abstrakt
leiomyomer, også kendt som livmoderfibroider, er en almindelig godartet tumor hos kvinder i reproduktiv alder. Disse læsioner forstyrrer livmoderens funktion, der forårsager menorrhagi og bækkentryk samt reproduktive lidelser. Disse kvinder udgør en sand udfordring for klinikere i forsøget på at vælge den passende behandling for hver patient. Patientens alder, interesse for fertilitetsbevarelse og leiomyom placering og størrelse er alle faktorer, der skal tages i betragtning, når man beslutter den foretrukne terapeutiske mulighed. I de sidste par årtier var kirurgisk behandling den eneste pålidelige langtidsbehandling, der var tilgængelig. En række kirurgiske tilgange er blevet udviklet gennem årene, men denne udvikling er kommet på bekostning af andre behandlingsmuligheder. Den klassiske medicinske behandling omfatter gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) agonister og antagonister. Disse midler er velkendte for deres begrænsede kliniske effekt såvel som deres brede spektrum af bivirkninger, hvilket inspirerer til et behov for nye farmakologiske behandlinger. I de senere år er der rapporteret lovende resultater ved brug af selektive progesteronreceptormodulatorer (SPRM). Langvarige kliniske forsøg har vist en reduktion i blødning og krympning af leiomyommasse. Disse resultater skaber håb for kvinder, der lider af symptomatiske leiomyomer, der søger en effektiv, langsigtet medicinsk mulighed for deres tilstand.
1. Introduktion
Uterine leiomyomer, også kaldet fibroider, er den mest almindelige form for godartede gynækologiske tumorer . Disse er hormonfølsomme tumorer med en klonal oprindelse, afledt af myometriale glatte muskelceller og bindevævsfibroblaster. Leiomyomer er karakteristisk til stede såvel indkapslet fibrotisk væv i livmodervæggen, der forekommer hos 77% af alle kvinder med en højere forekomst hos afroamerikanske kvinder .
leiomyomer klassificeres almindeligvis i 3 undergrupper efter deres placering i livmoderen: subserosal, intramural og submukosal. Et detaljeret klassificeringssystem er blevet offentliggjort af FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) (Figur 1) Med særlig opmærksomhed på fibroids placering .
de mest anerkendte risikofaktorer for udvikling af leiomyomer er tidlig menarche, nulliparitet, øget hyppighed af menstruation, historie med dysmenorrhea, familiehistorie med leiomyomer, afrikansk afstamning, fedme, alder (topincidens ved 40-50) og medicinske tilstande såsom diabetes og hypertension . Adfærdsmæssige holdninger som kost med højt forbrug af kød eller alkohol kan også øge risikoen i modsætning til rygning, der mindsker risikoen .
i mange tilfælde er leiomyomer asymptomatiske og diagnosticeres tilfældigt ved klinisk undersøgelse eller billeddannelse. Kun 20-50% af kvinderne lider af en række symptomer, normalt i overensstemmelse med massens placering og størrelse . Symptomerne er undertiden signifikante og kan opdeles i forskellige kategorier: menorrhagi, rumbesættende manifestationer og reproduktive lidelser . Kvinder, der lider af symptomatiske leiomyomer, har en signifikant lavere sundhedsrelateret livskvalitet og produktivitet: 43% vil have indflydelse på seksuelt liv, 28% vil have indflydelse på præstationer på arbejdspladsen, og 27% vil blive påvirket af symptomerne som en social sag i forhold og familie . En forbedring af livskvaliteten er blevet vist efter leiomyombehandling, hvilket understreger det store behov for et bredt spektrum af terapeutiske muligheder.
indtil for nylig, på trods af en hel del forskning, der involverer investering af betydelige ressourcer, har målet om at finde en effektiv medicinsk behandling undgået det videnskabelige samfund. I dag forbliver livmoderleiomyomer den primære indikation for hysterektomi hos kvinder i reproduktiv alder i Amerika .
for nylig er der opstået en større ændring og håb. Selektive progesteronreceptormodulatorer (SPRM) er blevet tilbudt som effektiv medicinsk behandling for leiomyomer med minimale bivirkninger og lovende langsigtede resultater. I dette papir, Vi gennemgår disse nye farmakologiske modaliteter og de muligheder, de tilbyder til en stor befolkning af kvinder, der har brug for alternative medicinske behandlinger.
