Frontiers in Microbiology

introduktion

invasiv aspergillose (Ia) er en potentielt livstruende sygdom, der forekommer mest hos alvorligt immunkompromitterede patienter, såsom dem med akut myeloid leukæmi, dem med langvarig neutropeni på grund af myelotoksisk terapi eller efter allogen hæmatopoietisk celletransplantation eller solid organtransplantation, og anslås at påvirke omkring 200.000 patienter om året (Brun Et Al., 2012). Tidlig indledning af terapi er vigtig for forbedret overlevelse, men diagnosen forbliver notorisk vanskelig, især når man stoler på konventionel kultur eller mikroskopi (Lamoth og Calandra, 2017). På grund af dette er nye biomarkører til tidlig diagnose af ia blevet introduceret i løbet af de sidste 2 årtier. Vi har sammenfattet fordele og ulemper ved disse tests i tabel 1. Den diagnostiske ydeevne for disse biomarkører kan forbedres yderligere ved at bruge dem som en kombination af tests (Aguado et al., 2015; Neofytos et al., 2015).

Galactomannan (GM) tilhører en gruppe polysaccharider, der består af en mannose rygrad og et variabelt antal galactofuran sidekæder. GM udgør en stor del af cellevæggen af Aspergillus spp. (Latg Larsen et al., 1994). Disse galactofuranoseholdige polysaccharider varierer i størrelse fra 35 til 200 kDa og udskilles in vivo af svampen under invasiv vækst. I de senere år er påvisning af galactofuranoseholdige antigener, herunder GM, blevet anvendt til diagnosticering af invasiv aspergillose (ia). Til dato er den mest almindeligt anvendte metode til bestemmelse af GM i serum og broncho-alveolær skylning (BAL) væske et dobbeltbundet immunassay (Platelia Karrus Aspergillus antigen, Bio-Rad, Marnes-la-Cockette, Frankrig). Dette assay er baseret på det rotteafledte EB-A2 monoklonale IgM-antistof, der fungerer som indfangnings-og detektorantistof, og som selektivt binder til fire eller flere galactofuranosyl-rester af GM(Mennink-Kersten et al., 2004). Dette assay er godkendt af US Food and Drug Administration, kommercielt tilgængeligt og er blevet indarbejdet som et mikrobiologisk kriterium i Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft-Mycosis studiegruppe konsensus definitioner af invasiv svampesygdom., 2008). Selvom dette assay kun er godkendt til brug i serum og BAL-væske, vellykket bestemmelse af GM i andre matricer såsom cerebrospinalvæske (Chong et al., 2016), urin (Reischies et al., 2016), plasma (Hvid et al., 2013), og væske fra abscesser (Vervij et al., 2000) er også blevet rapporteret. Resultaterne rapporteres som et optisk densitetsindeks (ODI), hvor absorbansværdien af en klinisk prøve sammenlignes med gennemsnittet af to referenceprøver (afskæringskontrollerne) leveret af fabrikanten. Absorbansniveauer er dog kun pålidelige inden for et givet interval afhængigt af den type fotometer, der bruges. Dette udgør en væsentlig begrænsning af analysen. Ved højere optiske densiteter bliver forholdet mellem koncentrationen af GM og absorbansværdien ikke-lineær (Figur 1), hvilket resulterer i undervurdering af koncentrationer over det lineære interval. Da den optiske tæthed af referencestandarderne kan variere mellem analysekørsler, kan afskæringen, hvor analysen bliver ikke-lineær, også være variabel. I henhold til producentens instruktion skal den gennemsnitlige optiske tæthed af afskæringskontrollerne være 0,300 og 0,800. For eksempel et fotometer af god kvalitet med et lineært interval op til en absorbans på 2.5 vil derfor være i stand til nøjagtigt at rapportere en ODI mellem 8,33 (for en gennemsnitlig afskæringskontrol på 0,300) og 3,13 (for en gennemsnitlig afskæringskontrol på 0,800). I et fotometer af lavere kvalitet med et lineært interval op til en absorbans på 1,0 kan denne grænse for pålidelig kvantificering være så lav som 1,25 (for en gennemsnitlig afskæringskontrol på 0,800). Som sådan bør små variationer af høje ODI ‘ er fortolkes med forsigtighed. For en nøjagtig bestemmelse af højere værdier af GM (uden for det lineære interval) skal ELISA gentages i serielt fortyndede prøver, eller andre mere nøjagtige metoder, såsom massespektrometri, bør anvendes. I øjeblikket anbefaler producenten en afskæring på 0,5 i både serum og BAL. På grund af det store antal falske positiver i BAL ved denne cutoff foreslås der imidlertid en højere cutoff på 1.0 i den kommende revision af EORTC-msg-kriterierne.

