gennemgang af naturlige cumarin blyforbindelser for deres farmakologiske aktivitet

abstrakt

cumarin (2h-1-Bensopyran-2-On) er et planteafledt naturprodukt kendt for dets farmakologiske egenskaber, såsom antiinflammatoriske, antikoagulerende, antibakterielle, antifungale, antivirale, anticancer, antihypertensive, antituberkulære, antikonvulsive, antiadipogene, antihyperglykæmiske, antioksidante og neurobeskyttende egenskaber. Kosten eksponering for benopyroner er signifikant, da disse forbindelser findes i grøntsager, frugter, frø, nødder, kaffe, te og vin. I betragtning af den etablerede lave toksicitet, relativ billighed, tilstedeværelse i kosten og forekomst i forskellige plantelægemidler af coumariner synes det klogt at evaluere deres egenskaber og anvendelser yderligere.

1. Introduktion

coumariner (2h-1-Bensopyran-2-on) (1) består af en stor klasse af phenolstoffer, der findes i planter og er lavet af smeltede bensene-og kurpyronringe . Mere end 1300 kumariner er blevet identificeret som sekundære metabolitter fra planter, bakterier og svampe . Den prototypiske forbindelse er kendt som 1,2-bensopyron eller, mindre almindeligt, as-hydroksycinnaminsyre og lacton, og det er blevet godt undersøgt. 150 forskellige arter fordelt over næsten 30 forskellige familier, hvoraf nogle få vigtige er Rutaceae, Umbelliferae, clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae og Apiaceae. (Se Skema 1.)

selvom de er fordelt over alle dele af planten, forekommer kumarinerne på de højeste niveauer i frugterne (Baelfrugter (Aegle marmelos) , Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) , blåbær og cloudberry), frø (tonka bønner) (Calophyllum cerasiferum Veske og Calophyllum Inophyllum Linn) efterfulgt af rødderne (Ferulago campestris), blade (Murraya paniculata), Phellodendron amurense var. det tropiske regnskovstræ Calophyllum teysmannii var. inophylloid grøn te og andre fødevarer såsom cikorie. De findes også på høje niveauer i nogle æteriske olier såsom cassiaolie , kanelbarkolie og lavendelolie . Miljøforhold og sæsonændringer kan påvirke forekomsten af kumariner i forskellige dele af planten. Kumarins funktion er langt fra klar, selvom forslag inkluderer plantevækstregulatorer, bakteriostater, fungistater og endda affaldsprodukter .

biosyntese af coumarin er gennemgået af Bourgaud et al. . Der findes typer kumariner i naturen på grund af forskellige permutationer forårsaget af substitutioner og konjugationer; imidlertid, de fleste af de farmakologiske og biokemiske undersøgelser er blevet udført på kumarin selv og på dets primære metabolit, 7-hydroksykoumarin hos mennesker . Nogle af dette tidligere farmakologiske arbejde med coumarin er blevet gennemgået , og andre mere omfattende anmeldelser beskæftiger sig med forekomsten, Kemi og biokemiske egenskaber hos både enkle og mere komplekse naturlige coumariner.

2. Klassificering af Kumariner

naturlige kumariner klassificeres hovedsageligt i seks typer baseret på forbindelsernes kemiske struktur (tabel 1). De fysisk-kemiske egenskaber og terapeutiske anvendelser af naturlige kumariner afhænger af substitutionsmønsteret.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Coumariner til antiinflammatorisk aktivitet

Coumarin (1) udviser antiinflammatorisk egenskab og anvendes til behandling af ødem. Dette fjerner protein og ødem væske fra skadet væv ved at stimulere fagocytose, f .eks. produktion og dermed proteolyse. En anden forbindelse imperatorin (2) viser også antiinflammatorisk aktivitet i lipopolysaccharidstimuleret musemakrofag (RÅ264.7) in vitro og en carrageenan-induceret musepoteødem-model in vivo. Imperatorin blokerer proteinekspression af inducerbar salpetersyresyntase og cyclooksygenase – 2 i lipopolysaccharid-stimuleret RÅ264.7 . Esculetin (3) blev isoleret fra vildtlevende Cichorium intybus og Bougainvillea spectabilis (Nyctaginaceae). Det udviste antiinflammatorisk aktivitet i rotte colitis induceret af trinitrobensulfonsyre . Esculetin (3) hæmmer cyclooksygenasen og lipoksygenasen, også af den neutrofilafhængige superoksaniongenerering . (Se Skema 2.)

