FLT3-hæmmere ved akut myeloid leukæmi

akut myeloid leukæmi (AML) forbliver en meget resistent sygdom over for konventionel kemoterapi med en median overlevelse på kun 4 måneder for tilbagefald og / eller ildfast sygdom . Molekylær profilering ved PCR og næste generations sekventering har afsløret en række tilbagevendende genmutationer . Nye agenter dukker hurtigt op som målrettet terapi for højrisiko AML . I 1996 blev FMS-lignende tyrosinkinase 3/intern tandem-duplikering (FLT3/ITD) først anerkendt som et ofte muteret gen i AML . I henhold til 2017 eln-risikostratificering klassificeres patienter med FLT3/ITDhigh-positiv AML i negativ risikokategori. Denne mutation forårsager resistens over for konventionel kemoterapi. Selvom patienter med AML kan helbredes med hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), er de fleste af disse patienter i høj risiko for tilbagefald. Således er den samlede hærdningshastighed for AML kun 30-40%.

FLT3/ITD gen findes hos ca.30% af patienterne med AML med normal cytogenetik. FLT3 / ITD tilhører type III-familien af receptortyrosinkinaser . FLT3-genet er placeret på kromosom 13 .12. Det udtrykkes hovedsageligt i humane hæmatopoietiske stamceller og dendritiske celler og spiller nøgleroller i leukæmicelleproliferation, differentiering og overlevelse . Konstitutiv aktivering af FLT3/ITD-genet udløser flere nedstrøms signalkaskader, såsom STAT5 -, RAS -, MEK-og PI3K/AKT-veje og forårsager i sidste ende undertrykkelse af apoptose og differentiering af leukæmiske celler, herunder dysregulering af leukæmisk celleproliferation .

flere FLT3-hæmmere er i kliniske forsøg til behandling af patienter med FLT3/ITD-muteret AML. I denne gennemgang opsummerede vi de prækliniske og kliniske undersøgelser af nye FLT3-hæmmere, herunder sorafenib, lestaurtinib, sunitinib, tandutinib, midostaurin, gilteritinib, crenolanib, cabosantinib, Sel24-B489, g-749, AMG 925, TTT-3002 og FF-10101.

første generations FLT3-hæmmere

Sorafenib

Sorafenib er en oral multikinasehæmmer af RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK og FLT3. I øjeblikket er sorafenib godkendt til behandling af hepatocellulært carcinom og nyrecellekarcinom. Sorafenib har også en potent anti-leukæmisk virkning på FLT3-muteret AML. Det hæmmer fuldstændigt FLT3 / ITD-aktivitet med en IC50 på 69,3 ng/ml .

mekanismer for sorafenib-effekter på AML

der er flere mekanismer, der forklarer effektiviteten af sorafenib til behandling af AML. For det første fremmer sorafenib sekretion af IL-15 af FLT3/ITD-muterede leukæmiceller og forbedrer overlevelsestiden for patienter med FLT3/ITD-positiv AML . For det andet er der observeret vedvarende lav blastprocent, CD3+ celleinvasion i epidermis, høj andel CD8+ lymfocytter i knoglemarven og høje ekspressionsniveauer af col4a3 -, TLR9 -, FGF1-og IL-12-gener hos patienter behandlet med sorafenib . Sorafenib har også vist sig at blokere Src-kinase-medieret STAT3-phosphorylering og reducerer ekspression af apoptose-regulatoriske proteiner, såsom Mcl-1 og Bcl-2 . Endelig nedsætter sorafenib Smac-mimetisk induceret nekroptose i apoptoseresistente leukæmiceller .

