i slutningen af 20 ‘ erne havde Moe nået den unge voksne drøm. Et teknologijob betalte for hans studiolejlighed kun blokke fra stranden i Santa Barbara, Californien. Fritid var overfyldt med nære venner og hobbyer, såsom at spille guitar. Han havde endda fået sit pilotcertifikat. “Der var ikke noget, jeg kunne have klaget over,” siger han.
alligevel begyndte Moe snart et dias, han ikke kunne kontrollere. Søvnløshed ramte sammen med panikanfald. Da den milde depression, han havde oplevet siden barndommen, blev dybere, kollapsede Moes liv. Han mistede sit job, opgav sine interesser og trak sig tilbage fra sine venner. “Jeg mistede de følelser, der fik mig til at føle mig menneskelig,” siger Moe. (Han bad om, at denne historie ikke bruge hans fulde navn.)
selvom mange mennesker med depression reagerer godt på behandling, var Moe ikke en af dem. Nu 37, Han har prøvet antidepressiva og cyklet gennem mange års terapi. Moe har aldrig forsøgt selvmord, men han falder ind i en højrisikogruppe: selvom de fleste mennesker med depression ikke dør af selvmord, gør omkring 30% af dem, der ikke reagerer på flere antidepressiva eller terapi, mindst et forsøg. Moe var desperat efter lettelse og bange for sin fremtid. Så da han hørte om et klinisk forsøg, der testede en ny tilgang til behandling af depression ved Stanford University i Palo Alto, Californien, nær sit hjem, han tilmeldte sig.
folk som Moe præsenterer en gåde for læger, men en mulighed for forskere: en gruppe, hvis helbred kunne transformeres af præcisionspsykiatri. Depression behandles ofte som en enkelt sygdom, men mange forskere er enige om, at det faktisk er flere, forskellige lidelser. Nogle af disse forhold kan øge selvmordsrisikoen mere end andre. Hvor mange depressionsundertyper der findes—og hvordan de adskiller sig—diskuteres varmt. En måde forskere forsøger at løse spørgsmålet på er ved at kigge ind i hjernen. De studerer de neurale kredsløb, der lyser op under specifikke opgaver og derefter korrelerer disse aktiveringsmønstre med symptomer.
disse bestræbelser er en del af en bredere kampagne for at udforske hjernens biologi af psykisk sygdom, herunder depression, bipolar lidelse og aktiv suicidalitet. Målet er ikke kun at finde biologiske markører for risiko, men at skræddersy pleje i overensstemmelse hermed—nogle gange ved at nå ud over psykiatriens sædvanlige armamentarium—og forbedre prognosen for Moe og andre som ham.
undersøgelsen Moe er en del af, forskning om angst og Depression-Anhedonia behandling (RAD-AT), sidder på forkant med en sådan indsats. Det indskriver frivillige med en undertype af depression, der har højere risiko for selvmord end andre typer, og undersøgelsen er blandt de første til at tilbyde behandlinger baseret dels på hjernekredsløb.
om en sådan målrettet tilgang til depression kan forhindre selvmord er ikke klart. Men forskere håber, at det at forbinde symptomer med hjernebiologi kan hjælpe mennesker, der er forsvundet på trods af behandling. Moe længes også efter noget andet: indsigt i sin egen tilstand. “Terapeuter altid,’ Fortæl mig grunden til, at du har det sådan,'” siger han. “Jeg vil have et svar.”
rad-at-studiet ledes af Leanne Uilams, en Stanford klinisk neurovidenskabsmand, der har brugt mere end 20 år på at undersøge, hvordan depression manifesterer sig i hjernen. Hun har orkestreret internationale samarbejder for at indsamle tusindvis af hjerneskanninger fra deprimerede mennesker. Som mange andre inden for sit felt er hun drevet til at forhindre depressionens værste udfald: hun mistede en patient tidligt i sin karriere og for nylig en elsket.