2. Etiologi
på trods af mange års forskning forbliver patogenesen af leiomyomer uklar. Det er klart, at forbedring af ekstracellulær matrice (ECM) deposition spiller en vigtig rolle i dannelsen af livmoderfibroider . Norian et al. hypotese, at mekanisk stress kan sætte i gang en kaskade af begivenheder, der fører til overdreven ECM-aflejring, som kan medføre dannelse af livmoderfibroider . Flere molekylære veje såvel som genetiske faktorer er blevet foreslået som nøgleelementer i udviklingen af livmoderfibroider og har fremkaldt meget debat om mulige behandlinger til hæmning af livmoderfibroidvækst. Tyrosinkinasehæmmere (TKI), cyclinafhængige kinase (CDK)-hæmmere, aromatasehæmmere og antiproliferative midler er kun en delvis liste over biologiske mekanismer, der er målrettet mod farmaceutiske opløsninger til behandling af livmoderfibroider . Desværre, selvom de fleste af disse behandlinger i teorien har biologisk fortjeneste for dem, har kliniske resultater været skuffende.
i årenes løb blev østrogen anset for at være den største synder, der var ansvarlig for deres vækst. Nylige undersøgelser har gjort det klart, at progesteron også er en vigtig aktør i leiomyom vækst. De kliniske observationer, der traditionelt har understøttet østrogenhypotesen, understøtter også hypotesen om, at progesteron er involveret i patogenesen af leiomyomer. I lighed med østrogenniveauer er progesteronniveauerne forhøjet i reproduktionsårene, faldet i overgangsalderen og undertrykt under GnRH-agonistbehandling . En af de første rapporter, der forbinder progesteron og leiomyomer, var i 1949, da Segaloff et al. observeret øget cellularitet i den histologiske struktur af leiomyomer hos 6 patienter behandlet med 20 mg progesteron dagligt i løbet af 30-128 dage . Senere viste Tiltman en signifikant højere mitotisk aktivitet i leiomyomer hos kvinder, der blev behandlet med medroksyprogesteronacetat sammenlignet med en ubehandlet gruppe . Et al. i deres undersøgelse undersøgte indflydelsen af menstruationscyklus på mitose sats af uterine fibromer . De rapporterede et signifikant højere mitotisk antal i sekretorisk fase, hvilket tyder på, at fibroidvækst påvirkes af progesteron. I en anden undersøgelse Lamminen et al. sammenlignet proliferativ aktivitet af livmoderfibroider hos forskellige kvinder, hvilket viste, at der hos postmenopausale kvinder uden hormonerstatningsterapi (HRT) eller kun med østrogen som HRT blev påvist lav proliferativ aktivitet . På den anden side viste postmenopausal kvinde behandlet med østrogen og progesteron som HRT et prolifererende indeks svarende til det, der blev observeret hos præmenopausale kvinder. Brandon et al. demonstreret, at der sammenlignet med tilstødende myometrium er en stigning i progesteronreceptor messenger ribonukleinsyreekspression såvel som progesteronreceptorproteinniveau i leiomyomvæv . I den samme undersøgelse blev der fundet en signifikant højere hastighed af proliferationsantigenet Ki-67 i leiomyomvæv, hvilket antyder, at amplificeret progesteronmedieret signalering er medvirkende til den unormale vækst af disse tumorer.
ud over de biokemiske og histologiske beviser, der understøtter rollen for progesteron i patogenesen af leiomyomer, er der overbevisende kliniske beviser, der understøtter denne hypotese. I 1961 rapporterede han, at norethynodrel forårsager hurtig, men reversibel forstørrelse af livmoderleiomyomer . Friedman et al. samt Carr et al. det viste sig, at medroksyprogesteronacetat hæmmer evnen af GnRH-agonist-induceret hypoestrogenisme til at krympe uterine leiomyomer . I en anden potentiel retssag Friedman et al. foreslået, at højdosis norethindron kan vende effektiviteten af GnRH-agonistinduceret leiomyom-krympning i en dosisafhængig virkning .