Sorafenib plus kemoterapi til behandling af AML

Sorafenib kombineret med konventionel kemoterapi undersøges for AML-behandling. Sorafenib og decitabin er blevet anvendt i prækliniske og kliniske forsøg til behandling af FLT3/ITD-muteret AML in vitro og in vivo . Begge lægemidler viste synergistiske antitumoreffekter i en human FLT3/ITD-muteret AML-cellelinie. I en klinisk undersøgelse viste 5 ud af 6 patienter generelt gunstige responser, inklusive 4 recidiverede/refraktære patienter, der opnåede fuldstændig remission med ufuldstændig tællegendannelse (CRi). Median overlevelsestid for disse patienter var 155 dage, og lægemidlerne blev godt tolereret. Ravandi et al. sorafenib kombineret med 5-acacytidin blev rapporteret hos 43 patienter med AML, herunder 40 patienter med FLT3/ITD-mutation . Alle patienter blev administreret intravenøst 75 mg/m2/d i 7 dage og oralt administreret sorafenib 400 mg kontinuerligt. Responsrate (RR) var 46%, komplet remission med ufuldstændig tællegendannelse (CRi) 27%, komplet remission (CR) 16% og delvis remission (PR) 3%. For nylig, Mahdi et al. sorafenib til vellykket behandling af en gravid patient med FLT3 / ITD-muteret AML . Efter 1 behandlingscyklus med sorafenib faldt antallet af eksplosioner i knoglemarven markant, og FLT3/ITD kunne ikke påvises. Patienten var også uafhængig af transfusion, og hendes neutrofiltal var næsten normalt efter 4 behandlingscyklusser. Vigtigst er det, at den nyfødte var sund. Sorafenib blev også evalueret i et multicenter fase II-studie med en enkelt arm hos patienter i alderen 60 år med FLT3-muteret AML (tabel 1) . Sorafenib blev føjet til induktions -, konsoliderings-og vedligeholdelsesbehandlinger. Fireoghalvtreds patienter blev inkluderet i undersøgelsen, hvoraf 39 var FLT3/ITD-positive. Den 1-årige samlede overlevelse (OS) hos FLT3/ITD-patienter var 62%, og sygdomsfri overlevelse (DFS) og OS var henholdsvis 12,2 og 15,0 måneder. I et andet multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 2-forsøg fra Tyskland blev 267 patienter med AML behandlet med sorafenib og standard kemoterapi . Resultatet af denne undersøgelse viste, at sorafenib havde forlænget hændelsesfri overlevelse (EFS), men toksiciteten blev også øget.

anvendelse af sorafenib i HSCT

Sorafenib har vist opmuntrende resultater i HSCT for patienter med FLT3/ITD-positiv AML. I en retrospektiv analyse modtog 17 patienter med FLT3/ITD-positiv AML sorafenib i kombination med allo-HSCT . Blandt de 17 patienter startede 10 patienter sorafenib først efter transplantation. Fjorten af de 17 patienter opnåede CR, mens 5 patienter til sidst skred frem. Fem patienter viste udtalt tegn på toksicitet, men forblev i fuldstændig molekylær remission, når doseringsplanen blev skiftet. Sorafenib kombineret med allo-HSCT inducerede en lavere tilbagefaldshastighed og længere leukæmi-fri overlevelse (LFS) hos patienter med FLT3/ITD-muteret AML. I en anden undersøgelse blev 144 patienter behandlet med samme regime opdelt i 4 grupper. Den 3-årige tilbagefaldsrate for de fire grupper var 22,2%, 18,8%, 15,8% og 46,1%, mens OS-og LFS-raterne var 74,9%, 78,1%, 84,6% og 50,9% og 69.4%, 78,1%, 80,4% og 34,8%. Brunner et al. undersøgt effekten af sorafenib som et vedligeholdelseslægemiddel til patienter med FLT3/ITD-muteret AML i den første komplette remission efter HSCT . Det 2-årige OS og PFS hos de 26 sorafenib-behandlede patienter var henholdsvis 81% og 82%. Den 2-årige kumulative forekomst af tilbagefald var 8,2%. Der var dog ingen forskel i 2-årig ikke-tilbagefaldsdødelighed eller 1-årig cgvhd mellem de sorafenib-behandlede patienter og kontrol. I en anden undersøgelse af sorafenib som vedligeholdelsesmedicin efter HSCT blev 27 pædiatriske patienter med FLT3/ITD-positiv AML inkluderet . Af disse opnåede 25 patienter fuldstændig molekylær remission. De 1-årige OS og PF ‘ er var henholdsvis 92 kr. 6% og 92 kr.5%. Sorafenib blev også anvendt som bjærgningsterapi før og efter transplantation til 16 patienter med refraktær/recidiverende FLT3-ITD-positiv AML (tabel 2) . Ud af de 16 patienter opnåede 13 CR. Det 2-årige OS og DFS var henholdsvis 75,0 kr.10,8% og 50,5 kr. 13,7%. Der blev observeret hududslæt og gastrointestinale og kardiale toksiciteter. I en rapport om en langvarig opfølgning af 29 patienter med recidiverende FLT3/ITD-positiv AML efter behandling med allo-SCT og sorafenib var den mediane opfølgning 7 , 5 år. I denne rapport overlevede 6 patienter, hvor 5 patienter opnåede vedvarende komplet remission og 4 patienter i behandlingsfri remission i en median på 4,4 år.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) er en FLT3-hæmmer med lille molekyle med selektivitet for PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT og FLT3 . Det har både direkte antitumor og antiangiogene egenskaber. Brugen af sunitinib er i øjeblikket godkendt til behandling af nyrecellekarcinom, gastrointestinal stromal tumor og AML.