3.2. Coumariner til antikoagulerende aktivitet

Dicoumarol (4) blev fundet i søde kløver og udviste antikoagulerende aktivitet . (Se Skema 3.)

coumariner er vitamin K-antagonister, der producerer deres antikoagulerende virkning ved at interferere med den cykliske interkonvertering af vitamin K og dets 2,3-vitamin (Vitamin K-vitamin) . K-Vitamin er en cofaktor for posttranslationel carboksylation af glutamatrester til de N-terminale regioner af vitamin K-afhængige proteiner (Figur 1) .

disse koagulationsfaktorer (faktorer II, VII, IK og H) kræver for deres biologiske aktivitet. Coumariner producerer deres antikoagulerende virkning ved at hæmme k-vitaminomdannelsescyklus og derved forårsage hepatisk produktion af delvist carboksylerede og decarboksylerede proteiner med reduceret prokoagulantaktivitet . Ud over deres antikoagulerende virkning hæmmer vitamin K-antagonister carboksylering af de regulerende antikoagulerende proteiner C og S og har derfor potentialet til at udøve en prokoagulerende virkning. I nærvær af calciumioner forårsager carboksylation en konformationsændring i koagulationsproteiner, som fremmer binding til cofaktorer på phospholipidoverflader. En af de mest almindelige årsager til denne sygdom er, at det er en af de mest almindelige sygdomme i kroppen. K-vitamin genanvendes derefter til vitamin gennem to reduktasetrin. Den første , der er følsom over for vitamin K-antagonist, reducerer vitamin K til vitamin K1 (den naturlige fødevareform af vitamin K1), mens den anden, der er relativt ufølsom over for vitamin K-antagonister, reducerer vitamin K1 til vitamin . Behandling med vitamin K-antagonister fører til udtømning af vitamin og derved begrænser karboksylering af vitamin K-afhængige koaguleringsproteiner. Virkningen af coumariner kan modvirkes af vitamin K1 (enten indtaget i mad eller administreret terapeutisk), fordi det andet reduktasetrin er relativt ufølsomt over for vitamin K-antagonister (Figur 1). Patienter, der behandles med en stor dosis vitamin K1, kan også blive varfarinresistente i op til en uge, fordi vitamin K1 akkumuleres i leveren og er tilgængelig for den coumarin-ufølsomme reduktase.

3.3. Kumariner til antibakteriel aktivitet

kumarin (1) i sig selv har en meget lav antibakteriel aktivitet, men forbindelser med langkædede carbonhydridsubstitutioner såsom ammoresinol (5) og ostruthin (6) viser aktivitet mod et bredt spektrum af Gram +ve-bakterier såsom Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticusog Staphylococcus aureus . En anden kumarinforbindelse anthogenol (7) fra grønne frugter af Aegle marmelos viser aktivitet mod Enterococcus. Imperatorin (2) , en furanocoumarin isoleret fra Angelica dahurica og Angelica archangelica (Umbelliferae), viser aktivitet mod Shigella dysenteriae . Grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinolbensoat (10) og osthole (11) er blevet isoleret fra rødderne af Ferulago campestris (Apiaceae). Felamidin (12) blev også isoleret fra Ferulago campestris . Aegelinol og agasyllin viste signifikant antibakteriel aktivitet mod klinisk isolerede Gram-positive og Gram-negative bakteriestammer, såsom Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae og Enterobacter aerogenes. Antibakteriel aktivitet blev også fundet mod Helicobacter pylori, hvor en dosisafhængig inhibering blev vist mellem 5 og 25 mg/mL. (Se Skema 4.)

mange af de naturlige kumariner, der findes, er blevet isoleret fra højere planter; nogle af dem er blevet opdaget i mikroorganismer. De vigtige kumarinmedlemmer, der tilhører mikrobielle kilder, er novobiocin, coumermycin og chartreusin. Novobiocin (13) blev isoleret som svampemetabolit fra Streptomyces niveus og Streptomyces spheroides og har udvist bredspektret antibakteriel aktivitet mod grampositive organismer såsom Corinebacterium difteri, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae og Streptomyces pyogenes og gramnegative organismer som f .eks. Coumermycin (14), det vil sige strukturelt ligner novobiocin, er næsten 50 gange mere potent end novobiocin mod Escherichia coli og Staphylococcus aureus, men det producerer en bakteriostatisk virkning, og organismen udviklede resistens gradvist. Coumermycin hæmmer også supercoiling af DNA katalyseret af Escherichia coli DNA gyrase . (Se Skema 5.)