i 2013 foreslog Bulun en ny teori, der viser indflydelsen af glatte muskelstamceller og progesteron i udviklingen af leiomyomer . Baseret på disse antagelser ser det ud til, at genetiske defekter på det cellulære niveau af den myometriske glatmuskel er nøglen til leiomyomdannelse. Punktmutationer i mediator kompleks underenhed 12 (med12) såvel som i høj mobilitetsgruppe ved hook 2 (HMGA2) er blevet forbundet med livmoderfibroidudvikling og kan være det indledende trin, der fører til tumorigenese . De genetiske ændringer, der er installeret ved denne pivotale hændelse, kan senere føre til modifikation af signalvejstransduktion, der involverer beta-catenin og tumorvækstfaktor-beta (TGF-beta). Disse proteiner menes at regulere celleproliferation, der i sidste ende fører til klonal ekspansion og livmoderfibroidvækst. Disse glatte muskelceller forbliver følsomme over for østrogen og progesteron og udløses under receptoraktivering af den passende ligand.
receptoren for progesteron præsenterer et potentielt mål for farmakologisk behandling af leiomyomer. Når den er aktiveret, fungerer den som en vigtig transkriptionsfaktor for livmoderfibroidvækst . Når bundet af antiprogestin RU-486 begynder progesteronreceptoren en række hændelser, der slutter i stigningen af Kruppel-lignende faktor 11 (KLF11). Øgede niveauer af dette tumorundertrykkende gen er blevet knyttet til inhibering af fibroidproliferation . På det cellulære nukleare niveau har binding af progesteron til progesteronreceptoren også vist sig at øge niveauerne af det antiapoptotiske protein B-celle lymfom-2 (BCL2), som igen stunts celledød og fører til fibroidvækst .
den fulde effekt af progesteron-progesteronreceptorkomplekset på stamceller såvel som på differentierede celler i livmoderfibroider er stadig dårligt forstået. Det er mistanke om, at binding af progesteron til progesteronreceptoren medfører ændringer på det genetiske og epigenetiske niveau, der fører til udbredelse og spredning af disse godartede tumorer . På grund af progesterons centrale rolle i patogenesen af leiomyomvækst har forskere såvel som farmaceutiske virksomheder fokuseret på at finde forbindelser, der kan hæmme dens virkning. Disse bestræbelser har frembragt de selektive progesteronreceptormodulatorer (SPRM), som hidtil har vist lovende resultater.
3. Kirurgisk terapi
valg af passende behandling for livmoderfibre er ikke en nem opgave. Mange parametre skal tages i betragtning, herunder patientens alder, ønske om fertilitetsbevarelse og evnen til at gennemgå operation . Hidtil er kirurgi fortsat den vigtigste behandlingsmulighed for symptomatiske kvinder med livmoderleiomyomer . Kirurgiske behandlingsmuligheder inkluderer hysterektomi, myomektomi ved laparoskopi, robotkirurgi eller laparotomi samt myomektomi ved hysteroskopi. Prospektive forsøg vedrørende kirurgiske teknikker og langsigtede resultater med evaluering af symptomer er knappe, hvilket gør det vanskeligt at anbefale en behandlingsmulighed frem for den anden. Risici og fordele for hver behandlingsmulighed skal præsenteres for patienten, så hun kan nå en informeret beslutning med korrekt koordinering af forventningerne.
