Loop diuretika i akut nyreskade forebyggelse, Terapi og risiko stratificering

abstrakt

baggrund: Loop diuretika (LD) er meget udbredt i akut og intensiv pleje medicin. Sammendrag: stofferne øger clearance af elektrolytter og vand; således tillader de os at kontrollere hypervolæmi og forhindre patienter i lungeødem. LD anvendes også ofte til patienter med et akut fald i glomerulær filtreringshastighed, nemlig akut nyreskade (AKI). Ikke desto mindre kan volumenudtømning være forbundet med nedsat renal perfusion og muligvis langsommere restitution eller endda forværring af nyredysfunktion. Flere forsøg på forebyggende eller terapeutisk effekt af LD er blevet offentliggjort siden begyndelsen af 1970 ‘ erne. vores gennemgangsartikel er beregnet til at opsummere de vigtigste referencer relateret til dette emne. Derudover diskuterer vi den diagnostiske værdi af den såkaldte furosemid-stresstest. De aktuelt tilgængelige data indikerer, at LD kan virke på en gavnlig måde, så længe euvolæmi opretholdes (matchet hydrering). Nøglemassage: LD er ikke gavnligt for AKI-behandling, hvis nyrerelaterede endepunkter overvejes. I visse situationer kan AKI-forebyggelse med LD være forbundet med gunstige resultater, så længe euvolæmi opretholdes. LD kan hjælpe med at identificere AKI-personer med en højere risiko for AKI-progression, men de nøjagtige kliniske konsekvenser skal bestemmes.

luth 2019 forfatteren(e) udgivet af S. Karger AG, Basel

introduktion

akut nyreskade (AKI) påvirker et stigende antal patienter over hele verden. 15% af alle patienter, der behandles på hospitaler, udvikler et akut fald i nyrefunktionen i løbet af deres sygdom . Særligt høje incidensrater findes i ICU, og prognosen forbliver dårlig. AKI er blevet identificeret som en uafhængig risikofaktor for dødelighed hos patienter, der gennemgår intensivbehandling . AKI-behandling fokuserer på at undgå yderligere organskader, men specifikke foranstaltninger mangler i de fleste situationer.

loop diuretika (LD) – for eksempel furosemid – anvendes intensivt i akut-og intensivmedicin, da de giver mulighed for at eliminere store mængder elektrolytter og vand, så længe nyrerne er i stand til at filtratere. Således kan hyperhydrering kontrolleres. Imidlertid karakteriserer reduceret glomerulær filtrering AKI af forskellige etiologier. Selvom LD ofte anvendes, hvis væskeretention skyldes nedsat nyrefunktion, forbliver det diskutabelt, om nyreprognosen i sig selv kan forbedres af stofferne eller ej. I teorien øger LD den rørformede strøm af filtrat og reducerer således rørformet obstruktion. Derudover reducerer de det medullære netto iltforbrug ved at hæmme rørformet elektrolyt-genoptagelse. Endelig er det rapporteret, at stofferne endda modulerer tubulær celleoverlevelse på en gavnlig måde . På den anden side resulterer ld-administration i volumenudtømning og muligvis renal hypoperfusion. Nyrefunktionen kan falde yderligere.

tidligere undersøgte flere forsøg brugen af LD til AKI-forebyggelse og terapi. Vores gennemgangsartikel er beregnet til at diskutere de vigtigste undersøgelser relateret til dette emne. Det er opdelt i fire sektioner. Det første afsnit diskuterer farmakodynamiske aspekter, det andet og tredje afsnit opsummerer de systematiske data om LD i AKI-forebyggelse og terapi, og det sidste afsnit er dedikeret til den såkaldte furosemid-stresstest (FST). Før vi fortsætter, skal det nævnes, at undersøgelser af enten AKI-forebyggelse eller AKI-terapi ved hjælp af LD kun kan sammenlignes på en begrænset måde. Vores forståelse af AKI-patofysiologi og resultater har ændret sig markant over tid; det samme gælder den nøjagtige definition af syndromet. For eksempel er der siden 2004 blevet foreslået mindst fire Aki-definitioner : riflen og de beslægtede kriterier, kriterierne fra Bonventre og definitionen fra KDIGO offentliggjort i 2012 . Tidligere begreber-for eksempel, som offentliggjort af Hou et al. i 1983 – anvendte to parametre: baseline-kreatininværdien og dens relative stigning over tid. Andre definitioner er også blevet udviklet. Således bør især ældre undersøgelser, der blev offentliggjort før midten af 2000 ‘ erne, altid vurderes kritisk.