Sunitinibs mekanismer på AML

mekanismen for sunitinibs virkning mod AML svarer til sorafenibs . En undersøgelse viste, at STAT5-phosphorylering hos patienter med FLT3/ITD også blev reduceret . Interessant viser SU11248 synergistiske effekter med cytarabin eller daunorubicin til at hæmme proliferation og overlevelse af primære AML-myeloblaster, der udtrykker mutant FLT3/ITD, FLT3/D835V eller FLT3/vægt . Desuden inducerer sunitinib G1-fasestop, øger Pro-apoptotisk molekylekspression og reducerer anti-apoptotisk molekylekspression i AML-celler .

Sunitinib kombineret med kemoterapi for AML

i de sidste par år er der udført flere kliniske forsøg med sunitinib med kemoterapi. I et klinisk fase I/II-forsøg blev sunitinib og intensiv kemoterapi valgt til 22 patienter med FLT3/ITD-muteret AML over 60 år . Tretten patienter, inklusive 8 patienter med FLT3/ITD-mutation, opnåede CR/CRi. Den mediane samlede, tilbagefaldsfri og hændelsesfri overlevelse for de 17 patienter var henholdsvis 1,6, 1,0 og 0,4 år. I et andet fase i-studie blev 15 patienter med refraktær AML behandlet med SU11248 . Patienter med FLT3-mutationer viste morfologiske eller partielle reaktioner. Der blev ikke observeret dosisbegrænsende toksicitet hos patienter behandlet med SU11248 ved 50 mg. De mest almindelige grad 2-toksiciteter var ødemer, træthed og orale ulcerationer.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) er en oralt biotilgængelig indolocarbasolalkaloidforbindelse afledt af det bakterielle fermenteringsprodukt K-252a. det har aktiviteter mod tropomyosinreceptorkinaser, neurotrofinreceptorer, FLT3 og JAK2 . Lestaurtinib adskiller sig fra andre klasse III-receptortyrosinkinaser og har lav IC50 mod FLT3-phosphorylering. Interessant nok er lestaurtinib cytotoksisk for humane AML-cellelinjer, der udtrykker både mutant og vildtype FLT3, og det forlænger overlevelsen af FLT3/ITD leukæmi i en musemodel .

Lestaurtinib for AML

i et fase II-forsøg blev lestaurtinib anvendt som monoterapi hos ubehandlede ældre patienter med AML . Lestaurtinib blev administreret oralt i doser på 60 mg og 80 mg to gange dagligt i 8 uger. Blastprocenter i knoglemarv og perifert blod hos 3 ud af 5 patienter med muteret FLT3 blev reduceret kortvarigt, og perioder med transfusionsuafhængighed blev forlænget. I et andet klinisk fase I / II-forsøg modtog 14 patienter med recidiverende, refraktær eller dårlig risiko FLT3/ITD-muteret AML lestaurtinib som en bjærgningsterapi med et enkelt middel i doser på 60 mg to gange dagligt . Fem patienter viste forbigående klinisk respons. Imidlertid, Levis et al. viste, at lestaurtinib-behandling efter kemoterapi i det første tilbagefald ikke forbedrede responsrater eller forlængede overlevelsen hos patienter med FLT3/ITD-muteret AML . Desuden Knapper et al. viste også, at lestaurtinib og kemoterapi som førstelinjebehandling ikke forlængede 5-års samlet eller tilbagefaldsfri overlevelse hos yngre patienter med ubehandlet FLT3-muteret AML fra de britiske aml15-og AML17-forsøg (tabel 3) .

