colchicin i Pericarditis

en Middelhavsarv fra før Kristus (f.kr.) genoplivet i det 21. århundrede e. kr.

Middelhavsområdet har været verdens civilisations vugge siden de første bosættelser i Jeriko i 9000 f. kr. Kendt på engelsk og de romanske sprog som havet “mellem landene”, Middelhavet går og er gået under mange navne: Vores hav, for romerne, Det Hvide Hav (Akdenis) for tyrkerne, det store Hav (Yam Gadol) for Jøderne, Mellemhavet (Mittelmeer) for tyskerne og mere tvivlsomt det store grønne for de gamle egyptere. David Abulafia.

da 30-årsdagen for den første perikarditis-patient behandlet med colchicin er over os,1 Denne artikel er en hyldest til dem, der deltog i dens succes. Det er bemærkelsesværdigt, at ideen om at bruge colchicin til behandling af perikarditis siden de tidlige år opstod i Middelhavsområdet, og langt størstedelen af forskningen fandt sted der, indtil colchicin blev anerkendt som en supplerende behandling for akut og tilbagevendende perikarditis. Colchicin og Middelhavet er uadskillelige.

plantekilden til colchicin, Efterårskrokusen (Colchicum autumnale, også kendt som ‘Eng Safran’), blev beskrevet til behandling af gigt og hævelse i Ebers Papyrus (omkring 1500 f.kr.), en egyptisk medicinsk tekst (figur 1a).2 uddraget fra C. autumnale blev også brugt af gamle grækere for mere end 2000 år siden.3 Colchicum-ekstraktet blev først beskrevet som en behandling for gigt af Pedanius Dioscorides, en fremtrædende græsk læge, farmakolog og botaniker i de Materia Medica (50-70 e.kr.) (figur 1b og C). Colchicine blev først isoleret som den aktive alkaloid af Colchicum i 1820 af de franske kemikere Pierre-Joseph Pelletier og Joseph Bieanim Kristian Caventou,4 også kendt for deres arbejde med kinin. Colchicins farmakokinetik og virkningsmekanismer er beskrevet andetsteds og ligger uden for denne gennemgang.5

den første indikation af colchicin ved hjertesygdomme blev rapporteret for tilbagevendende perikarditis i 1987 i de modernistiske pavilloner på Hospital de Sant Pau i Barcelona.1 efterfølgende inkluderede Barcelona-teamet flere patienter, der var ramt af tilbagevendende perikarditis og præsenterede deres data i Jerusalem i 1989 på det første internationale Symposium om hjertesvigt.6,7 dernæst udførte Israel og Frankrig yderligere åbne prospektive kohortestudier med colchicin hos personer med tilbagevendende og akut perikarditis, hvilket bekræftede de tidlige sikkerheds-og effektdata,8-11 og i 1998 blev det første årti med erfaring med colchicin rapporteret.12

ikke desto mindre var det først i begyndelsen af det 21.århundrede, at Massimo Imasio i Italien og Yehuda Adler i Israel fuldt ud demonstrerede værdien af colchicin ved akut og tilbagevendende perikarditis i en række veldesignede, prospektive randomiserede kliniske forsøg (RCT ‘ er) (Figur 2).13-19 der er nu overbevisende tegn på, at colchicin er et nyttigt supplement til den nuværende terapi til behandling og forebyggelse af perikarditis. Denne gennemgang følger de historiske højdepunkter, fra små tidlige kohorter til RCT ‘ er og metaanalyser, og afsluttes med retningslinjeanbefalinger.

de tidlige år: prospektive åbne kohorter (1987-2005)

anvendelse af colchicin til akut perikarditis blev først foreslået af Rodrigues de la Serna et al. i Barcelona i 1987 baseret på dets effektivitet til forebyggelse af polyserositis hos patienter med familiær middelhavsfeber.1 han rapporterede om tre patienter, der havde tilbagevendende perikarditis (to idiopatiske og en med systemisk lupus erythematosus) på trods af tilstrækkelig behandling med kortikosteroider. Alle blev behandlet med colchicin (1 mg/dag) med aftagende kortikosteroider over 2 måneder. Der var ingen tilbagefald i hele opfølgningsperioden på 15-35 måneder.

