Farmaceutisk industri

midten af 1800 ‘erne-1945: fra botaniske stoffer til de første syntetiske lægemidlerrediger

den moderne farmaceutiske industri begyndte med lokale apoteker, der udvidede sig fra deres traditionelle rolle ved distribution af botaniske lægemidler såsom morfin og kinin til engrosproduktion i midten af 1800′ erne og fra opdagelser som følge af anvendt forskning. Forsætlig lægemiddelopdagelse fra planter begyndte med isolationen mellem 1803 og 1805 af morfin – et smertestillende og søvnfremkaldende middel-fra opium af den tyske apotekerassistent Friedrich sert Urrner, der opkaldte denne forbindelse efter den græske drømmegud, Morpheus. I slutningen af 1880 ‘ erne havde tyske farvestofproducenter perfektioneret rensningen af individuelle organiske forbindelser fra tjære og andre mineralkilder og havde også etableret rudimentære metoder i organisk kemisk syntese. Udviklingen af syntetiske kemiske metoder tillod forskere systematisk at variere strukturen af kemiske stoffer, og væksten i den nye videnskab om farmakologi udvidede deres evne til at evaluere de biologiske virkninger af disse strukturelle ændringer.

epinephrin, noradrenalin og amfetaminedit

i 1890 ‘ erne var den dybe virkning af binyreekstrakter på mange forskellige vævstyper blevet opdaget, hvilket udløste en søgning både efter mekanismen for kemisk signalering og bestræbelser på at udnytte disse observationer til udvikling af nye lægemidler. Blodtryksforhøjelse og vasokonstriktiv virkning af binyreekstrakter var af særlig interesse for kirurger som hæmostatiske midler og som behandling for chok, og en række virksomheder udviklede produkter baseret på binyreekstrakter indeholdende varierende renheder af det aktive stof. I 1897 identificerede John Abel fra Johns Hopkins University det aktive princip som adrenalin, som han isolerede i en uren Tilstand som sulfatsaltet. Industriel kemiker J Lirkichi Takamine udviklede senere en metode til opnåelse af epinephrin i ren tilstand og licenserede teknologien til Parke-Davis. Parke-Davis markedsførte adrenalin under handelsnavnet Adrenalin. Injiceret epinephrin viste sig at være særlig effektiv til akut behandling af astmaanfald, og en inhaleret version blev solgt i USA indtil 2011 (Primatene Mist). I 1929 epinephrin var blevet formuleret til en inhalator til brug i behandlingen af tilstoppet næse.

selvom det var meget effektivt, begrænsede kravet til injektion brugen af adrenalin og oralt aktive derivater blev søgt. En strukturelt lignende forbindelse, efedrin, (faktisk mere ligner noradrenalin,) blev identificeret af japanske kemikere i Ma Huang-anlægget og markedsført af Eli Lilly som en oral behandling af astma. Efter Henry Dale og George Bargers arbejde på Burroughs-velkommen syntetiserede den akademiske kemiker Gordon Alles amfetamin og testede det hos astmapatienter i 1929. Lægemidlet viste sig at have kun beskedne anti-astma effekter, men produceret fornemmelser af opstemthed og hjertebanken. Amfetamin blev udviklet af Smith, Kline og French som en nasal decongestant under handelsnavnet Bensedrin inhalator. Amfetamin blev til sidst udviklet til behandling af narkolepsi, post-encephalitisk parkinsonisme og humørstigning i depression og andre psykiatriske indikationer. Det modtog godkendelse som et nyt og ikke-officielt middel fra American Medical Association til disse anvendelser i 1937 og forblev i almindelig brug til depression indtil udviklingen af tricykliske antidepressiva i 1960 ‘ erne.

