Hvad er Adaptive Design kliniske forsøg?

Adaptive kliniske forsøgsdesign er blevet brugt i vid udstrækning i udvikling af medicinsk udstyr, og erfaringerne anvendes nu til lægemiddeludvikling.

adaptivt design kan reducere antallet af patienter i et forsøg og antallet af forsøg generelt. Det kan endda give mere informative forsøgsresultater. Den ekstra fleksibilitet, som adaptivt design tilbyder, kan også øge accepten for interessenter.

adaptivt design er især nyttigt til tilstrækkeligt kontrollerede kliniske sikkerheds-og effektivitetsforsøg. Adaptivt design kan også være ret gavnligt i tidlige fasestudier og sonderende forsøg samt senere forsøg udført for at opfylde forpligtelser efter markedsføring. Brug af adaptivt design i en sonderende indstilling kan muliggøre evaluering af en bred vifte af doser, regimer, populationer og så videre med mulighed for at afbryde evalueringen af suboptimale valg. Udover yderligere fleksibilitet har denne tilgang den etiske fordel ved at udsætte færre forsøgspersoner for suboptimale behandlinger.

adaptiv vs. ikke-adaptiv klinisk forsøgsdesign

Hvad er adaptivt design, og hvordan kan det bruges effektivt? For at hjælpe med at besvare dette spørgsmål frigav FDA sin endelige vejledning om “Adaptive Designs til kliniske forsøg med lægemidler og biologiske stoffer” i November 2019.

2019-vejledningen definerer et adaptivt design som “et klinisk forsøgsdesign, der muliggør prospektivt planlagte ændringer af et eller flere aspekter af designet baseret på akkumulering af data fra forsøgspersoner i det forsøg.”Ikke-adaptive forsøgsdesign inkluderer ikke sådanne muligheder for ændring.

Adaptive og ikke-Adaptive kliniske Forsøgseksempler

der findes et velkendt eksempel på adaptivt design i dosisoptrapningsundersøgelser i den tidlige fase. Disse undersøgelser anvender ofte prospektivt planlagte interimsundersøgelser af farmakokinetiske data og sikkerhedsdata af et gennemgangsudvalg, som derefter træffer beslutninger om, hvordan man skal gå videre. I sådanne tilfælde skal protokollen klart og prospektivt definere udvalgsmedlemskab og kriterier for, om doseringen skal stoppes, gentage den forrige dosis eller gå videre til en højere dosis.

i et klinisk forsøg med ikke-adaptivt design planlægges kritiske undersøgelsesparametre ved hjælp af antagelser og bedste estimater. Dette inkluderer ting som populationsmidler og hændelsesfrekvenser, varians, dosis-respons effekt størrelse og placering, og seponeringshastigheder. Dette kan fungere godt, når skøn og antagelser er nøjagtige, men problemer kan opstå, hvis de ikke er det.

ikke-adaptive undersøgelsesdesign inkluderer ofte elementer til at reducere risici forbundet med usikkerhed. For eksempel, hvis undersøgelsen er beregnet til at bestemme dosis-respons, kan protokollen omfatte flere randomiserede grupper med fast størrelse for at sikre, at en optimal dosis fanges. Sådanne designbeslutninger træffes med den forståelse, at flere grupper sandsynligvis vil blive behandlet med suboptimale doser. På denne måde handler undersøgelsesdesignet effektivitet i bytte for at reducere risikoen for, at den optimale dosis vil blive savnet.

men hvad nu hvis du ikke skulle gå på kompromis med effektiviteten for at sikre, at den optimale dosis fanges? I modsætning til konventionelle undersøgelsesdesign kunne et adaptivt design bruge en modelbaseret tilgang til at vælge fase 2 doser. Modellen kunne derefter tilpasses, da midlertidige data blev tilgængelige og bruges til at informere ændringer af undersøgelsesdesignet for at reducere antallet af forsøgspersoner, der fik suboptimale doser, og til at fokusere på doser, der har potentiale for effektivitet.