Chartreusin (15) blev isoleret fra Streptomyces chartreusis og har en usædvanlig struktur og var overvejende aktiv mod Gram-positive bakterier , men på grund af dets toksicitet er forbindelsen ikke blevet forsøgt til terapeutisk anvendelse. (Se Skema 6.)

3.4. Coumariner til Antifungal aktivitet

Osthole (11) er et bioaktivt kumarinderivat ekstraheret fra medicinske planter såsom Angelica pubescens , Cnidium monnieri og Peucedanum ostruthium . Osthole udviste et bredt spektrum af svampedræbende aktivitet mod vigtige plantepatogener såsom jordstængel solani, Phytophtora capsici, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorumog Fusarium graminearum . Et antal coumariner er blevet testet for antifungal aktivitet, og de tre mest effektive er psoralen (16) , imperatorin (2) og ostruthin (6). (Se Skema 7.)

3.5. Coumariner til Antiviral aktivitet

et stort udvalg af naturlige produkter er blevet beskrevet som anti-HIV-midler, og forbindelser med kumarinkerne er blandt dem. Inophyllum og calanolider repræsenterer nye hiv-hæmmende coumarinderivater. Inophyllum A (17), inophyllum B (18), inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22) og inophyllum G2 (23) blev isoleret fra den gigantiske afrikanske snegl, Achatina fulica. Inophyllum B og P (18 og 21) hæmmede HIV-revers transkriptase (RT) med IC50-værdier på henholdsvis 38 og 130 nM, og begge var aktive mod HIV-1 i cellekultur (IC50 på 1,4 og 1,6 liter) . (Se Skema 8.)

to isomerer, (+)- calanolid a (24) og (−)- calanolid B (25), er blevet isoleret fra bladene af Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Calanolides A og B var fuldstændig beskyttende mod HIV-1-replikation . (+)- Calanolide A er en NONNUCLEOSID RT-hæmmer med potent aktivitet mod HIV-1. (−)-Calanolid B og (- ) – dihydrocalanolid B (26) har antivirale egenskaber svarende til (+) – calanolid a . Både (+)- calanolid A og (+)- dihydrocalanolid a (27) er stabile ved neutral pH og er i øjeblikket under udvikling til behandling af HIV-infektioner. Ved en pH < 2,0 i 1 time blev 73% af (+)-calanolid a imidlertid omdannet til (+)-calanolid B, mens 83% af (+)-dihydrocalanolid A blev omdannet til (+)-dihydrocalanolid B . Tidligere blev inophyllum A (17) og (−)-calanolid B (25) isoleret fra olien af frø af henholdsvis Calophyllum Inophyllum Linn og Calophyllum cerasiferum Veske. Begge tilhører familien Clusiaceae og er kendt for potente HIV-1 RT-hæmmere . (Se Skema 9.)

pyranocoumariner såsom pseudocordatolid C (28) og calanolid F (29) blev isoleret fra ekstrakter af Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum og Calophyllum teysmannii var. inophylloide (Konge) P. F. Stevens (Clusiaceae). Begge forbindelser udviste anti-HIV-aktivitet . Imperatorin (2) hæmmer også enten vesikulær stomatitis-virus pseudotypet eller gp160-omsluttet rekombinant HIV-1-infektion i flere t-cellelinier og i HeLa-celler . (Se Skema 10.)

3.6. Coumariner til anticanceraktivitet

Imperatorin (2) udviste anticancereffekter . Osthole (11) er effektivt til at hæmme migration og invasion af brystkræftceller ved sårheling og transvalassays. Det kan være en af årsagerne, der fører til hæmning af migration og invasion af osthole . Esculetin (3) udviste antitumoraktiviteter og redder dyrkede primære neuroner fra N-methyl-D-aspartat toksicitet . Beskyttende virkninger af fraksin (30) mod cytotoksicitet induceret af brintoverilte blev undersøgt i humane navlevene endotelceller . De fleste af coumarins grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol bensoat (10) og osthole (11) fra Ferulago campestris-planten udviste marginalt cytotoksisk aktivitet mod a549-lungecancercellelinjen . Chartreusin (15) viste sig at udvise antitumoregenskaber mod Murin L1210, p388 leukæmier og B16 melanom . 3″-Demethylchartreusin (31) er et nyt antitumorantibiotikum produceret af Streptomyces chartreusis, og det var en strukturel analog af chartreusin indeholdende den samme aglycon af chartreusin, men forskellige sukkerdele . (Se Skema 11.)

cumarin (1), som er isoleret form cassia blad olie udviste cytotoksisk aktivitet .