opdagelse og udvikling af barbituraterrediger

Diethylbarbitursyre var det første markedsførte barbiturat. Det blev solgt af Bayer under handelsnavnet Veronal

i 1903 afslørede Hermann Emil Fischer og Joseph von Mering deres opdagelse, at diethylbarbitursyre, dannet ud fra reaktionen af diethylmalonsyre, fosforoksychlorid og urinstof, inducerer søvn hos hunde. Opdagelsen blev patenteret og licenseret til Bayer pharmaceuticals, som markedsførte forbindelsen under handelsnavnet Veronal som et søvnhjælpemiddel, der begyndte i 1904. Systematiske undersøgelser af effekten af strukturelle ændringer på styrke og virkningsvarighed førte til opdagelsen af phenobarbital i Bayer i 1911 og opdagelsen af dets potente antiepileptiske aktivitet i 1912. Phenobarbital var blandt de mest anvendte lægemidler til behandling af epilepsi gennem 1970 ‘ erne, og fra 2014 forbliver på Verdenssundhedsorganisationernes liste over vigtige lægemidler. I 1950 ‘erne og 1960’ erne oplevede øget bevidsthed om barbiturater og amfetaminers vanedannende egenskaber og misbrugspotentiale og førte til stigende begrænsninger for deres anvendelse og voksende regeringsovervågning af ordinerende læger. I dag er amfetamin stort set begrænset til anvendelse til behandling af opmærksomhedsunderskud og phenobarbital til behandling af epilepsi.

InsulinEdit

en række eksperimenter udført fra slutningen af 1800 ‘erne til begyndelsen af 1900’ erne afslørede, at diabetes er forårsaget af fraværet af et stof, der normalt produceres af bugspytkirtlen. I 1869 fandt Oskar Minkovsky og Joseph von Mering, at diabetes kunne induceres hos hunde ved kirurgisk fjernelse af bugspytkirtlen. I 1921 gentog den canadiske professor Frederick Banting og hans studerende Charles Best denne undersøgelse og fandt, at injektioner af bugspytkirtelekstrakt vendte symptomerne produceret ved fjernelse af bugspytkirtlen. Snart viste ekstraktet sig at virke hos mennesker, men udviklingen af insulinbehandling som en rutinemæssig medicinsk procedure blev forsinket af vanskeligheder med at producere materialet i tilstrækkelig mængde og med reproducerbar renhed. Forskerne søgte hjælp fra industrielle samarbejdspartnere hos Eli Lilly og Co. baseret på virksomhedens erfaring med storskala rensning af biologiske materialer. Kemiker George B. Valden fra Eli Lilly og Company fandt, at omhyggelig justering af pH-værdien i ekstraktet gjorde det muligt at producere en relativt ren insulinkvalitet. Under pres fra Toronto University og en potentiel patentudfordring fra akademiske forskere, der uafhængigt havde udviklet en lignende rensningsmetode, blev der opnået enighed om ikke-eksklusiv produktion af insulin fra flere virksomheder. Før opdagelsen og udbredt tilgængelighed af insulinbehandling var diabetikernes forventede levetid kun få måneder.

tidlig anti-infektiv forskning: Salvarsan, Prontosil, Penicillin og vaccineredit

udviklingen af lægemidler til behandling af infektionssygdomme var et stort fokus for tidlig forsknings-og udviklingsindsats; i 1900 var lungebetændelse, tuberkulose og diarre de tre største dødsårsager i USA, og dødeligheden i det første leveår oversteg 10%.

i 1911 blev arsphenamin, det første syntetiske antiinfektionsmiddel, udviklet af Paul Ehrlich og kemiker Alfred Bertheim fra Institut for Eksperimentel terapi i Berlin. Lægemidlet fik det kommercielle navn Salvarsan. Ehrlich, der bemærkede både den generelle toksicitet af arsen og den selektive absorption af visse farvestoffer af bakterier, antog, at et arsenholdigt farvestof med lignende selektive absorptionsegenskaber kunne anvendes til behandling af bakterielle infektioner. Arsphenamin blev fremstillet som en del af en kampagne for at syntetisere en række sådanne forbindelser og viste sig at udvise delvist selektiv toksicitet. Arsphenamin viste sig at være den første effektive behandling for syfilis, en sygdom, der før den tid var uhelbredelig og førte ubønhørligt til alvorlig hudsår, neurologisk skade og død.

