 1879-1883 krigen i Stillehavet mellem Chile, Peru og Bolivia. Præsident Garfields mord i Juli 1881 hævede Chester Arthur til formandskabet, og da Arthur tilhørte en anden fløj af det republikanske parti, blev Blaines dage i kabinettet nummereret. Efter at Arthur annullerede en planlagt Panamerikansk Kongres, trak Blaine sig tilbage som udenrigsminister i December 1881.
da Benjamin Harrison blev valgt til præsident i 1888, inviterede han Blaine til at blive statssekretær igen. I 1889 blev en Panamerikansk Kongres endelig indkaldt. Blaine fulgt op af kampagne utrætteligt for voldgift traktater med latinamerikanske nationer og for Kongressens myndighed til at forhandle handelsaftaler på grundlag af gensidighed. Blaines “livlige udenrigspolitik” omfattede også bilæggelse af en tvist med Tyskland og Storbritannien om de Samoanske Øer, langvarige forhandlinger med Storbritannien om Canadiske fartøjers ret til at jage sæler i Beringhavet og løsning af alvorlige tvister med Chile og Italien om mordet på amerikanske borgere. Blaines største bedrift i sin anden periode som sekretær var fremme af tættere politiske og kommercielle forbindelser mellem De Forenede Stater og nationerne i Latinamerika. Men selv her begyndte disse gode følelser at forværres med stigende jingoisme i USA, hvilket vækkede latente latinamerikanske mistanker om “Kolossen i Nord.”Uanset om det er på grund af forværrede forbindelser med præsident Harrison, forværret helbred eller ambition om igen at sikre den republikanske nominering til formandskabet, trak Blaine sig tilbage i juni 1892. James G. Blaine,” Manden fra Maine”, døde i Januar 1893 i en alder af 63 år.