farmakodynamik af LD

LD er lægemidler med en høj grad af plasmaproteinbinding, hvor den vigtigste bindingspartner er albumin . Således kan situationer med lavere tilgængelighed af albumin nedsætte effektiviteten af LD-terapi. Efter at være blevet udskilt i den proksimale indviklede tubule, reducerer LD aktiviteten af natrium-kaliumchloridcotransporter placeret inden i de apikale membraner i rørformede epitelceller i den tykke stigende sløjfe af Henle . Hvis glomerulær filtrering stopper, er LD fuldstændig ineffektiv, hvilket forklarer, hvorfor anuriske patienter slet ikke drager fordel af stofferne. Ld handle fra luminalstedet på en reversibel måde. Cotransporter-funktionen afhænger kritisk af tilgængeligheden af et energiforsyende substrat, nemlig adenosintrifosfat. Således falder netto iltforbruget af nyrerne. Reduceret ionreabsorption resulterer i øget rørformet filtratstrøm, efterfulgt af øget volumenafstand. I teorien er begge effekter, reduceret adenosintrifosfatudnyttelse og øget rørformet strømning gavnlige i situationer, hvor funktionen eller endda nyrens struktur er kompromitteret. Furosemid) – potentielt fordelagtigt ved udvikling af lungeødem-er venodilation efterfulgt af reduceret blodgennemstrømning til hjertet.

ud over deres væsentlige virkninger på renal elektrolyt og vandklarering har LD vist sig at modulere celleoverlevelse og påvirke den angiogene balance. I en eksperimentel undersøgelse, Aravindan et al. foreslåede antiapoptotiske virkninger af LD i en rottemodel af iskæmi-reperfusionsskade. Tidligere havde den samme gruppe vist dæmpning af iskæmi-reperfusion skade-induceret undertrykkelse af angiogenese-relaterede gener af LD . Endelig indikerede en undersøgelse udført på isolerede rottenyrer beskyttende virkninger af LD på S3-segmentet (en bestemt rørformet sektion) .

begrundelsen for LD-administration i udvikling eller etableret AKI er at øge den rørformede strøm af filtrat og reducere netto næringsstof og dermed iltforbrug. På den anden side kan ld-induceret volumenudtømning potentielt inducere eller forværre renal hypoperfusion og forevige AKI.

Aki-forebyggelse

i en metaanalyse offentliggjort i 2010 gennemgik Ho og magt flere forsøg, der undersøgte den forebyggende eller terapeutiske rolle af LD i AKI. Selvom forfatterne konkluderede, at stofferne sandsynligvis ikke forbedrer nyrefunktionen (eller dødeligheden) på en direkte måde, skal nogle forsøg skitseres kort. Generelt var vi interesserede i undersøgelser, der sammenlignede LD-terapi uden nogen diuretisk intervention overhovedet.

Solomon et al. evaluerede patienter med kronisk nyresygdom (CKD) (gennemsnitlig serumkreatininkoncentration i serumkreatinin 186 g 53 G), der gennemgår hjerteangiografi. Patienterne fik enten saltvand alene eller saltvand kombineret med LD eller mannitol. Det største fald i nyrefunktionen blev observeret, når saltvand og LD blev administreret i kombination. I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, Hager et al. sammenlignet kontinuerlig furosemidinfusion uden LD-administration hos postoperative patienter og påviste ingen forskelle i reduktion af glomerulær filtreringshastighed mellem de to grupper. Imidlertid forekom hypokalæmi hyppigere i behandlingsgruppen.

i 2000, Lassnigg et al. rapporterede resultater af valgfrie hjertekirurgiske forsøgspersoner, der modtog enten isotonisk natriumchlorid eller dopamin (2 liter/kg/min) eller furosemid (0,5 liter/kg/min). Kreatininniveauer efter operationen viste den højeste stigning i ld-gruppen. Langt om længe, Mahesh et al. undersøgte patienter efter hjertekirurgi med en højere AKI-risiko (præoperativ kreatinin <130 liter/L), der fik furosemid (4 mg/kg) eller saltvand (2 mL/time) indtil time 12 efter operationen. Selvom urinproduktionen var signifikant højere i behandlingsgruppen, var forekomsten af nyresvigt ikke signifikant forskellig. Ifølge disse undersøgelser var LD-administration på ingen måde forbundet med nogen AKI-risikoreduktion, for at sige det mildt.

nogle nyere undersøgelser, som også blev nævnt i en nylig artikel af Bove på al. , skal også behandles. Dussol et al. evalueret forekomsten af kontrastinduceret nefropati (CIN) hos CKD-forsøgspersoner (gennemsnitlig serumkreatinin 201 og 81. CIN forekom ved sammenlignelige hastigheder i de respektive grupper, hvilket indikerer, at LD ikke var i stand til at forbedre nyreprognosen efter administration af kontrastmedium. Et andet CIN-relateret forsøg sammenlignede i. V. hydrering alene med hydrering plus LD (enkeltdosisinjektion 20 mg). Behandlingen blev påbegyndt efter koronar angiografi/angioplastik. LD-gruppen viste lavere postkirurgiske stigninger i serumkreatinin, hvilket indikerer beskyttende virkninger af yderligere LD-behandling . MYTHOS-forsøget bekræftede de gavnlige virkninger af LD hos personer, der modtog kontrastmedium. CKD-patienter blev infunderet med saltvand alene eller blev behandlet med både saltvand og furosemid (0,5 mg/kg bolusfurosemid med matchet hydrering; FMH-gruppe); 4,6% i FMH-gruppen mod 18% i kontrolgruppen udviklede CIN (p = 0,005). Endelig var formålet med AKIGUARD (Acute Kidney Injury GUARding Device)-forsøget at sammenligne CIN-incidensrater blandt CKD-forsøgspersoner behandlet med natriumbicarbonat/isotonisk saltvand/N-acetylcystein/C-vitamin (BS-NAC) i sammenligning med en 250 mL isotonisk saltvandsbolus efterfulgt af en 0,5 mg/kg furosemid i.V. bolus (matchet hydratiseringsgruppe ) . CIN-incidensen var 7% (MHG) versus 25% (BS-NAC-gruppe) (p = 0,01).