Ehrlichs tilgang til systematisk at variere den kemiske struktur af syntetiske forbindelser og måle virkningerne af disse ændringer på biologisk aktivitet blev bredt forfulgt af industrielle forskere, herunder Bayer-forskere Josef Klarerog Gerhard Domagk. Dette arbejde, der også er baseret på test af forbindelser, der er tilgængelige fra den tyske farvestofindustri, førte til udviklingen af Prontosil, den første repræsentant for sulfonamidklassen af antibiotika. Sammenlignet med arsphenamin havde sulfonamiderne et bredere aktivitetsspektrum og var langt mindre giftige, hvilket gjorde dem nyttige til infektioner forårsaget af patogener såsom streptokokker. I 1939 modtog Domagk Nobelprisen i medicin for denne opdagelse. Ikke desto mindre var det dramatiske fald i dødsfald som følge af infektionssygdomme, der opstod før Anden Verdenskrig, primært resultatet af forbedrede folkesundhedsforanstaltninger såsom rent vand og mindre overfyldte boliger, og virkningen af antiinfektionsmidler og vacciner var hovedsageligt signifikant efter Anden Verdenskrig.

i 1928 opdagede Aleksandr Fleming de antibakterielle virkninger af penicillin, men dets udnyttelse til behandling af menneskelig sygdom ventede på udviklingen af metoder til produktion og oprensning i stor skala. Disse blev udviklet af et amerikansk og britisk regeringsledt konsortium af farmaceutiske virksomheder under Anden Verdenskrig.

tidlige fremskridt mod udvikling af vacciner fandt sted i hele denne periode, primært i form af akademisk og statsfinansieret grundforskning rettet mod identifikation af de patogener, der er ansvarlige for almindelige smitsomme sygdomme. I 1885 blev den første rabiesvaccine skabt af Louis Pasteur og Pierre Paul. De første difterivacciner blev produceret i 1914 fra en blanding af difteritoksin og antitoksin (fremstillet af serum fra et inokuleret dyr), men sikkerheden ved inokuleringen var marginal, og den blev ikke udbredt. USA registrerede 206.000 tilfælde af difteri i 1921, hvilket resulterede i 15.520 dødsfald. I 1923 førte en parallel indsats fra Gaston Ramon ved Pasteur Institute og Aleksandr Glenny ved velkomne forskningslaboratorier til opdagelsen af, at en sikrere vaccine kunne produceres ved behandling af difteritoksin med formaldehyd. I 1944 udviklede Maurice Hilleman den første vaccine mod japansk encephelitis. Hilleman flyttede senere til Merck, hvor han ville spille en nøglerolle i udviklingen af vacciner mod mæslinger, fåresyge, skoldkopper, røde hunde, hepatitis A, hepatitis B og meningitis.

usikre stoffer og regulering af tidlig industrirediger

i 1937 døde over 100 mennesker efter indtagelse af en opløsning af det antibakterielle sulfanilamid formuleret i det giftige opløsningsmiddel diethylenglycol

før det 20.århundrede blev lægemidler generelt produceret af producenter i mindre skala med ringe lovgivningsmæssig kontrol over fremstilling eller påstande om sikkerhed og effektivitet. I det omfang sådanne love eksisterede, håndhævelse var slap. I USA blev øget regulering af vacciner og andre biologiske lægemidler ansporet af tetanus udbrud og dødsfald forårsaget af fordelingen af forurenet koppevaccine og difteri antitoksin. Biologics Control Act fra 1902 krævede, at den føderale regering gav forhåndsgodkendelse for hvert biologisk lægemiddel og for processen og anlægget, der producerer sådanne lægemidler. Dette blev fulgt i 1906 af Pure Food and Drugs Act, som forbød Interstate distribution af forfalskede eller misbranded fødevarer og stoffer. Et stof blev betragtet som forkert mærket, hvis det indeholdt alkohol, morfin, opium, kokain eller et af flere andre potentielt farlige eller vanedannende stoffer, og hvis dets etiket ikke angav mængden eller andelen af sådanne stoffer. Regeringens forsøg på at bruge loven til at retsforfølge producenter for at fremsætte ikke-understøttede påstande om effektivitet blev underbudt af en højesterets afgørelse, der begrænsede den føderale regerings håndhævelsesbeføjelser til tilfælde af forkert specifikation af lægemidlets ingredienser.

i 1937 døde over 100 mennesker efter indtagelse af “eliksir sulfanilamid” fremstillet af S. E. Massengill Company af Tennessee. Produktet blev formuleret i diethylenglycol, et meget giftigt opløsningsmiddel, der nu i vid udstrækning anvendes som frostvæske. I henhold til de love, der eksisterede på det tidspunkt, var retsforfølgelse af producenten kun mulig under den tekniske, at produktet var blevet kaldt en “eliksir”, som bogstaveligt talt indebar en opløsning i ethanol. Som svar på denne episode vedtog den amerikanske Kongres Federal Food, Drug and Cosmetic Act of 1938, som for første gang krævede demonstration af sikkerhed før markedet, før et lægemiddel kunne sælges, og udtrykkeligt forbød falske terapeutiske påstande.