3.7. Coumariner til antihypertensiv aktivitet

Dihydromammea C/OB (32) er et nyt cumarin, der er blevet isoleret fra frøene fra det vestafrikanske træ Mammea africana Sabine (Guttiferae) . Den molekylære struktur er blevet belyst ved Enkeltkrystalrøntgenmetode . I undersøgelserne er der anvendt Antihypertensive virkninger af methanol-og dichlormethanekstrakter af stammebark fra Mammea africana hos NV-nitro-l-argininmethylester-inducerede hypertensive hanrotter med en vægt på 250-300 g 12-16 uger gamle rotter . Dichlormethan og methanolekstrakter af stammebark fra Mammea africana udviste en signifikant antihyperglykæmisk aktivitet og forbedrede de metaboliske ændringer hos diabetiske rotter (3 måneder gamle, der vejer 200-250 g) . Vasodilatoriske virkninger af kumarin rapporteres også på dyrkede myokardceller . Scopoletin (33) blev isoleret fra frugterne af Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae), og det producerer hypotension hos forsøgsdyr in vitro og in vivo gennem sin glatte muskelafslappende aktivitet . Visnadin (34), en aktiv ingrediens ekstraheret fra frugten af Ammi visnaga, udviste perifere og koronar vasodilatoraktiviteter og er blevet anvendt til behandling af angina pectoris . Khellacton (35) blev isoleret fra Phlojodicarpus sibiricus, og det udviste vasodilatorisk virkning . (Se Skema 12.)

3.8. Coumariner til Antituberkulær aktivitet

umbelliferon (36) findes i mange planter og opnås ved destillation af harpikser, der tilhører den naturlige orden Umbelliferae . Umbelliferon (36), phellodenol A (37), psoralen (16) og scopoletin (33), bergapten (38), (+)- (S)-marmesin (39), (+)- (S)-rutaretin (40) og ksanthyletin (41) blev isoleret fra hele Fatoua pilosas planter. Forbindelserne scopoletin og umbelliferon viser sig at være aktive mod Mycobacterium tuberculosis H37Rv med MIC-værdier på henholdsvis 42 og 58, 3 liter/mL . Forbindelser phellodenol A, (+)-(S)-marmesin og ksanthyletin udviste aktivitet ved 60 kg/mL, og de resterende forbindelser udviste aktivitet ved mere end 119 kg/mL. Phellodenol A blev også isoleret fra bladene af Phellodendron amurense var. vilsonii . (Se Skema 13.)

3.9. Coumariner til antikonvulsiv aktivitet

Imperatorin (2) viste antikonvulsiv virkning hos mus, og ED50-værdierne lå mellem 167 og 290 mg/kg. Akutte neurotoksiske virkninger i skorstenstesten viste, at td50-værdierne for imperatorin lå mellem 329 og 443 mg/kg . Osthole (11) udviste antikonvulsiv virkning hos mus, og ED50-værdierne lå mellem 253 og 639 mg/kg, og de akutte neurotoksiske virkninger med td50-værdierne lå mellem 531 og 648 mg/kg .

3.10. Coumariner til multipel sklerose

Osthole (11) kan være et potentielt terapeutisk middel til behandling af multipel sklerose .

3.11. Coumariner til Antiadipogen aktivitet

Fraksidin (42), fraksetin (43), fraksin (30), esculetin (3), esculin (44) og scopoletin (33) er blevet isoleret fra stammen barks af Fraksinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae). Esculetin (3) viste den mest potente antiadipogene aktivitet mod præadipocytcellelinie, 3T3-L1 ved in vitro-analysesystem . (Se Skema 14.)

3.12. Coumariner til cytokrom P450-hæmmende aktivitet

Metoksalen (8-metoksypsoralen) (45) findes i frøene fra Ammi majus (Umbelliferae) og udviste potente mekanismebaserede mikrosomale P 450-hæmmer in vitro-og enkeltdosismetoksalen-virkninger på human cytokrom P 450 2A6-aktivitet . (Se Skema 15.)

3.13. Coumariner til antihyperglykæmisk aktivitet

Fraksidin (42) hæmmede dannelsen af inducerbar nitratsyntase og udviste antihyperglykæmisk aktivitet .