takket være hendes egne og andres data mener hun, at der findes mindst seks undertyper af depression. Hver genereres af unormal aktivitet i et særskilt sæt hjernekredsløb, der regulerer humør og kognition. En undertype påvirker et kredsløb kaldet standardtilstandsnetværket, en konstellation af hjerneområder, der genererer målløs mental snak, når hjernen er “i tomgang” og kan føre til ubarmhjertige negative tanker. En anden type dæmper belønningsnetværk og frarøver en person evnen til at føle glæde, et depressionssymptom kaldet anhedonia. Disse to undertyper, sammen med en tredje kaldet kognitiv kontrol—som orkestrerer opmærksomhed, planlægning og impulskontrol—reagerer ofte dårligt på depressionsbehandlinger, siger han. Hun og andre bekymrer sig mest om anhedonia og kognitive kontrolgrupper, dels på grund af deres forhøjede selvmordsrisiko.
forskere har allerede fundet flere hjernefunktioner, der stemmer overens med selvmordsrisiko. Den bedst studerede kommer fra neuroscientist John Mann fra Columbia University. I begyndelsen af 1980 ‘ erne undersøgte han hjernen hos mennesker, der var døde af selvmord, doneret af deres familier. Organerne havde markant lavere niveauer af neurotransmitteren serotonin end hos deprimerede mennesker, der var døde på andre måder.
nyere arbejde af ham og hans kollega Maria Okvendo, en psykiater ved University of Pennsylvania, antyder, at lave serotoninniveauer kan være mere almindelige hos deprimerede mennesker, der forsøger eller dør af selvmord efter at have kæmpet med vedvarende selvmordstanker. Denne hypotese er baseret på undersøgelser, hvor parret brugte positronemissionstomografi (PET) billeddannelse, der bruger radioaktive etiketter til at spore neurotransmittere, til at fange serotoninniveauer i hjernen. Holdets data, som omfattede en undersøgelse fra 2016 af 100 deprimerede og selvmordsfolk, antyder, at gruppen med lavt serotonin er biologisk forskellig fra mennesker, der oplever “spiky” udbrud af selvmordstanker under akut stress, såsom en økonomisk katastrofe eller et sammenbrud.
en Juni-undersøgelse i Proceedings of the National Academy of Sciences, ledet af neuroscientist Irina Esterlis ved Yale University, markerede endnu et skridt fremad. Det fokuserede på posttraumatisk stresslidelse (PTSD), som også kan øge risikoen for selvmord. Esterlis gruppe brugte også PET-billeddannelse. Blandt mennesker med PTSD havde de, der havde oplevet selvmordstanker, 30% flere receptorer til signalmolekylet glutamat, hvilket tyder på, at de lavede mindre glutamat, og hjernen kæmpede for at kompensere. Arbejdet pegede på en biomarkør for selvmordsrisiko hos mennesker med PTSD. Hendes fund skabte også håb om, at ketamin, et lægemiddel, der er målrettet mod glutamat, kan hjælpe folk i den gruppe. For nylig godkendt som et hurtigtvirkende antidepressivt middel testes ketamin nu for at se, om det kan reducere suicidalitet.
det er udfordrende at kategorisere patienter i pæne spande på basis af neurotransmitterniveauer og andre hjernescanningsfunktioner. Uanset hvad en scanning måler, og hvad kæmper en patient står overfor, en scanning er et øjebliksbillede i tide. Det kan ikke pålideligt fange symptomer, der vokser og aftager. “Hvordan trækker man en hjerneaflæsning af en følelsesmæssig udsving som en bølge af opstemthed eller angst eller selvmordstanker?”spørger Helen Mayberg, en neurolog på Mount Sinai Hospital.