efterkrigsårene, 1945-1970rediger

yderligere fremskridt inden for anti–infektiv forskningrediger

kølvandet på anden verdenskrig oplevede en eksplosion i opdagelsen af nye klasser af antibakterielle lægemidler, herunder cephalosporinerne (udviklet af Eli Lilly baseret på det sædvanlige arbejde fra Giuseppe Brotsu og Edvard Abraham), streptomycin (opdaget under en Merck-finansieret forskning, der tetracycliner (opdaget på Lederle Laboratories, nu en del af pfis), erythromycin (opdaget på Eli Lilly og co.) og deres udvidelse til en stadig bredere vifte af bakterielle patogener. Streptomycin, der blev opdaget under et Merck-finansieret forskningsprogram i Rutgers laboratorium i 1943, blev den første effektive behandling for tuberkulose. På tidspunktet for dets opdagelse var sanitorier til isolering af tuberkuloseinficerede mennesker et allestedsnærværende træk ved Byer i udviklede lande, hvor 50% døde inden for 5 år efter optagelse.

en rapport fra Federal Trade Commission udstedt i 1958 forsøgte at kvantificere effekten af antibiotikaudvikling på amerikansk folkesundhed. Rapporten fandt, at der i perioden 1946-1955 var et fald på 42% i forekomsten af sygdomme, for hvilke antibiotika var effektive, og kun et fald på 20% i dem, for hvilke antibiotika ikke var effektive. Rapporten konkluderede ,at”det ser ud til, at brugen af antibiotika, tidlig diagnose og andre faktorer har begrænset epidemiens spredning og dermed antallet af disse sygdomme, der er forekommet”. Undersøgelsen undersøgte yderligere dødeligheden for otte almindelige sygdomme, for hvilke antibiotika tilbød effektiv terapi (syfilis, tuberkulose, dysenteri, skarlagensfeber, kighoste, meningokokinfektioner og lungebetændelse) og fandt et fald på 56% i samme periode. Bemærkelsesværdigt blandt disse var et fald på 75% i dødsfald på grund af tuberkulose.

Measles tilfælde rapporteret i USA før og efter introduktion af vaccinen.

procent overlevende efter alder i 1900, 1950 og 1997.

i årene 1940-1955 accelererede faldet i den amerikanske dødsrate fra 2% om året til 8% om året og vendte derefter tilbage til den historiske sats på 2% om året. Det dramatiske fald i de umiddelbare efterkrigsår er tilskrevet den hurtige udvikling af nye behandlinger og vacciner mod smitsomme sygdomme, der opstod i disse år.Vaccineudviklingen fortsatte med at accelerere, hvor den mest bemærkelsesværdige præstation i perioden var Jonas Salks 1954-udvikling af poliovaccinen under finansiering af non-profit National Foundation for Infantile Paralysis. Vaccineprocessen blev aldrig patenteret, men blev i stedet givet til farmaceutiske virksomheder til fremstilling som en billig generisk. I 1960 Maurice Hilleman fra Merck Sharp & Dohme identificerede SV40-virussen, som senere blev vist at forårsage tumorer hos mange pattedyrarter. Det blev senere bestemt, at SV40 var til stede som et forurenende stof i poliovaccinepartier, der var blevet administreret til 90% af børnene i USA. Forureningen ser ud til at have sin oprindelse både i den oprindelige cellebestand og i abevæv, der blev brugt til produktion. I 2004 meddelte United States Cancer Institute, at det havde konkluderet, at SV40 ikke er forbundet med kræft hos mennesker.

andre bemærkelsesværdige nye vacciner i perioden inkluderer vacciner mod mæslinger (1962, John Franklin Enders fra Children ‘ s Medical Center Boston, senere raffineret af Maurice Hilleman i Merck), røde hunde (1969, Hilleman, Merck) og fåresyge (1967, Hilleman, Merck) De Forenede Staters forekomst af røde hunde, medfødt rubella syndrom, mæslinger og fåresyge faldt alle med >95% i umiddelbar efterdybning af udbredt vaccination. De første 20 år med licenseret mæslingsvaccination i USA forhindrede anslået 52 millioner tilfælde af sygdommen, 17.400 tilfælde af mental retardation og 5.200 dødsfald.