adaptivt design kan også omfatte ugyldighedskriterier, som er nyttige i tilfælde, hvor lægemidlet muligvis ikke har effektivitet. I stedet for at vente på afslutning af undersøgelsen kan et adaptivt design bruge midlertidige data til at evaluere, om tilmelding af flere emner ville føre til en mislykket undersøgelse. Et andet eksempel på, hvor adaptivt design kan være gavnligt, er at bestemme en passende stikprøvestørrelse til undersøgelsen. I et konventionelt forsøg er der risiko for at underbygge en undersøgelse, hvis estimater af varians og behandlingseffekt er alt for optimistiske; ligeledes, hvis disse parameterestimater er for konservative, kan du ende med en for stor studiepopulation.

hvis en undersøgelse er underbygget, vil undersøgelsesdataene ikke være tilstrækkeligt robuste ud fra et statistisk synspunkt til at understøtte meningsfulde konklusioner. Hvis undersøgelsespopulationen er for stor, spildes betydelige mængder tid og penge. Ved hjælp af et adaptivt design kan prøvestørrelsen justeres baseret på akkumulering af undersøgelsesdata på en måde, der undgår disse uønskede resultater.

samlet set er den centrale fordel ved adaptivt design evnen til at inkludere prospektivt planlagte muligheder for at ændre undersøgelsesdesignelementer og hypoteser baseret på midlertidige dataanalyser. Sådanne ændringer skal planlægges prospektivt i protokollen, og eventuelle midlertidige analyser skal kontrolleres for statistisk bias.

Hvad Kan Ændres?

eksempler på prospektivt planlagte ændringer, der kan indgå i et adaptivt designforsøg, inkluderer:

• tilpasninger til randomiseringsprocedurer, som kan føre til, at flere forsøgspersoner tildeles mere lovende behandlingsarme
• opgive eller tilføje behandlingsarme eller doser
• tilpasninger til prøvestørrelsen baseret på midlertidige resultater
• adaptiv berigelse til patientpopulationen
• forud specificerede stopregler for effektivitet eller nytteløshed

selvom disse ændringer er almindelige i Adaptive designforsøg, kan ikke alle være passende for hvert forsøg. Du bør nøje overveje, hvilke aspekter der skal gøres “adaptive”, da upassende valg eller for meget fleksibilitet kan medføre bias.

overvejelser for Adaptive Designs

2019-vejledningen identificerer fire nøgleprincipper, der skal overvejes, når man designer et adaptivt designforsøg:

1. kontrol af chancen for fejlagtige konklusioner
2. estimering af behandlingseffekter
3. prøveplanlægning
4. opretholdelse af forsøgsadfærd og integritet

kontrol af chancen for fejlagtige konklusioner

en strategi, der anvendes i adaptivt design, er at planlægge en foreløbig, ublindet test halvvejs gennem den planlagt forsøg for at afgøre, om et effektendepunkt er opfyldt. At opnå et slutpunkt tidligt kan betydeligt reducere den tid og ressourcer, der kræves til forsøget. Hvis slutpunktet ikke er opfyldt, fortsætter forsøget med en efterfølgende test, når forsøget er afsluttet. I det andet tilfælde vil stigningen i antallet af tests øge fejlsandsynligheden for denne endelige analyse. Derfor bør potentielle virkninger for den statistiske gyldighed af den endelige analyse overvejes under den fremtidige planlægning.

ikke-adaptive forsøg har historisk været afhængige af statistisk teori for at sikre, at type I og II fejl kontrolleres korrekt. Dette indebærer almindeligvis anvendelse af et forud specificeret signifikansniveau, såsom 5%. Denne tilgang er imidlertid ikke mulig for design, der tilpasser flere elementer. I sådanne tilfælde kan kliniske forsøgssimuleringer være et nyttigt værktøj til at hjælpe med adaptivt forsøgsdesign. Hypotetiske kliniske forsøg kan simuleres under en række antagelser for at producere et skøn over fejl under disse antagelser.

estimering af behandlingseffekter

en potentiel kilde til bias kan være ændringer, der involverer datatypen i den primære analyse (f.eks. Metoder til justering af estimater for at reducere bias, hvis de er tilgængelige, bør planlægges fremadrettet og anvendes til rapportering af resultater. I tilfælde, hvor sådanne metoder måske ikke altid er tilgængelige, bør omfanget af bias som minimum evalueres, og behandlingseffektestimater skal præsenteres og fortolkes med passende forsigtighed.