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) er en ny hæmmer af type III-receptortyrosinkinaser, FLT3, PDGFR og KIT. Tandutinib i en koncentration, der ikke påvirker normal kolonidannelse, viste sig at hæmme blastvækst hos patienter med FLT3/ITD-positiv AML . Tandutinib inducerer apoptose og hæmmer FLT3 / ITD-phosphorylering, cellulær proliferation og signalering af MAPK-og PI3K-veje .

den kliniske effekt af tandutinib hos patienter med AML blev undersøgt i et fase i-forsøg. Tandutinib udviste anti-leukæmisk aktivitet og nedsatte antallet af eksplosioner i det perifere blod såvel som i knoglemarven hos 40 patienter med AML eller højrisiko-MDS . Derudover udøver kombinationen af tandutinib med standard kemoterapiregime antiproliferative og pro-apoptotiske virkninger på FLT3/ITD-positive eksplosioner i AML . Tandutinibs langtidsvirkninger skal endnu ikke bestemmes.

Midostaurin

Midostaurin (CGP41251, PKC412) er en tyrosinkinasehæmmer med lille molekyle (TKI) og blev godkendt af den amerikanske FDA i 2017 til behandling af FLT3-muteret AML . Det er for nylig blevet godkendt til nydiagnosticerede patienter med FLT3-muteret AML og avanceret systemisk mastocytose.

midostaurins kliniske aktivitet er blevet undersøgt i flere kliniske forsøg. I et fase i-forsøg blev midostaurin administreret med AML alene eller i kombination med mitoksantron, etoposid og cytarabin til patienter med refraktær eller recidiverende AML . Den samlede responsrate (ORR) og CR var henholdsvis 82,5% og 56,5%. Ramsingh et al. brugte forskellige doser af midostaurin, all-trans retinsyre og CAG kemoterapi til behandling af recidiverende/refraktær AML . Blandt alle patienter opnåede 22% CR og 11% opnåede CRi. Imidlertid, Stone et al. rapporterede, at effekten af midostaurin forbedredes signifikant, når det blev administreret i kombination med en standard kemoterapi til nydiagnosticerede patienter med AML (Tabel 4) . CR-frekvensen for patienter behandlet med midostaurin ved 50 mg to gange dagligt var 80% (FLT3-mutant 92%, FLT3/vægt 74%). Imidlertid svarede Det 1-årige og 2-årige OS hos patienter med FLT3-muteret AML til patienterne med FLT3-vægt. Desuden rapporterede Stone for nylig, at midostaurin i kombination med en standard kemoterapi signifikant forlængede OS og EFS hos patienter med FLT3-muteret AML. Forekomsten af alvorlige bivirkninger blev ikke øget ved den kombinerede behandling .

anden generation af FLT3-hæmmere

Testartinib

Testartinib (AC220) er en selektiv og meget potent anden generation af klasse III-receptor TKI . AML er en potent og selektiv FLT3-hæmmer . Den højeste effekt er 1 mg / kg en gang dagligt.