tilbagevendende perikarditis

i 1990, Guindo et al., fra samme institution, rapporterede en åben prospektiv undersøgelse af ni patienter med tilbagevendende perikarditis, som blev behandlet med colchicin (1 mg/dag) for at forhindre gentagelser. Der var ingen gentagelse hos nogen patient efter en gennemsnitlig opfølgning på 24,3 måneder. Alle patienter havde lidt mindst tre tilbagefald på trods af behandling med acetylsalicylsyre, indomethacin, prednison eller en kombination. I denne undersøgelse spekulerede forfatterne, at virkningen af colchicin forhindrede gentagelser, når opblussen angreb blev kontrolleret af et steroid, tillader tilbagetrækning af steroidet efter en kort behandlingsperiode.6

fire år senere blev der offentliggjort to åbne kohorter med et enkelt center for at validere brugen af colchicin til behandling af tilbagevendende perikarditis. I Israel, Adler et al. rapporteret på otte patienter med tilbagevendende pericarditis, og fandt, at der var en opblussen af pericarditis, når colchicin blev stoppet.8 en begrænsning af denne undersøgelse var den korte opfølgning på kun 3 måneder. I Frankrig, også i 1994, Millaire et al. vurderet nytten af colchicin ved tilbagevendende pericarditis inden initiering af kortikosteroidbehandling.9 colchicin blev givet i en ladningsdosis på 3 mg og en vedligeholdelsesdosis på 1 mg dagligt (gennemsnit 7,7 måneder). Der forekom ingen tilbagefald hos 74% af patienterne under en gennemsnitlig opfølgning på 37.4 måneder, og tolerancen var god bortset fra to tilfælde af diarre.

i 2005 udførte en pan-Middelhavsundersøgelse en multi-center all-case-analyse for at undersøge effekten af colchicin til forebyggelse af efterfølgende tilbagefald af perikarditis og behandlede hypotesen om, at forbehandling med kortikosteroider kan dæmpe den gavnlige virkning af colchicin. Forfatterne fandt, at kun 18% af patienterne havde tilbagefald under colchicin-behandling og 30% efter seponering. De konkluderede, at behandling med colchicin var yderst effektiv til forebyggelse af tilbagevendende perikarditis; mens forbehandling med kortikosteroider forværrede og forlængede forløbet af tilbagevendende perikarditis.20

akut pericarditis

i 1991 i Frankrig undersøgte Millaire og Durlauks10 effekten af colchicin til den første episode af akut pericarditis (n = 19). Colchicin kontrollerede effektivt den akutte fase af perikarditis i næsten alle tilfælde. Kun to tilbagefald blev noteret i en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 5 måneder (interval, 1-12 måneder), den ene på grund af seponering af behandlingen efter 8 dage og den anden på grund af manglende overholdelse. Næste, Adler et al. rapporterede nytten af colchicin til behandling af store perikardieeffusioner som komplikationer af idiopatisk perikarditis hos to patienter.11 responsen var øjeblikkelig og dramatisk i begge tilfælde med forsvinden af den perikardielle effusion på ekkokardiografi.

randomiserede kliniske forsøg (2005-14)

tilbagevendende perikarditis

tre RCT ‘ er, alle ledet af Imasio, er blevet offentliggjort til dato. Kernen (colchicin til tilbagevendende pericarditis) forsøg i 2005,13 Corp (colchicin til tilbagevendende Pericarditis) forsøg i 2011;14 og Corp-2 (effekt og sikkerhed af colchicin til behandling af flere gentagelser af pericarditis) – forsøget i 201415 undersøgte sikkerheden og effekten af colchicin som et supplement til konventionel terapi for tilbagevendende pericarditis. Disse studier omfattede henholdsvis 84, 120 og 240 patienter, som alle blev rekrutteret på italienske Centre. De tre undersøgelser gav robuste og konsistente resultater, der indikerer, at colchicin tilsat til konventionel antiinflammatorisk behandling signifikant reducerede frekvensen af efterfølgende gentagelser af perikarditis hos patienter med den første, men også efterfølgende gentagelser.