testegenskaberne og begrænsningerne ved GM-detektion til diagnosticering af ia er blevet godt undersøgt og har været genstand for flere metaanalyser (Pfeiffer et al., 2006; Jens et al., 2012; Leeflang et al., 2015). Udover at give information om diagnose, serum GM (sGM) er også blevet undersøgt for at forudsige resultatet efter påbegyndelse af behandlingen, især fordi testen er let at udføre, bredt tilgængelig, stort set Aspergillus specifik, standardiseret og objektiv. Imidlertid bestemmes sGM-koncentrationen in vivo ikke kun af produktionshastigheden og sekretionen af den voksende svamp, men også af optagelseshastigheden i blodbanen såvel som eliminationshastigheden fra cirkulationen.

på grund af den relative store størrelse af GM kan antigenet ikke frit diffundere fra alveolerne gennem endotelforingen i lungekapillærerne; angioinvasion er påkrævet for at nå cirkulationen. Dette blev bekræftet i en in vitro-model af humane alveoler, hvor GM kun optrådte i blodbanen efter invasiv vækst af Aspergillus gennem den alveolære kapillære membran (Hope et al., 2007). Som klart demonstreret i histopatologiske undersøgelser og undersøgelser ved anvendelse af kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) varierer graden af angioinvasion (og dermed svampebyrde) naturligvis med arten af den underliggende tilstand med massiv invasion og en høj svampebyrde i neutropeniske modeller og overvejende betændelse med lille invasion og en lav svampebyrde i steroidinducerede modeller (Sheppard et al., 2006). Produktion af GM påvirkes yderligere af terapi; Dette forklarer den nedsatte følsomhed ved sGM-detektion hos patienter, der får skimmelaktiv terapi (Leeflang et al., 2015). Dette fund blev bekræftet i dyremodeller, hvor en koncentrationsafhængig effekt på sGM-detektion blev vist for triasoler, polyener og undersøgelseslægemidler såsom orotomiderne (Petraitien et al., 2001; Petraitis et al., 2016; Kimura et al., 2017; Negri et al., 2017). En model viste en paradoksal stigning i sGM efter behandling med caspofungin (Petraitiene et al., 2002), potentielt på grund af interferens med svampecellevægssyntese. Andre modeller, der bruger echinocandiner, kunne imidlertid ikke replikere dette fænomen (Miceli og Anaissie, 2007). Det er mere sandsynligt, at den “paradoksale effekt” var forårsaget af ineffektiv terapi, hvilket resulterede i øget svampebelastning snarere end en øget frigivelse fra cellevæggen, da echinocandiner har vist sig at have begrænset aktivitet mod Aspergillus spp. hos mennesker (Viscoli et al., 2009). I de fleste sammenlignende dyremodeller blev der ikke set nogen forskel i sGM-kinetik mellem forskellige svampedræbende lægemidler sammenlignet med samme effektivitetsniveau.

eliminering af sGM sker via forskellige ruter in vivo. Brug af radioaktivt mærket A. fumigatus GM, en rotte-og kaninmodel af IA viste leverkoncentration på ca.en tredjedel af den oprindeligt injicerede dosis via optagelse i Kupffer-celler (Bennett et al., 1987). Makrofag mannosereceptoren spiller en central rolle i denne proces, da hepatisk optagelse blev nedsat ved administration af hæmmere af denne receptor (Bennett et al., 1987). En anden tredjedel blev udskilt renalt inden for 24 timer, hvilket er i tråd med udseendet af GM i urin hos patienter med ia (Reischies et al., 2016). Renal clearance afhænger også af nyrefunktionen (og molekylets størrelse), som det yderligere fremgår af en sagsrapport om IA hos en patient i hæmodialyse, der havde stigende sGM-niveauer på trods af tilstrækkelig behandling og klinisk forbedring (Saleeby et al., 2005). Endelig menes neutrofiler også at være involveret i optagelse og eliminering af cirkulerende GM. Dette ville forklare den signifikant højere følsomhed ved sGM-detektion hos neutropeniske patienter sammenlignet med ikke-neutropeniske patienter (Pfeiffer et al., 2006). Derudover bekræftede en kaninmodel, at lavere niveauer af sGM forekommer hos ikke-neutropeniske kaniner sammenlignet med neutropeniske kaniner, mens der ikke kunne findes nogen forskel i GM i BAL-væske (Petraitiene et al., 2015). Derfor resulterer interaktionen mellem produktion og sekretion under invasiv vækst, størrelsen af svampebyrden, anti-skimmelbehandling, nyre-og leverfunktion og neutropenisk tilstand i en kompleks kinetisk profil for sGM.

