Introduktion til Myc-familien
Myc-familien af humane transkriptionsfaktorer blev identificeret efter at have opdaget homologi mellem en onkogen, der bæres af Aviærvirus, Myelocytomatose (v-myc) og cellulær Myc (c-Myc), et humant gen, der ofte er overudtrykt af i flere kræftformer. To yderligere transkriptionsfaktorer, n-Myc og l-Myc, blev senere føjet til familien.
struktur af c-Myc
c-Myc er et 62 kDa-protein (439 aminosyrer) og tilhører den grundlæggende klasse af transkriptionsfaktorer. Det N-terminale transaktiveringsdomæne (NTD) indeholder transkriptionsaktiveringsdomænet (TAD) og to MYC-bokse, MBI og MBII, som er stærkt konserverede sekvenselementer involveret i transkriptionsregulering og proteinstabilitet1. Den centrale del af C-Myc indeholder et nukleart lokaliseringssignal og yderligere to konserverede sekvenselementer, MBIII og mbiv. Det C-terminale domæne indeholder bhlhsip-motivet, som forbliver delvist ustruktureret, indtil det dimeriseres med et andet bhlhsip-protein, maks. Det danner derefter en ordnet alfa-spiralstruktur, som er underlagt flere post-translationelle modifikationer og proteininteraktioner, der regulerer funktionen af C-Myc 1.
funktion og regulering af C-Myc
c-Myc er blevet impliceret i flere cellulære processer, herunder proliferation, differentiering, apoptose og metabolisme2. Fire-spiralstrukturen af C-Myc og maks binder til DNA-sekvenser, såsom e-Boks motiver (5′-CACGTG -3′), for at kontrollere transkription af specifikke gener. Disse gener er rapporteret at være involveret i kromatinmodifikation, DNA-replikation og ribosomer og mitokondrie biogenese2.
på grund af dets involvering i en række cellulære funktioner er det kritisk for c-Myc at være tæt reguleret. Transkription af c-Myc styres af udviklingsmæssige eller mitogene signaler. Da mRNA ‘ et for c-Myc er kortvarigt, med en halveringstid på omkring 30 minutter, kan niveauerne af c-Myc-protein hurtigt reduceres, hvis positive regulatoriske signaler falder3. c-Myc kan også phosphoryleres, hvilket leder proteinet mod nedbrydning via den allestedsnærværende proteasomvej4.
c-Myc og kræft
selvom C-Myc-ekspression ofte opreguleres i tumorer, kan dets involvering i apoptosevejen hjælpe med at afbøde dens onkogene virkning. Ikke desto mindre er det stadig en medvirkende årsag til omkring 40% af tumorer, herunder Burkitts lymfom, epiteltumorer og B-celle lymfom. Dette skyldes, at c-Myc ikke kun er en kritisk regulator for celleproliferation, men også en regulator for andre metaboliske processer, herunder glykolyse. Tumorceller er kendt for at favorisere glykolyse, kendt som Varburg-effekten, og c-Myc øger niveauerne af glukosetransportører såvel som glykolytiske stoffer4.
som hovedregulator for mange af de processer, der er forbundet med kræft, er c-Myc et attraktivt terapeutisk mål. Flere veje undersøges i øjeblikket, herunder antisense oligonukleotider, histondeacetylaseinhibitorer og målretning mod nært beslægtede veje, såsom HIF-1-vejen 4.
1. Sammak, S. et al. Krystalstrukturer og kernemagnetisk Resonansundersøgelser af Apo-formen af c-MYC:maks. Biokemi 58, 3144-3154 (2019).
2. Hynes, P., Trump, A. & Hynes, N. c-Myc påvirker mRNA-translation, celleproliferation og stamcellefunktion i brystkirtlen. BMC Biologi 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. funktion af C-Myc oncoprotein. FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. C-Myc og kræft metabolisme. Klinisk Kræftforskning 18, 5546-5553 (2012).