i det seneste og største CORP-2–forsøg var andelen af patienter med tilbagevendende perikarditis 26 (21, 6%) af 120 i colchicin-gruppen og 51 (42, 5%) af 120 i placebogruppen (relativ risiko 0, 49; 95% CI 0, 24-0, 65; P = 0, 0009; antal, der var nødvendige for at behandle, 5).15 samlet set antyder disse fund, at colchicin bør betragtes som en førstelinjebehandling for tilbagevendende perikarditis i fravær af kontraindikationer, selv hos patienter med flere gentagelser.

i de første to forsøg var colchicindosis 1,0–2,0 mg den 1.dag efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 0,5–1,0 mg/dag i 6 måneder; i CORP-2-forsøget fjernede forfatterne ladningsdosis og introducerede den vægtjusterede dosis på 0,5 mg to gange dagligt i 6 måneder for patienter, der vejer > 70 kg eller 0.5 mg en gang dagligt til patienter, der vejer 70 kg for at forbedre patientens overholdelse.13-15

akut perikarditis

to RCT ‘ er, alle ledet af Imasio, er blevet offentliggjort til dato. COPE (colchicin for akut PEricardtis) – forsøget i 200516 og ICAP (undersøgelse af colchicin for akut Pericarditis) – forsøget i 201317 havde til formål at verificere sikkerheden og effekten af colchicin som et supplement til konventionel terapi til den første episode af akut pericarditis. Disse studier omfattede henholdsvis 120 og 240 patienter, som alle blev rekrutteret på italienske Centre. I lighed med de data, der blev rapporteret for tilbagevendende pericarditis, viste begge forsøg, at colchicin, når det blev tilsat til konventionel antiinflammatorisk behandling, signifikant reducerede hastigheden af uophørlig eller tilbagevendende pericarditis hos patienter med akut pericarditis.

forfatterne konkluderede endvidere, at kortikosteroidbehandling givet i indeksangrebet kan favorisere gentagelser.

i det største, seneste ICAP-forsøg var andelen af patienter med uophørlig eller tilbagevendende perikarditis 20 (16, 7%) i colchicingruppen og 45 (37, 5%) i placebogruppen (relativ risiko, 0, 56; 95% CI, 0, 30-0, 72; P < 0, 001; antal nødvendige til behandling, 4).17

i ICAP-studiet blev der ikke givet en støddosis, og doseringen blev justeret efter vægt (0, 5 mg to gange dagligt i 3 måneder for patienter, der vejer > 70 kg eller 0, 5 mg en gang dagligt for patienter, der vejer 70 kg) for at forbedre patientens overensstemmelse. Forfatterne fandt, at patienter havde lignende bivirkninger i colchicin-og placebogrupperne, hvilket understøtter brugen af en vægtjusteret vedligeholdelsesdosis uden nogen belastningsdosis.17

post-perikardiotomisyndrom

post-perikardiotomisyndrom (PPS) er en besværlig komplikation af hjertekirurgi, der forekommer i 10-45% af tilfældene. Tre RCT ‘ er har vurderet brugen af colchicin i denne sammenhæng. Finkelstestein et al. inkluderet 163 patienter, der gennemgik hjertekirurgi i to centre i Israel.21 på den tredje postoperative dag blev alle patienter tilfældigt tildelt colchicin (1, 5 mg/dag) eller placebo i 1 måned. Denne undersøgelse var begrænset, fordi 53 patienter blev ekskluderet på grund af postoperative komplikationer, manglende overholdelse eller gastrointestinale bivirkninger af behandlingen. Af de 111 patienter, der gennemførte undersøgelsen, blev PPS diagnosticeret i 5/47 tilfælde (10,6%) i colchicingruppen og 14/64 (21,9%) i placebogruppen, uden at nå statistisk signifikans.21