Depressionsundertyper kan analyseres på mange måder, og forskere er ikke enige om den bedste tilgang. Nogle forskere sorterer folk ud fra, hvordan de reagerer på behandlingen, andre efter symptomer. Frivillige bliver typisk bedt om at engagere sig i mentale opgaver, men disse opgaver kan variere. Andre forskere bruger biologiske markører så forskellige som genetik, hormoner og tarmbakterier til at skelne snesevis af depressionskategorier. I en undersøgelse fra 2016, hvor Mayberg var forfatter, fandt forskere, der analyserede 1000 funktionel magnetisk resonansafbildning (fMRI) scanninger af deprimerede mennesker, fire depressionsundertyper, ikke de seks Vilhelm har identificeret. I modsætning til PET-scanninger måler fMRI ‘ er hjerneaktivitet ved at detektere ændringer i iltniveauer i blodet. Men en separat gruppe kunne ikke gentage fundet, bemærker Mayberg.
fordi depression er så varieret og kompleks, kan sømning af endelige kategorier tage mange tusinde hjerneskanninger, siger Elisabeth Ballard, en klinisk psykolog ved National Institute of Mental Health i Bethesda, Maryland. Men, ” alle erkender, at det er det, der er nødvendigt,” hun siger.
hvis målet er at forhindre selvmord, stiller nogle forskere også spørgsmålstegn ved, om sondering af depression er et godt udgangspunkt, fordi de fleste af disse patienter ikke er i fare. Nogle forskere hævder endda, at biologien ved selvmordsadfærd er så forskellig fra depressionen—og kan omfatte symptomer på angst, agitation og impulsivitet—at “selvmordsadfærd” skal være en selvstændig diagnose. “Vi kan ikke bare stole på behandling af depression” for at forhindre selvmord, siger Okvendo, fordi selvmordsadfærd har forskellige biologiske rødder.
Vilhelms er enig i, at suicidalitet og depression ikke stemmer pænt overens, men hun afviser forestillingen om, at de skal studeres separat. I nogle mennesker, de to er utvivlsomt sammenflettet, hun siger. Hendes partner, en akutlæge, havde længe kæmpet med depression, men frygtede, at det at søge behandling kunne ødelægge hans professionelle omdømme. For fire år siden begik han selvmord. Tabet stålede hendes beslutning om at knække depressionens biologi og forbedre dens behandling. “Uanset etiketterne,” siger Thomas, ” er vi nødt til at se på, hvor krisen er.”
for Vilhelms begynder karakterisering af depression med fMRI-scanneren, hvor hendes studiefrivillige ligger, hoveder immobiliseret, mens de udfører et batteri af mentale opgaver. Hver opgave udøver en anden samling af kredsløb, der svarer til de seks depressionsundertyper, som Vilhams har antaget, er nøglen til at styre behandlingen. Undertyperne præget af gentagne negative tanker og anhedonia er rodfæstet i standardtilstand og belønningskredsløb, mens andre involverer kredsløb, der reagerer på trussel eller hjælper hjernen med at bevare fokus. Når disse kredsløb er dysfunktionelle, kan folk fortolke begivenheder i et mere negativt lys eller føle sig fanget inde i en mental “tåge”, siger han.
scanningen registrerer neuronal aktivitet ved at måle ændringer i iltniveauer i blodet og afsløre, hvordan forskellige regioner i hjernen skyder og koordinerer hjernebred neuronal snak. For at tage højde for individuel variation i hjernestruktur og aktivitet skal forskere digitalt “strippe” hjernen fra kraniet og tilpasse den til en standardmodel, siger neuroimaging-forskningsingeniør Brooke Staveland, der arbejder med Vilhelms i Stanford.
sofistikerede computeralgoritmer udtrækker relevante mønstre fra fMRI-resultaterne og sammenligner dem med den sunde baseline. Resultatet er et diagram med seks poster, der scorer aktivitet i hvert kredsløb, hjælper forskerne med at markere abnormiteter.
selvom hun og hendes team har scannet patienter med depression i årevis, går den 8-ugers rad-at-undersøgelse et skridt videre. Den undersøger, hvordan 160 mennesker med undertypen anhedonia depression, som ofte ikke hjælpes af antidepressiva, reagerer på to behandlinger: transkraniel magnetisk stimulering, en ikke-invasiv terapi, der bruger magnetfelter til at stimulere nerveceller og er godkendt til behandlingsresistent depression, og pramipeksol, et lægemiddel mod Parkinsons sygdom. Pramipeksol efterligner dopamin, signalmolekylet for belønningskredsløbet, der virker trægt hos disse patienter. I andre undersøgelser målretter mod yderligere undertyper, såsom de svære at behandle varianter, der involverer standardtilstand og kognitive kontrolnetværk.