for at bestemme den aktuelle teknik for GM ‘ s rolle og dens kinetik i resultatet af IA, søgte vi MEDLINE-databasen gennem Pubmed ved hjælp af følgende strukturerede forespørgsel: (“galactomannan” eller “galactomannan”) og (“prognose” eller “prognose” eller respons eller “terapi” eller “terapi” eller “behandling” eller “terapi” eller “terapi” eller “terapi”eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapi “eller” terapeutisk “eller ” resultat”). Fra i alt 911 artikler blev 56 artikler valgt ud fra titel og abstrakt.

kinetik hos mennesker

vi kunne ikke identificere data om sGM ‘ s kinetik efter administration til raske frivillige, hvilket ville give os en detaljeret udforskning af dets kinetik og metabolisme. Imidlertid tillader forskellige kilder til falsk positivitet (såsom GM-holdige elektrolytopløsninger eller beta-lactam-antibiotika) en vis indsigt i dets kinetik i den menneskelige krop. En undersøgelse så på sGM efter infusion af beta-lactam – antibiotika hos patienter, der tidligere var GM-seronegative, og som blev anset for ikke at have IA baseret på klinisk-radiologiske tegn og symptomer (Aubry et al., 2006). Efter infusion blev der set en pludselig stigning i sGM. Baseret på de faldende sGM-niveauer derefter estimerede forfatterne en serumhalveringstid på 2,4 dage til eliminering af sGM. Imidlertid blev der ikke rapporteret om påvirkningsparametre såsom kreatininclearance og neutrofiltal. Huurneman et al foreslog en farmakokinetisk model til udvikling af sGM under antifungal behandling (figur 2), baseret på et lille antal pædiatriske patienter med ia, der modtog voriconasol med terapeutisk lægemiddelovervågning (Huurneman et al., 2016). Denne model viste en god pasform med de faktiske værdier, men var begrænset af det meget lille antal faktiske sGM-målinger, inkludering af mulige tilfælde af IA og ved ikke at tage hensyn til de tre forskellige metaboliske veje (nyre, lever og neutrofiler).

effekt af GM ved Baseline på resultatet

vi identificerede 16 undersøgelser, der så på GM ved baseline som en forudsigelse for respons og overlevelse (tabel 2). Alle inkluderede undersøgelser anvendte Platelia-Cholelit Aspergillus-antigenassayet, skønt ved forskellige afskæringer. Alle undersøgelser omfattede voksne patienter med påvist og sandsynlig IA, medmindre andet er angivet i tabellen. Vi kunne ikke identificere modstridende resultater mellem artiklerne: både statistisk signifikante resultater og ikke-signifikante tendenser pegede i samme retning.

samlet set var der en stærk og konsistent sammenhæng mellem niveauet af sGM og både kortvarig og langvarig overlevelse, fra dag 42 Til Dag 180. Faktisk fandt et veludført prospektivt randomiseret forsøg, der sammenlignede anidulafungin i kombination med voriconasol alene baseline sGM kun at være en af tre uafhængige forudsigere for uge 6 overlevelse i multivariat analyse (Marr et al., 2015). Stratificering af patienter efter sGM-positivitet ved baseline (ved hjælp af en cutoff på 0.5) opdelte patienter i to grupper, hvor sGM-positive patienter har signifikant højere dødelighed (Fisher et al., 2013; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Jung et al., 2017). Tre grupper bestemte en anden afskæring af sGM kur 2.0 baseret på Youden-indekset eller analysen af området under kurven (Fisher et al., 2013; Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016). Når stratificeret af denne cutoff, fandt to undersøgelser en tendens mod højere 42 og 90 dages dødelighed af alle årsager (Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016), med en anden undersøgelse, der viser en statistisk signifikant forskel for både 6 ugers respiratorisk dødelighed, 180 dages respiratorisk dødelighed samt 180 dages dødelighed af alle årsager (Fisher et al., 2013).