selvom de mange kirurgiske teknikker, der er tilgængelige i dag, er hysterektomi stadig den endelige behandlingsmulighed for livmoderfibroider. Velegnet til patienter, for hvilke fertilitet ikke længere er et problem, der skal tages i betragtning, hysterektomi tilbyder lave reinterventionshastigheder såvel som høje symptomlindringer . Hysterektomi har nogle bemærkelsesværdige ulemper. Udgivet i 1994 nævnte Main ‘ S Kvinders sundhedsundersøgelse, at kun 72% af kvinderne rapporterede forbedring af symptomer forårsaget af livmoderfibroider . I andre undersøgelser blev abdominal hysterektomi vist at korrelere med højere satser for større komplikationer sammenlignet med andre invasive behandlinger såsom livmoderarterieembolisering . Hysterektomi vil uden tvivl fortsat være den valgte behandling for visse kvinder, selvom der er plads til randomiserede kontrollerede undersøgelser med langvarig opfølgning, som forhåbentlig vil hjælpe med at vurdere den sande værdi af denne procedure.
i tilfælde, hvor fertilitetsbevarelse ønskes, forbliver myomektomi den valgte behandling . Den abdominale tilgang til denne procedure inkluderer laparotomi og laparoskopi samt robotmetoder eller når det er muligt hysteroskopisk myomektomi. Selvom det betragtes som teknisk udfordrende, giver laparoskopisk myomektomi flere fordele sammenlignet med åben myomektomi. Et al. samt flere andre viste hurtigere bedring med mindre postoperativ sygelighed for patienter, der gennemgik laparoskopisk myomektomi sammenlignet med den åbne tilgang. Disse fordele kom ikke på bekostning af reproduktive resultater såvel som tilbagefaldshastighed, der var ens for de to procedurer .
4. Medicinsk Terapi
4.1. Nuværende medicinsk terapi
i årenes løb er forskellige medicinske behandlinger blevet foreslået baseret på den biologiske forståelse af fibroidvækst. De fleste behandlinger til denne dag er faldet kort i at give en ægte langsigtet løsning for kvinder, der lider af uterine fibromer. To af de mest almindelige terapier er GnRH-agonister eller antagonister og aromatasehæmmere.
4.1.1. GnRh-agonister og antagonister
indtil for nylig har GnRH-agonister været den mest effektive farmakologiske behandling af leiomyomer. GnRH-agonister har en direkte virkning på hypofysen, hvilket inducerer nedregulering og desensibilisering af GnRH-receptorerne, hvilket producerer en hypogonadotropisk tilstand med deraf følgende reduktion i østradiol og progesteron . GnRH-agonister viste sig at reducere livmoderblødning, forbedre hæmatologiske parametre, håndtere symptomer på menometrorrhagi, dysmenorrhea og bækken ubehag og reducere livmoder-og leiomyomstørrelse . Ikke desto mindre kan denne behandling ikke gives i lang tid på grund af de mange bivirkninger, der ledsager den, herunder knogletab, hedeture, søvnforstyrrelse, vaginal tørhed, myalgi, artralgi og mulig svækkelse af humør og kognition .
en gennemgang offentliggjort i 2015 fandt lav til moderat kvalitet bevis for, at add-back terapi med tibolon, raloksifen, østriol og Ipriflavon hjælper med at bevare knogletætheden, og at medroksiprogesteronacetat (MPA) og tibolon kan reducere vasomotoriske symptomer. Større livmodervolumen var en negativ effekt forbundet med nogle add-back terapier (MPA, tibolon og konjugeret østrogen) . Ved ophør af behandlingen er der en genoptagelse af menstruation og forbehandling uterin volumen . Talrige bivirkninger og midlertidig fordel har forårsaget, at GnRH-agonister hovedsageligt bruges i den præoperative opsætning. En systemisk gennemgang viste, at brugen af GnRH-agonister i tre til fire måneder før fibroidoperation reducerer både livmodervolumen og fibroidstørrelse. GnRh-agonister er gavnlige til korrektion af præoperativ jernmangelanæmi (hvis til stede) og reducerer intraoperativt blodtab. Hvis livmoderstørrelsen er sådan, at der er planlagt et midtlinjesnit, kan dette undgås hos mange kvinder ved brug af GnRH-agonist. For kvinder, der gennemgår hysterektomi, er en vaginal procedure mere sandsynlig efter brugen af disse midler . En anden ulempe ved denne terapi er, at før nedregulering af GnRH-receptorer er der en stigning i østrogenniveau (opblussen), der kan forværre symptomerne.