Imasio et al., udførte endnu en gang to store RCT ‘ er for at løse dette problem, COPPS (colchicin til forebyggelse af post-perikardiotomisyndromet)18 og COPPS-2-forsøgene19 offentliggjort i henholdsvis 2010 og 2014 for at teste effektiviteten og sikkerheden af colchicin til primær forebyggelse af PPS. Begge undersøgelser inkluderede 360 patienter på flere italienske steder. I COPPS blev colchicin initieret den tredje postoperative dag og reducerede signifikant forekomsten af PPS efter 12 måneder sammenlignet med placebo (henholdsvis 8,9 vs. 21,1%; P = 0,002; antal nødvendige til behandling, 8), uden væsentlige bivirkninger.18

i COPPS-2 blev colchicin startet 48-72 timer før operationen og fortsatte i 1 måned efter operationen. Det primære endepunkt for PPS forekom hos 35 patienter (19,4%), der fik colchicin, og hos 53 (29,4%), der fik placebo (absolut forskel, 10,0%; 95% CI, 1,1–18,7%; nødvendigt antal til behandling, 10). Der var imidlertid ingen signifikante forskelle mellem colchicin-og placebogrupperne for de sekundære endepunkter for postoperativ atrieflimren (33,9% vs. 41.7%) eller postoperativ perikardial / pleural effusion (henholdsvis 57,2% mod 58,9%). De uønskede sikkerhedsmæssige bekymringer for dette forsøg med øget risiko for gastrointestinale bivirkninger reducerede de potentielle fordele ved colchicin i denne indstilling, da colchicin reducerede frekvensen af postoperativ AF hos dem, der tolererede lægemidlet.19

hvad siger meta-analyser?

fra December 2016 blev der fundet 14 metaanalyser eller systematiske anmeldelser i PubMed under ‘colchicin’ og ‘pericarditis’. De fleste af de nylige metaanalyser inkluderer de samme undersøgelser, og resultaterne kan overlejres. Kort sagt konkluderer forfatterne, at colchicin reducerer tilbagefald hos patienter med både akut og tilbagevendende perikarditis samt symptomvarighed hos patienter med perikarditis med en lille stigning i bivirkninger, der sjældent er alvorlige. Der er en tendens til en lavere forekomst af komplikationer, såsom hjertetamponade og konstriktiv perikarditis. I betragtning af den robuste kliniske effekt og den høje gentagelseshastighed med standardbehandling alene betragtes colchicin stærkt som et primært terapeutisk middel hos patienter med akut perikarditis i fravær af kontraindikationer.22Table 1 viser risikoen for tilbagefald med og uden colchicin, taget fra Cochrane-databasen med systematiske anmeldelser.23

Hvad siger retningslinjerne?

2015 European Society of Cardiology (ESC) retningslinjer for diagnose og håndtering af perikardielle sygdomme gav colchicin en 1a-anbefaling til både akut og tilbagevendende perikarditis som et førstelinjetilskud til aspirin/NSAID ‘ er.24 Den anbefalede behandlingsvarighed er 6 måneder ved tilbagevendende og 3 måneder ved akut perikarditis med dosering justeret til kropsvægt (0, 5 mg en gang dagligt for patienter over 70 kg og 0, 5 mg to gange dagligt for patienter <70 kg).24 i anbefalingerne til håndtering og forebyggelse af PPS modtog colchicin en IIaA-indikation: colchicin bør overvejes efter hjertekirurgi ved hjælp af vægtjusterede doser (dvs.0, 5 mg en gang dagligt for patienter på op til 70 kg og 0, 5 mg to gange dagligt for patienter <70 kg) uden en ladningsdosis til forebyggelse af PPS, hvis der ikke er kontraindikationer, og det tolereres. Forebyggende administration af colchicin anbefales i 1 måned.24

afslutningsvis har colchicins rejse til behandling af perikardielle sygdomme i løbet af de sidste tre årtier været lang og vellykket og opnået topindikationer i kliniske retningslinjer og brug i den virkelige verden i daglig klinisk praksis. Faktisk har colchicin været den eneste nye inkorporering i det terapeutiske armamentarium for perikardielle sygdomme, der kom ind i det kliniske område i løbet af de sidste tre årtier. Yderligere spørgsmål vedrørende langvarig brug af colchicin til patienter, der er forbehandlet med kortikosteroider, og colchicins rolle med og uden tilsætning af aspirin eller NSAID ‘ er til behandling af akut perikarditis og forebyggelse af gentagelser skal stadig belyses yderligere.

interessekonflikt: ingen erklæret.