denne relation demonstrerer samspillet mellem to faktorer, der bestemmer udviklingen af svampesygdom. Som vist før korrelerer sGM med svampebyrde. Som sådan kan en højere svampebyrde (eller højere sGM ved baseline) forventes at resultere i dårligere resultater. På den anden side er der forbindelsen mellem neutrofiler og GM, hvor neutrofiler er nødvendige for at rydde både sGM såvel som selve svampen. Faktisk har højere sGM ved diagnose vist sig at korrelere med lavere neutrofiltal (Jung et al., 2017).

en undersøgelse rapporterede også en signifikant forbindelse mellem BAL GM og uge 6 overlevelse (L., 2016). Forholdet mellem BAL GM og resultatet skal dog fortolkes med forsigtighed, da andre ikke kunne gentage dette fund. Bemærk, at BAL GM-test afhænger af infektionsstedet, prøveudtagningsstedet (prøveudtagningsfejl), den ikke-standardiserede opsamling af BAL-væske såvel som på den del af Bal-væske, der testes (Racil et al., 2011).

virkningen af GM-kinetik på resultatet

vi identificerede 21 undersøgelser, der så på GM-kinetik som forudsigelse for respons og overlevelse. Fire beskrivende undersøgelser blev udelukket på grund af manglen på en statistisk analyse., 2004; Maertens et al., 2005; Suankratay et al., 2006; Lai et al., 2007). Resten er opsummeret i tabel 3. Alle inkluderede undersøgelser anvendte Platelia-Cholelitis Aspergillus-antigenassayet. Alle undersøgelser omfattede voksne patienter med påvist og sandsynlig IA, medmindre andet er angivet i tabellen.

som med basislinjen sGM ser der ud til at være en signifikant sammenhæng mellem udviklingen af sGM efter baseline og resultat. De fleste undersøgelser stratificerede patienter efter resultat (behandlingsrespons eller overlevelse) og fandt signifikante forskelle i de gennemsnitlige sGM-værdier på forskellige tidspunkter., 2007; Maertens et al., 2009; Nou Kurrr et al., 2011, 2012; Park S. H. et al., 2011; Park S. Y. et al., 2011; Han et al., 2015; Neofytos et al., 2015; Vehreschild et al., 2017). De undersøgelser, der tog den oprindelige sGM-værdi i betragtning, og som vurderede nedgangen, fandt, at dette også var en god forudsigelse for resultatet (Boutboul et al., 2002; Koo et al., 2010; Khanna et al., 2013; Chai et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015). For eksempel en stigning i sGM-værdier i uge 2 af kur 1,0 over baseline-værdien, forudsagt terapisvigt i uge 6 med en følsomhed på 66%, en specificitet på 87% og en positiv forudsigelsesværdi på 94% (Boutboul et al., 2002). Forfatterne valgte afskæringen på 1,0, da de bestemte, at dette var den mindste signifikante varians ved højere optiske indekser. Desuden var en vedvarende negativ sGM stærkt forbundet med gode resultater (Neofytos et al., 2015). I en anden undersøgelse forudsagde en sammensætning af normaliseret serum 1,3-Kurt-D-glucan (BDG, en anden biomarkør for IA) og sGM (ved hjælp af å-score) klinisk respons i uge 6 og uge 12 (Neofytos et al., 2015). Dette syntes imidlertid udelukkende at skyldes sGM-kinetikken, da BDG alene heller ikke kunne forudsige, hvorimod sGM-forskel mellem baseline og uge 2 forudsagde klinisk respons i uge 6 og uge 12. Ingen undersøgelse var i stand til at identificere forskelle i sGM før uge 1.