GnRH-antagonister opnår lignende kliniske resultater som agonisterne, men med hurtigere indtræden på grund af manglen på initial opblussen observeret med GnRH-agonister. Disse midler er imidlertid ikke tilgængelige som langtidsbehandlinger, kræver daglige injektioner og er ikke blevet vedtaget som en almindelig terapi for leiomyomer .
4.1.2. Aromatasehæmmere
inhiberingen af aromataseinhibitoren er blevet spekuleret i at være en nøglemekanisme til regulering af hormonafhængig fibroidvækst ved at hæmme produktionen af østradiol. Estradiol, gennem østrogenreceptoren, inducerer produktionen af progesteronreceptor, som er essentiel for responsen af fibroidvæv på progesteron; dette respons inkluderer øget celleoverlevelse, celleproliferation og forbedring af ekstracellulær matrice . Endnu, en nylig Cochrane-gennemgang af brugen af aromatasehæmmere konkluderede, at der ikke var noget bevis for brugen af disse midler som medicinsk terapi til behandling af livmoderfibroider .
4.2. Selektive Progesteronreceptormodulatorer (SPRM)
SPRM er en familie af stoffer, der vides at inkorporere både en agonist og et antagonistrespons på receptoren for progesteron (figur 2) . Dette svar medieres af mange coreceptorer og cofaktorer og har vist sig at have en gunstig effekt på væksten og udviklingen af leiomyomer . Denne begrundelse har ført til, at farmaceutiske virksomheder investerer i forskningen af disse forbindelser, hvilket fører til en række produkter, der er beregnet til at hæmme væksten af leiomyomer. I en nylig publikation uddyber vi deres store potentiale og den vigtige rolle, disse forbindelser kan spille i den nærmeste fremtid . Asoprisnil, mifepriston og ulipristalacetat er et par eksempler på medicin, der viste sig at være effektive til at reducere størrelsen af leiomyomer samt reducere symptomer korreleret med leiomyomer .
ulipristalacetat er den seneste SPRM og har været under omfattende undersøgelse i forsøget på at analysere dens succes i behandlingen af livmoderfibroider. Denne forbindelse fremkalder en antiproliferativ virkning på leiomyomceller samt har en god sikkerhedsprofil med et brugervenligt regime på en pille om dagen . Derfor er det let at forstå entusiasmen i det videnskabelige samfund vedrørende denne potentielle behandling. I PEARL i-studiet blev patienter med symptomatiske leiomyomer behandlet med enten placebo, 5 mg eller 10 mg ulipristalacetat i en varighed på 13 uger . Resultaterne af denne undersøgelse viste en klar fordel ved behandling med ulipristalacetat med kontrol af menstruationsblødning hos 92% af kvinderne, der fik en dosis på 10 mg ulipristalacetat versus 19% i placebogruppen. Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn til bivirkninger. Leiomyomvolumen målt ved magnetisk resonansafbildning blev reduceret med en median reduktionsprocent på 21.2% for patienter behandlet med 10 mg ulipristalacetat. Behandlingens virkning blev vist med både objektive (leiomyomstørrelse) og subjektive (patient ubehag) foranstaltninger med opmuntrende resultater.
