Middleton begyndte at arbejde i sin families cigarvirksomhed i en alder af 16 år. Efter eksamen fra Harvard Business School vendte han hjem for at arbejde hos John Middleton Inc. hvor hans far satte ham i selskabets bestyrelse. Under Middleton købte virksomheden fire tobaksmærker fra R. J. Reynolds i 1987 og omdannede virksomheden til en stor virksomhedsinteresse i rørtobaksindustrien og lette den efterfølgende vækst i sin emballerede cigarvirksomhed.
i 2003 købte Middleton alle aktier i familiefirmaet fra sin mor og søstre for omkring 200 millioner dollars. I 2007 solgte Middleton John Middleton Co. til Altria, forælder til Phillip Morris USA, for 2,9 milliarder dollars. I 2015 fulgte retssager fra hans søster, Anna Nupson, støttet af deres søster, Lucia Hughes, der bestrider erklærede virksomhedsaktiver i 2003. Gennem en mægler blev sagen afgjort for 22 millioner dollars i februar 2018. Derefter indgav Nupson en retssag mod fejlbehandling den 15. juli 2020 med USA. District Court for Eastern District of Pennsylvania, der hævder etisk forseelse fra Schnader Harrison Segal & og advokat Bruce A. Rosenfield, der havde repræsenteret hende i sagen mod sin bror.
Middleton er Præsident for Bradford Holdings, moderselskabet, hvis datterselskaber har inkluderet John Middleton Inc., Dobbelt Spil Inc. (den virksomhedsenhed, der har sin andel i Phillies) og McIntosh Inns.
Philadelphia PhilliesEdit
Middleton købte en andel på 15 procent i Phillies for $18 millioner i 1994. Han er blevet valgt til formand for sine partneres Advisory Board årligt siden 1998.
da Phillies’ formand David Montgomery tog en medicinsk orlov i 2014, overtog Middleton en mere aktiv rolle med tilsyn på stedet og forretningsresultater og øgede sin aktiebesiddelse til 48 procent. I 2015 blev Middleton det offentlige ansigt for Phillies’ ejerskabsgruppe. Middleton forpligtede sig til, at Phillies ville have større fokus på analyser, hvilket påvirkede ansættelsen af Andy MacPhail som præsident og Matt Klentak som general manager.
på MLB-ejermødet i November 2016 blev Middleton valgt til Phillies’ kontrolperson af de tredive klubber, hvilket gjorde ham til den primære person, der var ansvarlig over for kommissærens kontor for Phillies’ operationer og overholdelse af MLB-regler.