den optimale dosering og virkning af AML hos patienter med AML blev undersøgt. Et fase i-åbent, sekventielt dosisoptrapningsforsøg var det første til at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af AML i kombination med kemoterapi hos 19 patienter, der nyligt fik diagnosen AML . Ud af 16 patienter, der opnåede god respons, opnåede 14 CR og 2 opnåede en morfologisk leukæmi-fri tilstand. Der var ingen tilsyneladende yderligere tegn på toksicitet. De mest almindelige bivirkninger af grad 3 eller 4 var febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni og anæmi. I et andet dosis-eskaleringsstudie blev kvisartinib anvendt som vedligeholdelsesbehandling hos 13 patienter med FLT3/ITD-muteret AML efter allo-HSCT . To patienter, der blev behandlet med 40 mg og 60 mg/dag, afbrød behandlingen på grund af grad 3 gastrisk blødning og anæmi. En patient kom tilbage. Der var dog ingen maksimal tolereret dosis (MTD), og 60 mg dagligt var den højeste undersøgte dosis. AML har vist en stærk aktivitet ved recidiverende eller refraktær AML. Cortes et al. for første gang rapporterede resultaterne af et fase i-forsøg med recidiverende eller refraktær AML . Ud af 76 patienter viste 23 respons, hvor 10 opnåede CR og 13 opnåede PRs. Medianvarigheden af respons var 13,3 uger, og median overlevelsestid var 14 uger. De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger var kvalme, opkastning og forlænget KT-interval. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 200 mg/dag, og den dosisbegrænsende toksicitet var forlængelse af grad 3 kt. Cortes og Levis rapporterede, at CR-frekvensen nåede 44 Til 54% i deres Fase II-undersøgelse af recidiverende og refraktær AML . Det er vigtigt, at der blev rapporteret om monoterapi med 30 eller 60 mg/dag hos 76 patienter med recidiverende/refraktær FLT3/ITD – muteret AML. Composite complete remission (CRc) for begge grupper svarede til dem, der fik højere doser. Hyppigheden af korrigeret antal gange (HTC) over 480 ms og 500 ms var også mindre almindelig . Som bjærgningskemoterapi er blevet administreret til børn med recidiverende akut leukæmi (tabel 5) . Responserne blev evalueret hos 17 patienter (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD og 3 PD), hvoraf 7 var FLT3/ITD-positive (1 Cr, 1 CRp, 1 CRi og 4 SD). FLT3-phosphorylering hos alle patienter blev fuldstændigt hæmmet ved 60 mg/m2 / dag.

Crenolanib

Crenolanib er en potent og selektiv hæmmer af FLT3/vægt, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/Kurt, KIT og FLT3/D835 . Crenolanib var mindre forstyrrende for erythroidkoloniens vækst, hvilket kan resultere i relativt mindre myelosuppression end det med kvisartinib. Korrelative data fra et igangværende klinisk forsøg viste, at tilstrækkelige niveauer af crenolanib kunne hæmme både FLT3/ITD og resistente FLT3/D835 mutanter hos patienter med AML . I et fase II-forsøg blev tolerabiliteten og effekten af crenolanib kombineret med standardinduktionskemoterapi undersøgt hos patienter med nydiagnosticeret FLT3-mutant AML . Der var 26 patienter, herunder 19 patienter med FLT3/ITD og 3 patienter med FLT3/D835 mutationer. Otteogfirs procent af patienterne opnåede CR, og den samlede CR/CRi-sats var 96%. Under en median opfølgning på 6 måneder er kun 3 patienter tilbagefaldet. I det følgende år blev det tilsvarende resultat set i crenolanib kombineret med 7+3 induktion og højdosis cytarabinkonsolidering hos 29 patienter < 60 år med FLT3-muteret AML . En head-to-head sammenligning med midostaurin i kombination med 7+3 var planlagt for yderligere at evaluere effekten af crenolanib. Derudover blev crenolanib også anvendt i recidiverende eller refraktær AML. Iyer et al. rapporterede resultatet af 8 patienter med første recidiverende eller primær refraktær AML, der modtog behandling af højdosis ara-C/MITOKSANTRON (HAM) og crenolanib . Fire patienter opnåede CR / CRi efter 1 cyklus. Kun 1 patient viste en forbigående stigning i total bilirubin. Maro et al. brugte bjærgning idarubicin og højdosis ara-C og crenolanib til behandling af patienter med recidiverende/refraktær FLT3-positiv AML . ORR var 36% og median OS var 259 dage. Der blev ikke observeret dosisbegrænsende toksiciteter (DLT). Grad i GI-toksiciteter inklusive kvalme, opkastning, diarre og mavesmerter var de største ikke-hæmatologiske bivirkninger. Crenolanib blev administreret med 200 mg/m2/dag 3 gange dagligt i et andet fase II-studie med et enkelt center hos 10 patienter med recidiverende / refraktær AML, som udviklede sig efter HSCT (Tabel 6) . ORR var 47%. Interessant nok blev crenolanib for nylig vist at have synergistisk antileukemiaktivitet med FLT3-målrettede CAR T-celler .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) er en ny dobbelt FLT3/AKSL-hæmmer. Gilteritinib reducerede signifikant den kolonidannende kapacitet af FLT3 / ITD-positive leukæmiceller . Gilteritinib nedsætter fosforyleringsniveauerne af FLT3 og dets nedstrøms mål i cellekulturer såvel som i dyremodeller. Der blev ikke observeret nogen åbenbar toksicitet . Gilteritinib var veltolereret hos 252 recidiverende/refraktære AML-patienter. ORR var 40%, mens RR var 52% hos FLT3-muterede patienter ved doser på 80 mg/dag. Mere end 5% af patienterne oplevede alvorlige bivirkninger såsom feber, sygdomsprogression, neutropeni, sepsis, akut nyresvigt, lungebetændelse, pyreksi, bakteriæmi og respirationssvigt. Grad 3 diarre og forhøjelse af transaminase var begrænset hos patienter administreret i en dosis på over 300 mg/dag . I et andet åbent fase 1-studie blev gilteritinib også vist at være veltolereret hos japanske patienter med recidiverende/refraktær AML. ORR hos patienter med muteret FLT3 og FLT/vægt var henholdsvis 80% og 36,4%. De mest almindelige lægemiddelrelaterede alvorlige bivirkninger var trombocytopeni og øget kreatinphosphokinase. Den anbefalede fase II-dosis var 120 mg/dag, og MTD var 200 mg/dag (Tabel 7) . Et klinisk fase III-forsøg, der sammenligner guilteritinib med et bjærgningskemoterapiregime hos recidiverede/refraktære FLT3-muterede AML-patienter, udføres i øjeblikket.