udvikling og markedsføring af antihypertensive lægemidlerredit

Hypertension er en risikofaktor for aterosklerose, hjertesvigt, koronararteriesygdom, slagtilfælde, nyresygdom og perifer arteriel sygdom og er den vigtigste risikofaktor for kardiovaskulær sygelighed og dødelighed i industrialiserede lande. Før 1940 blev cirka 23% af alle dødsfald blandt personer over 50 år tilskrevet hypertension. Alvorlige tilfælde af hypertension blev behandlet ved operation.

tidlig udvikling inden for behandling af hypertension omfattede kvaternære ammoniumion sympatiske nervesystemblokerende midler, men disse forbindelser blev aldrig udbredt på grund af deres alvorlige bivirkninger, fordi de langsigtede sundhedsmæssige konsekvenser af højt blodtryk endnu ikke var blevet fastslået, og fordi de skulle administreres ved injektion.

i 1952 opdagede forskere ved Ciba den første oralt tilgængelige vasodilator, hydral. En væsentlig mangel ved monoterapi var, at det mistede sin effektivitet over tid (takyfylakse). I midten af 1950 ‘ erne Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baerog Frederick C. Novello af Merck og Co. opdaget og udviklet chlorthiasid, som stadig er det mest anvendte antihypertensive stof i dag. Denne udvikling var forbundet med et betydeligt fald i dødeligheden blandt personer med hypertension. Opfinderne blev anerkendt af en Folkesundhedslasker-pris i 1975 for “redning af utallige tusinder af liv og lindring af lidelsen for millioner af ofre for hypertension”.

en Cochrane-gennemgang fra 2009 konkluderede, at antihypertensive lægemidler reducerer risikoen for død (RR 0,89), slagtilfælde (RR 0,63), koronar hjertesygdom (RR 0,84) og kardiovaskulære hændelser (RR 0,70) hos mennesker med højt blodtryk. I de sikrende år blev andre klasser af antihypertensive lægemidler udviklet og fundet bred accept i kombinationsbehandling, herunder loop diuretika (Lasik/Furosemid, Hoechst Pharmaceuticals, 1963), betablokkere (ici Pharmaceuticals, 1964) ACE-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere. ACE-hæmmere reducerer risikoen for ny debut nyresygdom og død hos diabetespatienter, uanset om de har hypertension.

orale Præventionsmidlerrediger

før Anden Verdenskrig var prævention forbudt i mange lande, og i USA førte selv diskussionen om præventionsmetoder undertiden til retsforfølgning i henhold til Comstock-love. Historien om udviklingen af orale præventionsmidler er således tæt knyttet til præventionsbevægelsen og indsatsen fra aktivisterne Margaret Sanger, Mary Dennett og Emma Goldman. Baseret på grundforskning udført af Gregory Pincus og syntetiske metoder til progesteron udviklet af Carl Djerassi på Synteks og af Frank Colton på GD Searle & Co., det første orale præventionsmiddel, Enovid, blev udviklet af E. D. Searle og Co. godkendt af FDA i 1960. Den oprindelige formulering inkorporerede meget overdrevne doser af hormoner og forårsagede alvorlige bivirkninger. Ikke desto mindre var 1,2 millioner amerikanske kvinder i 1962 på pillen, og i 1965 var antallet steget til 6,5 millioner. Tilgængeligheden af en bekvem form for midlertidigt svangerskabsforebyggende middel førte til dramatiske ændringer i sociale morer, herunder udvidelse af udvalget af livsstilsmuligheder, der er tilgængelige for kvinder, reducere kvinders afhængighed af mænd til svangerskabsforebyggende praksis, tilskynde til forsinkelse af ægteskabet, og øget samliv før ægteskabet.

thalidomid og Kefauver-Harris-Ændringernerediger

misdannelse af en baby født af en mor, der havde taget thalidomid, mens hun var gravid.