Forsøgsplanlægning

prospektiv planlægning bør være streng og omfatte det forventede antal og tidspunktet for interimanalyser, typen af tilpasning(er), de statistiske inferentielle metoder, der skal anvendes, og den specifikke algoritme, der styrer tilpasningsbeslutningen. En omfattende analyseplan udviklet inden forsøgets indledning øger tilliden til, at adaptive beslutninger ikke blev truffet baseret på akkumulering af viden på en uplanlagt måde.

opretholdelse af Forsøgsadfærd og integritet

viden om akkumulering af data i et forsøg kan påvirke forløbet og gennemførelsen af et forsøg samt dets sponsors opførsel. Det anbefales derfor kraftigt, at adgangen til sammenlignende foreløbige resultater begrænses til personer, der er uafhængige af dem, der gennemfører eller administrerer forsøget. Når man planlægger et adaptivt forsøg, er det vigtigt, at mulige kilder og konsekvenser af problemer med forsøgsadfærd identificeres. Der bør være planer for at undgå disse problemer, herunder processer, der har til formål at kontrollere blinding og dokumentere adgang under hele forsøget, da disse og lignende problemer ofte er umulige at justere, efter at dataene er indsamlet.

potentielle udfordringer ved adaptivt Design

ud over de overvejelser, der er skitseret ovenfor, er der nogle potentielle begrænsninger, der bør overvejes, når man vælger et adaptivt design. Mens antallet af forsøg kan reduceres ved hjælp af et adaptivt design (f. eks., ved at eliminere en sonderende undersøgelse til fordel for at inkludere sonderende mål inden for en adaptiv designundersøgelse), kritisk indsigt kan gå glip af under en hurtig interimsanalyse, der måske er blevet fanget af mere tankevækkende analyser efter en sonderende undersøgelse. Dette kan resultere i utilstrækkelig anerkendelse af sikkerhedsspørgsmål eller anden kritisk information relateret til behandlingsrespons, interaktioner med samtidig behandling eller andre variabler. Sådanne oversigter kan være dyre og kan udvide de samlede udviklingstidslinjer.

endelig er adaptivt design muligvis ikke den bedste mulighed for alle kliniske forsøg. 2-8 uger) i populationer, der kan rekrutteres meget hurtigt (dvs.mindre end 3-6 måneder), da rekrutteringen skal standses, mens interimanalyser udføres. Omvendt kan et adaptivt design være velegnet til en længere undersøgelse, hvor midlertidige data fra et kortvarigt endepunkt (f.eks. efter 6 uger) bruges til at forudsige et langvarigt endepunkt (f. eks. 6-12 måneder), da det er unødvendigt at stoppe patientrekruttering i dette tilfælde.

Adaptive designs har tendens til at fungere bedst og med mindre risiko, når kun nogle få problemer (f.eks. For programmer, hvor der er betydelig usikkerhed omkring mange parametre, kan Kørsel af et sonderende forsøg inden design af det “tilstrækkeligt kontrollerede” forsøg give yderligere indsigt i mindst nogle af disse parametre. Dette kan reducere usikkerheden og gøre tilgangen mere effektiv og informativ.

konklusioner

kliniske forsøg med adaptivt design kan tilbyde vigtige fordele i forhold til konventionelt designede forsøg, herunder fleksibiliteten til at foretage prospektivt planlagte ændringer af visse elementer i undersøgelsesdesignet og opnå mere informative og effektive undersøgelsesresultater. Adaptivt design er dog ikke uden risici. Det er derfor bydende nødvendigt, at alle beslutninger om studiedesign overvejes nøje og prospektivt specificeres.

overvejer du at designe et adaptivt designforsøg? Kontakt en af vores seniorforskere for at sikre, at du får mest muligt ud af dit studiedesign.

Hent Blog som PDF

Kontakt os