andre FLT3-hæmmere

Cabosantinib

Cabosantinib er en oral hæmmer af multiple receptortyrosinkinaser VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AKSL, KIT, FLT3 og RET . Det udviser antitumoraktivitet i flere kræftformer, såsom AML og nyrecellekarcinom. I øjeblikket er cabosantinib godkendt til behandling af fremskredent nyrecellekarcinom. Med FLT3/ITD udøver FLT3 / ITD signifikant cytotoksicitet over for leukæmicellinjer. Det inducerer apoptose i leukæmicelle ved at regulere de anti-apoptotiske og pro-apoptotiske proteiner . Der blev udført et fase i-studie med 18 patienter med AML . Perifere blastreduktioner blev set hos 4 patienter, 1 viste reduktion af marv blast, og 1 havde stabil sygdom. MTD for cabosantinib var 40 mg dagligt. De mest almindelige grad 2 eller højere toksiciteter observeret var træthed, kvalme, transaminitisog elektrolyt ubalance.

SEL24-B489

Sel24-B489 er en ny dobbelt pan-PIM-og FLT3/ITD-hæmmer. SEL24-B489 undertrykker væksten af AML-cellelinjer. I modsætning til selektive FLT3 / ITD-eller PIM-hæmmere udviser SEL24-B489 signifikant bredere aktivitet på målet i AML-cellelinjer, primære AML-eksplosioner og FLT3-TKD-muterede celler .

G-749

G-749 er en ny FLT3-hæmmer mod FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L og ITD/N676D. G-749 viste sig at have vedvarende inhibering af FLT3 – phosphorylering og effektorer nedstrøms i FLT3/ITD-positive såvel som FLT3/vægt-cellelinjer. Det viste potent anti-leukæmisk aktivitet mod knoglemarvsblaster fra patienter med AML, inklusive dem med ringe eller kun mindre respons på stoffer som AC220 eller PKC412 . G – 749 viste sig at inducere fuldstændig eliminering af leukæmiceller og langvarig overlevelse i dyremodeller. G – 749 ser ud til at være en ny lægemiddelkandidat til behandling af tilbagefaldte og ildfaste AML-patienter med forskellige FLT3-ITD/FLT3-TKD-mutanter. G-749 kan være en næste generations FLT3-hæmmer med evnen til at overvinde lægemiddelresistens.

AMG 925

AMG 925 er en meget biotilgængelig dobbelt kinasehæmmer af cyclinafhængig kinase 4 (CDK4) og FLT3 og aktiv mod mange FLT3 mutanter rapporteret til dato . AMG 925 undertrykker proliferationen af tumorcellelinjer og udøver en antitumoraktivitet ved at hæmme STAT5-og RB-phosphorylering. Desuden blev AMG 925 også fundet at hæmme D835Y, der er resistente over for FLT3-hæmmere, såsom sorafenib og AC220. AMG 925 viste sig at hæmme tumorvækst med 96 til 99%. AMG 925 ved at målrette mod både FLT3 og CDK4 kan forbedre klinisk respons hos patienter med FLT3/ITD-muteret AML og overvinde lægemiddelresistens .