3.14. Coumariner til Antioksidant aktivitet

Fraksin (30) viste fri radikal rensningseffekt ved høj koncentration (0,5 mM) og cellebeskyttende virkning mod H2O2-medieret oksidativ stress . Esculetin (3) udstillet antioksidant ejendom . Den antioksidante aktivitet af coumarinerne grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinolbensoat (10) og osthol (11) blev evalueret ved deres virkninger på humane fuldblodsleukocytter og på isoleret polymorfonukleeret kemiluminescens . Fraksin (30) og esculin (44) var karakteriseret ved stængler og frugter af Actinidia deliciosa og Actinidia chinensis . (30) udvundet fra florida var. glabra blade (Caprifoliaceae) beskytter celler mod oksidativ stress.

3.15. Coumariner til neurobeskyttende aktivitet

Esculetin (3) udviste også neurobeskyttende virkninger på cerebral iskæmi/reperfusionsskade i en mellem cerebral arterieokklusionsmodel hos mus ved 20 liter/mL og blev administreret intracerebroventrikulært 30 minutter før iskæmi .

3.16. Kumariner som Phytoaleksiner

Phytoaleksiner er iltede kumarinderivater, og de produceres i planter som reaktion på svampeinfektion, fysisk skade, kemisk skade eller en patogen proces. Den fælles egenskab ved phytoallekiner er at hæmme eller ødelægge de invaderende midler, såsom bakterier, insekter og vira. Ayapin (46) er en af dem, og strukturelt er det 6,7-methylendioksykoumarin. Oprindeligt blev det isoleret fra Eupatorium ayapana (Asteraceae) . Senere blev ayapin (46) isoleret fra en række andre planter såsom Helianthus annuus , Artemisia apiacea , Pterocaulon virgatum og Pterocaulon polystachyum . (Se Skema 16.)

4. Identifikation af Cumariner fra forskellige kilder og deres strukturelle belysning

Cumarinforbindelser isodispar B (47), dispardiol B, (48), mammea A/AB cyclo E (49), mammea a/AB dioksalanocyclo F (50), disparinol D (51) og disparpropylinol B (52) er blevet isoleret fra frugterne og stambarken af Calophyllum dispar (Clusiaceae) . (Se Skema 17.)

frøolie og æteriske olier såsom kanelbarkolie og lavendelolie fra rødder (Ferulago campestris) indeholder en vis mængde kumarinforbindelse (1).

de vigtigste kumarinbestanddele, der findes fra bladene af Murraya paniculata, er 7-metoksi-8-(3-methyl-2-oksobutoksi)-2h-chrom-2-on (53) og murrayatin (54). Sidstnævnte blev også fundet i bladene af Murraya eksotica . (Se Skema 18).

Prenylcoumariner (+)-fatouain A (55), (+)-fatouain a (56), (+)-fatouain C (57), (−)-fatouain D (58), (+)-fatouain E (59) og (−)-fatouain F (60) sammen med to nye bis-prenylcoumariner, (+)- fatouain G (58) og (+)-fatouain H (59), er blevet isoleret fra hele planterne af fatoua pilosa . (Se Skema 19.)

Marmin (63) er isoleret fra barken. Imperatorin (2) og aurapten (64) er isoleret fra frugten af Aegle marmelos (linn) Correa almindeligvis kendt som Bael (eller Bel), der tilhører familien Rutaceae . (Se Skema 20.)

5. Analyse af coumariner ved forskellige metoder

forskellige metoder til isolering og analyse af coumariner er kromatografi (papirkromatografi, tyndtlagskromatografi, gaskromatografi og højtydende væskekromatografi), titrimetriske og spektrofotometriske (kolorimetriske og polarografiske) metoder. Metoder til analyse af coumarinderivater fastsat af officielle pharmacopoeias (US Pharmacopoeia (23.udgave), European Pharmacopoeia (3. udgave, Suppl. 2001), og British Pharmacopoeia (16 .udgave, 1998) og metoder til bestemmelse af cumarin i gul sød kløver er blevet gennemgået.

6. Konklusion

dette papir dækker naturlige cumarin blyforbindelser og deres brede farmakologiske egenskaber og deres metoder til identifikation i henhold til deres officielle farmakopier. Naturlige kumariner er af stor interesse på grund af deres udbredte farmakologiske egenskaber, og dette tiltrækker mange medicinske kemikere til yderligere rygradderivatisering og screening af dem som flere nye terapeutiske midler.

anerkendelser

forfatterne takker Durban University of Technology for faciliteter og K. N. Venugopala er taknemmelig for NRF, Sydafrika, for DST/NRF Innovation Postdoc stipendium.