senere blev der udført en undersøgelse, der sammenlignede effekten af ulipristalacetat og en GnRH-agonist. PEARL II-undersøgelsen, et randomiseret prospektivt forsøg, omfattede kvinder, der lider af symptomatiske livmoderfibroider, som enten modtog en intramuskulær injektion af leuprolidacetat eller behandling med ulipristalacetat (5 eller 10 mg) . Menstruationsblødning blev kontrolleret for patienter, der fik 10 mg og 5 mg ulipristalacetat hos henholdsvis 98 og 90 procent. Gennemsnitlig tid til amenorrhea for disse 2 grupper var henholdsvis 5 og 7 dage. For leuprolidacetatgruppen blev kontrol med menstruationsblødning opnået hos 89% med gennemsnitlig tid til amenorrhea på 21 dage. Forskellen i gennemsnitlig tid til amenorrhea var statistisk signifikant mellem grupperne. Med hensyn til reduktion i livmoderstørrelse var leuprolidacetat overlegen sammenlignet med ulipristalacetat. Hedeture var en bemærkelsesværdig bivirkning dokumenteret hos 40% af patienterne behandlet med leuprolidacetat i modsætning til 10% af kvinderne i ulipristalacetatgruppen. Konklusioner fra denne undersøgelse inkluderer ulipristalacetat, der ikke er ringere end leuprolidacetat med hensyn til den terapeutiske virkning på symptomatiske leiomyomer med færre bivirkninger. I det følgende forsøg (PEARL III) blev ulipristalacetat evalueret med hensyn til dets evne til at inducere en langsigtet effekt til behandling af livmoderfibroider. To 12-ugers behandlingsforløb med ulipristalacetat 5 og 10 mg blev administreret til 451 patienter, der var inkluderet i undersøgelsen . Amenorrhea blev opnået i grupperne 5 og 10 mg hos henholdsvis 62 og 73 procent. I løbet af 2 behandlingsforløb opnåede over 80% af patienterne kontrolleret blødning. Medianreduktioner i fibroidvolumen fra baseline var henholdsvis 54 og 58 procent for grupperne 5 mg og 10 mg. Behandlingen blev godt tolereret med under 5% af kvinderne, der opgav behandlingen på grund af bivirkninger. Efterforskerne opsummerer, at gentagne 12-måneders behandlingskurser er effektive til kontrol af blødning og reduktion af fibroidstørrelse samt forbedring af livskvalitet (KOL) hos patienter, der lider af symptomatiske livmoderfibroider .
fertilitet er et fremtrædende problem hos kvinder med leiomyomer. Data vedrørende 21 patienter, der forsøgte at blive gravid efter UPA-behandling (PEARL II og PEARL III-forsøg) viste, at 15 kvinder (71%) formåede at blive gravid, hvilket resulterede i i alt 18 graviditeter. Seks kvinder havde abort, og 12 graviditeter resulterede i levende fødsel af 13 sunde babyer. Den høje abortrate kan forklares med befolkningens medianalder (38 år). På trods af de forventede hormonelle ændringer under graviditeten blev der ikke observeret nogen genvækst af leiomyomer hos gravide kvinder efter ophør af UPA-behandling.
tidligere i år blev en ny multicenter, prospektiv, ikke-konventionel undersøgelse (PREMYA) offentliggjort. I alt 1473 kvinder med moderate til svære symptomer, som fik præoperativ behandling med UPA (5 mg dagligt i 3 måneder) blev inkluderet. Data blev indsamlet hver 3.måned over en periode på 12 måneder fra det tidspunkt, hvor behandlingen blev afbrudt. Alle patienter var planlagt til operation, men kun 38,8% blev endelig opereret. Læge vurdering viste, at 60,1% af patienterne var enten” meget “eller” meget ” forbedret efter 3 måneder.
en god sikkerhedsprofil blev vist. Kun en alvorlig bivirkning blev nævnt. Det involverede en diagnose af leiomyosarkom efter hysterektomi. Kun 56 (3,8%) patienter stoppede med at tage medicinen på grund af bivirkninger. Denne undersøgelse styrker tidligere resultater, der viser, at livskvalitet og smerte forbedres stærkt ved UPA-behandling, samtidig med at der opretholdes en god sikkerhedsprofil.
afslutningsvis ændrer SPRM den måde, klinikere behandler livmoderfibroider på. Mens kirurgisk terapi forbliver den eneste endelige behandling, tilbyder SPRM plejere en levedygtig mulighed for behandling af denne almindelige patologi.
Disclosure
H. H. Chill og M. Safrai er co-første forfattere.
interessekonflikter
der var ingen interessekonflikter.
forfatteres Bidrag
H. H. Chill og M. Safrai bidrog ligeligt til dette arbejde.