TTT-3002

TTT-3002 er en ny FLT3-hæmmer med den mest potente aktivitet mod et bredt spektrum af FLT3-aktiverende punktmutationer, herunder d835 og F691 L gatekeeper mutationer. Sammenlignet med flere andre TKI ‘ er, der i øjeblikket er i kliniske forsøg, er TTT-3002 kun moderat proteinbundet. TTT – 3002 opretholder sin virkning på celler isoleret fra patienter med recidiverende AML, der er resistente over for sorafenib og AC220. Tumorbyrden i en FLT3 TKI-resistent transplantationsmusemodel blev signifikant reduceret ved oral administration af TTT-3002 . TTT – 3002 er cytotoksisk over for leukæmiske eksplosioner isoleret fra FLT3/ITD-eksprimerende AML-patienter, mens de viser minimal toksicitet over for normale hæmatopoietiske stamceller/stamceller fra sunde blod-og knoglemarvsdonorer . Derfor kan disse prækliniske aktiviteter i TTT-3002 antyde, at det har potentialet til at blive en lovende ny generation af FLT3 TKI for FLT3-muteret AML.

FF-10101

FF-10101 er en ny selektiv og irreversibel FLT3-hæmmer med aktiviteter mod FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 og F691. FF-10101 binder kovalent til cysteinresten ved 695 FLT3-kinase og viste sig at have høj selektivitet og hæmmende aktivitet over for FLT3-kinaser. Det undertrykker signifikant væksten af 32D-celler med FLT3/ITD/D835Y-eller FLT3/ITD/F691 L-ekspressive celler og primære AML-celler med FLT3-ITD eller FLT3-d835 mutationer både in vitro og in vivo . Disse beviser viste, at FF-10101 er en lovende ny FLT3-hæmmer med aktiviteter mod flere FLT3-mutationer inklusive aktiveringssløjfemutationer klinisk identificeret som testartinib-resistente mutationer.

overvinde resistens over for FLT3-hæmmere

mange undersøgelser har vist, at FLT3-hæmmere har gunstige kliniske aktiviteter for AML-patienter med FLT3/ITD, men responsvarigheden forbliver kort på grund af den hurtige udvikling af resistens. Resistens over for FLT3-hæmmere blev tilskrevet fremkomsten af nye mutationer. Den sekundære FLT3 tyrosinkinasedomæne (TKD) – mutation var en af de nye mutationer hos patienterne, der viste resistens over for FLT3-hæmmere . Den konstitutive aktivering af kritiske tyrosinrester i FLT3-mutanterne og nedstrøms signaleffektorer var den fælles modstandsmekanisme for FLT3 TKI ‘ er .

kombination af FLT3-hæmmere med andre midler er det største drev i de kliniske forsøg for at overvinde modstanden mod nuværende FLT3 TKI ‘ er. Dayal brugte med succes en samarbejdende FLT3-hæmmer, HSD 1169, til at handle mod FLT3/ITD og sorafenib-resistente cellelinjer . I en nylig rapport havde PI3K-delta-hæmmer synergistisk antitumoraktivitet med FLT3-hæmmere . Derudover kan en autofagiinhibitor TAK-165 inducere kræftcelledød gennem aktivering af Chaperon-medieret autofagi for at forbedre effektiviteten af kræftterapier . Ved at integrere disse nye hæmmere i kombination med FLT3-hæmmere kan deres virkning forbedres yderligere i den nærmeste fremtid. Bispecifikke antistoffer, immunkontrolhæmmere og kimær antigenreceptor (CAR) T-celler er vigtige modaliteter af ny cancerimmunterapi . Crenolanib viste sig allerede at have synergistisk aktivitet med FLT3-målrettede CAR T-celler . Det er spændende at overveje at integrere FLT3-hæmmere i cancerimmunterapi til forbedring af aktiviteter og minimering af resistens.