for at kvalificere sig til RAD-AT skal frivillige score højere end normalt på et standardspørgeskema for anhedonia. De, der gør, tilbydes en af de to behandlinger. (Fordi pramipeksol kan øge impulsiviteten, er aktivt selvmordsfolk udelukket fra undersøgelsen af sikkerhedsmæssige årsager.) Deltagerne får deres hjerner scannet på forhånd for at måle aktivitet i belønningen og andre depressionsrelaterede kredsløb. Efter 8 uger bliver de scannet igen for at se, om behandlingen ændrede kredsløbets aktivitet, og om denne ændring er forbundet med en ændring i symptomer.
Moes hjerneskanninger er blandt dem, der nu analyseres og overvejes sammen med hans kliniske historie. Indtil nu, de to ser ud til at matche: han maksimerede ved en anhedonia-score på 50, den højest mulige, og havde unormalt lav aktivitet på en opgave, der aktiverer belønningskredsløbet: ser på fotos af glade ansigter. Hvis Moes manglende evne til at opleve glæde er drevet af for lidt dopamin, kan pramipeksol hjælpe, siger han. I Juli accepterede Moe at tage det.
hvad der i sidste ende betyder noget for Vilhelm er ikke antallet af depression eller selvmordsundertyper, men hvordan denne viden hjælper patienter. En barriere for udbredt anvendelse er tid og omkostninger ved hjernescanning. Hun arbejder på at forkorte tiden til at analysere en scanning fra et par timer til 5 minutter, og hun og kolleger vejer, om lettere sporede foranstaltninger, såsom puls, kan tjene som fuldmagter for visse neuroimaging-data. I så fald håber forskerne at skabe bærbare enheder til at hjælpe med at overvåge depression, angst og selvmordsadfærd i realtid. Men først har hun brug for flere data fra sit eget laboratorium og andre for at afgøre, om forskelle i hjernebiologi kan oversætte til bedre behandlingsbeslutninger.
RAD-AT forventes at slutte næste år. I mellemtiden kører andre neuroimaging-undersøgelser, herunder en af 250 unge med depression, der vil undersøge, hvordan selvmordstanker og tidligere forsøg manifesterer sig i hjernen. En ung kvinde, der var aktivt selvmordstanker, havde nægtet medicin, fordi det svigtede hende i fortiden. Hjernescanninger foreslog en abnormitet i en af de tre hjernekredsløb, der ikke reagerer godt på antidepressiva. Hun blev derefter tilbudt—og accepteret-transkraniel magnetisk stimulering, fordi tidligere undersøgelser viste sin evne til at korrigere unormal aktivitet i dette netværk.
hendes symptomscore og suicidalitetsniveau faldt ind i det sunde interval. “Jeg kan huske, da hun sagde til sin mor,” Jeg har lyst til mig selv, ” siger Michael. Omarbejdning af depression som en sygdom med misfiringskredsløb kan være en enorm lettelse for mennesker, hun tror. Depressionens stigma forhindrede hendes partner i at søge behandling. Ved at løfte det håber hun at gøre det lettere for andre at få hjælp.
Moe leverer et andet, stadig foreløbigt datapunkt. Efter 2 uger på pramipeksol følte han sig bedre end han havde i år. Mens han kørte til Stanford for en aftale, tændte Moe sin bilradio og hørte den indierock, han havde elsket på college. Til hans forbløffelse bevægede musikken ham. “Jeg slog op for første gang i lang tid, ikke fordi jeg var trist, men fordi jeg forbinder med noget igen,” siger han.
Moe ved, at det er for tidligt at fortælle, om det, han beskriver som hans genopvågning, vil udholde. Hvis han fortsætter med at drage fordel, vil han fortsætte med at tage pramipeksol under en psykiaters tilsyn. Men lige nu føler han håb. “Det er så underligt, “siger han,” at du kan tage en medicin og derefter vågne op og sige, ” Jeg tror, der er en fremtid nu.'”