i USA., et skub for revisioner af FD&C Act opstod fra kongreshøringer ledet af Senator Estes Kefauver af Tennessee i 1959. Høringerne dækkede en bred vifte af politiske spørgsmål, herunder reklamemisbrug, tvivlsom effektivitet af stoffer og behovet for større regulering af branchen. Mens momentum for ny lovgivning midlertidigt markeret under udvidet debat, opstod der en ny tragedie, der understregede behovet for mere omfattende regulering og gav drivkraften til passage af nye love.

den 12. September 1960, en amerikansk licenstager, Vilhelm S. Merrell Company of Cincinnati indgav en ny lægemiddelansøgning for Kevadon (thalidomid), et beroligende middel, der var blevet markedsført i Europa siden 1956. FDA-læge med ansvar for gennemgang af forbindelsen, Frances Kelsey, mente, at dataene, der understøtter sikkerheden af thalidomid, var ufuldstændige. Firmaet fortsatte med at presse Kelsey og FDA til at godkende ansøgningen indtil November 1961, da stoffet blev trukket ud af det tyske marked på grund af dets tilknytning til alvorlige medfødte abnormiteter. Flere tusinde nyfødte i Europa og andre steder led de teratogene virkninger af thalidomid. Uden godkendelse fra FDA distribuerede firmaet Kevadon til over 1.000 læger der under dække af undersøgelsesbrug. Over 20.000 amerikanere modtog thalidomid i denne “undersøgelse”, herunder 624 gravide patienter, og omkring 17 kendte nyfødte LED virkningen af lægemidlet.

thalidomid-tragedien genoplivet Kefauvers lovforslag om at forbedre narkotikareguleringen, der var gået i stå i Kongressen, og Kefauver-Harris-ændringen blev lov den 10.oktober 1962. Producenterne måtte fremover bevise for FDA, at deres lægemidler var effektive såvel som sikre, før de kunne gå på det amerikanske marked. FDA modtog myndighed til at regulere reklame for receptpligtig medicin og etablere god fremstillingspraksis. Loven krævede, at alle stoffer, der blev indført mellem 1938 og 1962, skulle være effektive. En FDA – National Academy of Sciences collaborative undersøgelse viste, at næsten 40 procent af disse produkter ikke var effektive. En tilsvarende omfattende undersøgelse af over-the-counter produkter begyndte ti år senere.

1970–1980sedit

StatinsEdit

i 1971 identificerede Akira Endo, en japansk biokemiker, der arbejder for medicinalfirmaet Sankyo, mevastatin (ML-236B), et molekyle produceret af svampen Penicillium citrinum, som en hæmmer af det farmaceutiske firma Sankyo, mevastatin (ML-236B), et molekyle produceret af svampen Penicillium citrinum, som en hæmmer af det farmaceutiske firma HMG-CoA reduktase, et kritisk middel, der bruges af kroppen til at producere kolesterol. Dyreforsøg viste meget god hæmmende virkning som i kliniske forsøg, men et langtidsstudie med hunde fandt toksiske virkninger ved højere doser, og som et resultat blev mevastatin antaget at være for giftigt til human brug. Mevastatin blev aldrig markedsført på grund af dets negative virkninger af tumorer, muskelforringelse og undertiden død hos laboratoriehunde.

P. Roy Vagelos, chefforsker og senere administrerende direktør for Merck & Co, var interesseret og foretog flere ture til Japan startende i 1975. I 1978 havde Merck isoleret lovastatin (mevinolin, MK803) fra svampen Aspergillus terreus, der først blev markedsført i 1987 som Mevacor.

i April 1994 blev resultaterne af en Merck-sponsoreret undersøgelse, Den Skandinaviske Simvastatin Survival Study, annonceret. Forskere testede simvastatin, som senere blev solgt af Merck, på 4.444 patienter med højt kolesteroltal og hjertesygdomme. Efter fem år konkluderede undersøgelsen, at patienterne oplevede en 35% reduktion i deres kolesterol, og deres chancer for at dø af et hjerteanfald blev reduceret med 42%. I 1995 tjente Mevacor og Merck over 1 milliard dollars. Endo blev tildelt Japan-prisen i 2006 og Lasker-DeBakey klinisk medicinsk Forskningspris i 2008. For hans “banebrydende forskning i en ny klasse af molekyler”til” sænkning af kolesterol”,