Chai et al. behandling, der viser tidligere sGM-clearance end amphotericin B-behandling (Chai et al., 2014). Dette er imidlertid i modsætning til dyremodeller, hvor der ikke kunne ses nogen forskel i sGM-kinetik mellem behandling med acole og polyen (Petraitien et al., 2001). Desuden fandt en anden undersøgelse hos 93 patienter ingen forskelle i profiler mellem de anvendte svampedræbende lægemidler (Koo et al., 2010).

virkningen af andre biomarkører på Resultat og overlevelse

udover GM anvendes andre kvantitative biomarkører til diagnosticering af IA, såsom BDG og Aspergillus PCR. Disse kunne derfor teoretisk tilbyde supplerende oplysninger om prognose og respons på terapi, da de har forskellige kilder til produktion og eliminering. Faktisk har en faldende BDG i uge 2 vist sig at korrelere med overlevelse i uge 6 og uge 12 (Neofytos et al., 2015). Dette fald var imidlertid langsommere end faldet i sGM og var mindre følsomt for at forudsige terapirespons. Faldet synes dog at have indflydelse på overlevelsen: et fald i BDG-niveauer på 2,51 pg/mL/dag havde en følsomhed på 73,5% og specificitet på 83,5% til forudsigelse af overlevelse (Pini et al., 2016). Serumkoncentrationer af BIS (methylthio)gliotoksin (bmGT), en sekundær metabolit af Aspergillus, der er blevet foreslået som en komplementær biomarkør, viste sig at være signifikant højere hos patienter, der døde på dag 30 (2,36-luta 4,76 vs. 1,4-luta 7,58 mg/l, p < 0,01; Vidal-Garca et al., 2016).

i en anden undersøgelse viste en kvantitativ Aspergillus PCR god sammenhæng mellem initialt kopiantal og 90 dages dødelighed såvel som mellem vedvarende PCR-positivitet efter 2-3 uger og 30 og 90 dages dødelighed (Imbert et al., 2016). Tilsvarende korrelerede et fald i cirkulerende Aspergillus-RNA mellem uge 4 og uge 6 svagt med uge 12-respons (pri = 0,621, p = 0,026), men ikke med Uge 6-respons., 2016). En sammenhæng mellem sGM og cirkulerende Aspergillus RNA kunne ikke findes. Som sådan synes disse ikke-GM-biomarkører at være særligt nyttige hos sGM-negative patienter, men er bedre end sGM hos sGM-positive patienter (som har en dårligere prognose fra starten) og tillader kun evaluering af antifungal virkning i de senere stadier af behandlingen.

Hvad er det næste?

dataene hidtil indikerer en stærk sammenhæng mellem både baseline sGM og resultat såvel som mellem kinetikken for sGM og resultat. Disse korrelationer er imidlertid baseret på gennemsnitlige sGM-værdier og giver ringe merværdi for styringen af den enkelte patient, hovedsageligt på grund af manglen på specifikke tærskler. Derfor har flere forfattere foreslået kliniske beslutningsregler baseret på deres fund. Imidlertid mangler validering af disse foreslåede regler, både i den oprindelige population, hvorfra disse er afledt, såvel som i eksterne valideringspopulationer. Som sådan er nøjagtige indikatorer for nøjagtighed, følsomhed, specificitet og andre parametre ikke tilgængelige, hvilket gør disse foreslåede beslutningsregler endnu ikke egnede til brug i daglig klinisk praksis. Desuden behandlede ingen af de ovenfor diskuterede undersøgelser, der anvendte Platelia-kursen Aspergillus ELISA, spørgsmålet om ikke-linearitet af højere niveauer af sGM. Flere undersøgelser har anvendt ændringer af EORTC-MSG-konsensusdefinitionerne, hovedsagelig inklusive andre værtskriterier såsom AIDS, skrumpelever og kronisk obstruktiv lungesygdom og andre kliniske kriterier, hvilket gør sammenligning og fortolkning af resultaterne vanskeligere. Derudover lider mange undersøgelser af lavt til meget lavt antal sGM-prøver pr. Dette omgås undertiden ved at modellere den gennemsnitlige kinetik for sGM i befolkningen og bruge denne model til at forudsige den forventede værdi på et bestemt tidspunkt baseret på tidligere værdier. Det resulterende skøn bruges derefter til yderligere analyse. Begge tilgange er i sagens natur underlagt bias, da de faktiske værdier på tidspunktet for interesse er ukendte.

i øjeblikket bruger kliniske forsøg, der evaluerer svampedræbende stoffer, primært overlevelse i uge 6 eller uge 12 som det primære resultat eller det kliniske respons som defineret i EORTC-MSG-kriterierne (Segal et al., 2008). Surrogatresultater for tidligere vurdering af effekt, som potentielt ville give mulighed for kortere varighed af kliniske forsøg, er blevet foreslået. Et sådant endepunkt definerer succes som gentagne gange negativ sGM (<0,5) i mindst 2 uger efter den første negative sGM. Dette viste en god sammenhæng med overlevelse hos 56 hæmatologiske patienter (kappa-korrelationskoefficient 0,861, p < 0,0001), hvilket er i tråd med, hvad der kunne forventes af de kinetiske data beskrevet ovenfor (skov et al., 2007). Dette fund blev bekræftet af tre uafhængige undersøgelser hos hæmatologiske patienter, som alle fandt lignende kappa-korrelationskoefficienter mellem denne surrogatmarkør og klinisk resultat og overlevelse (Maertens et al., 2009; Nou kurrr et al., 2011; Park S. H. et al., 2011). Denne definition tillader dog ikke evaluering af effekt ved et forudbestemt endepunkt (f.eks. efter 1 eller 2 ugers behandling), hvilket kan være meget nyttigt til at styre beslutningstagningen. I denne indstilling er en robust og tilstrækkeligt valideret tidlig surrogatmarkør endnu ikke tilgængelig.

selvom følsomheden af sGM til diagnose af ia er lavere hos ikke-neutropeniske patienter, faste organtransplantationsmodtagere og patienter på skimmelaktiv antifungal profylakse, synes sGM ‘ s prognostiske egenskaber ikke at være påvirket af dette. Flere undersøgelser omfattede ikke-neutropeniske patienter eller faste organtransplantationsmodtagere (Koo et al., 2010; Park S. Y. et al., 2011; Russo et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Imbert et al., 2016; Jung et al., 2017), eller kiggede udelukkende på disse populationer (Hoyo et al., 2014; Heylen et al., 2015; L. P. Medrano et al., 2016). Resultaterne fra disse undersøgelser var i overensstemmelse med resultaterne fra undersøgelser hos hæmatologiske patienter. Vi kunne ikke identificere nogen undersøgelser, der så på forskellen i kinetik mellem patienter på skimmelaktiv antifungal profylakse. Imidlertid inkluderede flere undersøgelser denne population i deres samlede analyse (procentdel af studiepopulation på skimmelaktiv antifungal profylakse: interval 4,3-85%, median 50%) og fandt resultater svarende til dem i populationer, der ikke var på profylakse (Park S. Y. et al., 2011; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; L. P. Medrano et al., 2016; Jung et al., 2017). Vi kan således konkludere, at patienter med høj initial sGM og patienter med en sGM, der ikke falder, stadig har øget risiko for dårligt resultat uafhængigt af den underliggende tilstand eller profylakse. Imidlertid kan den nøjagtige kinetik variere mellem disse forskellige populationer og er ikke blevet undersøgt detaljeret.

konklusion

baseline sGM og tendenser i sGM-kinetik korrelerer med resultatet (både respons og overlevelse) i IA. Derudover ser sGM ud til at have tidligt prognostisk potentiale, især hos hæmatologiske patienter. Imidlertid, yderligere undersøgelser er presserende nødvendige for at bestemme de nøjagtige klinisk relevante breakpoints og deres testkarakteristika, efterfulgt af validering i både hæmatologiske og ikke-hæmatologiske populationer. Desuden flere andre biomarkører såsom BDG, bmGT, og Aspergillus DNA eller RNA, synes at tilbyde yderligere og komplementære oplysninger, selv om mængden af beviser for disse biomarkører er endnu sparsom.

Forfatterbidrag

TM var involveret i dataindsamling og udarbejdelse af artiklen. TM, EG, KL og JM var involveret i kritisk revision af artiklen og endelig godkendelse af den version, der skulle offentliggøres.

interessekonflikt Erklæring

TM har modtaget foredrag honoraria fra Gilead og rejse støtte fra MSD og Gilead. JM har modtaget forskningsstipendier, rejsesupport og foredrag honoraria fra Gilead, MSD, Basilea Pharmaceuticals, Astellas og Cidara og har deltaget i advisory boards for MSD, Gilead, Astellas, Basilea, F2G, F2G og Cidara. KL har modtaget forskningsstipendier, Rejsestøtte og foredrag honoraria fra Gilead, MSD og Pfis. Hun deltog i advisory boards for MSD og Gilead.

den anden forfatter erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.