især de sidste to undersøgelser indikerer et lovende koncept i CIN: matchet hydrering. For nylig, Putsu et al. offentliggjort en metaanalyse, hvor fire undersøgelser blev inkluderet. To af disse er blevet diskuteret ovenfor. Forfatterne konkluderede, at kombineret administration af væske og LD potentielt kan tjene som en strategi for CIN-forebyggelse i fremtiden. I en kommentar til Putsus artikel, der blev offentliggjort i 2017, understregede Bartorelli og Marensi, at lydstyrken skal anvendes på en meget afbalanceret eller matchet måde, hvis LD skal handle beskyttende. Dette kan opnås ved hjælp af enheder som f.eks RenalGuard Kurt-System, en automatiseret væskeinjektionsmaskine, der permanent evaluerer urinproduktionen og tilpasser det volumen, der skal infunderes i overensstemmelse hermed for at opretholde euvolæmi. Tre yderligere undersøgelser bekræftede effektiviteten af RenalGuard-systemet , og et randomiseret kontrolleret forsøg er indledt .

dette afsnit kan afsluttes med følgende konklusion. Med hensyn til AKI-forebyggelse kan LD virke beskyttende i visse situationer (administration af kontrastmedium), så længe lægemidlerne ikke reducerer det intravaskulære volumen signifikant og dermed renal perfusion. Matchet hydrering er sandsynligvis forbundet med øget rørformet strøm af filtrat uden udtømning af hele legemsvolumen og uden renal malperfusion. Imidlertid er yderligere randomiserede forsøg nødvendige, før begrebet “diurese, mens euvolæmi opretholdes” (matchet hydrering) generelt kan anbefales .

AKI-Terapi

dette afsnit starter med diskussionen af flere undersøgelser, der delvist blev nævnt af Ho og magt i 2010 . Et meget tidligt forsøg (fra 1973) blev udført på 105 patienter, der lider af etableret AKI . Selvom det på en eller anden måde er irriterende sammenlignet med de sædvanlige doser, der anvendes i dag, modtog forsøgspersonerne daglige injektioner af 2 g furosemid. Denne behandling forbedrede diurese og derved forkortede varigheden af oliguri. Derudover var det gennemsnitlige antal dialyser lavere i behandlingsgruppen. Forfatterne konkluderede, at høje doser af lægemidlet potentielt kan virke gavnligt. I det følgende år kommenterede Ganeval og kolleger undersøgelsen og diskuterede flere begrænsninger, vigtigst af alt manglen på detaljerede oplysninger om kontrol-og behandlingsgrupperne.

i 1976 Kleinknecht et al. rapporteret om brugen af furosemid hos 33 personer med etableret oligurisk AKI. Lægemidlet blev administreret hver 4.time, og doseringen varierede fra 1,5 til 6,0 mg/kg. Forfatterne fandt ingen forskelle i nyreresultatparametre sammenlignet med en kontrolgruppe af samme størrelse. I en prospektiv, placebokontrolleret undersøgelse, Shilliday et al. evalueret følgende protokol hos 92 AKI-patienter: dopamin + mannitol + enten furosemid eller torasemid eller placebo. Diuretika blev påført ved 3 mg / kg. Selvom de ld-behandlede forsøgspersoner udviste højere urinproduktion, og de nonoliguriske patienter havde en lavere risiko for dødelighed, var de samlede resultater ikke forskellige mellem de LD-behandlede og ld-na-patienter. Den lavere dødelighed blandt de nonoliguriske forsøgspersoner skyldtes sandsynligvis den lavere samlede sygelighed i denne særlige gruppe. Et prospektivt, placebokontrolleret forsøg, der blev offentliggjort i 2009, sammenlignede furosemid (0, 5 mg/kg/time) med kontinuerlig saltopløsning hos patienter efter afslutning af kontinuerlig venovenøs hæmofiltrering ved ICU. Forsøgspersonerne i behandlingsgruppen viste højere urinvolumener og højere urinnatriumudskillelse, men de adskiller sig ikke med hensyn til nyreresultatparametre. På det sidste, Bove et al. omfattende gennemgået dataene om forebyggende og terapeutisk LD-administration, men fokus var på intermitterende versus kontinuerlig lægemiddelafgivelse (tabel 1).

samlet set understøtter de data, der hidtil er tilgængelige fra kontrollerede forsøg, ikke ideen om LD som pålidelig AKI-terapi.

Furosemid stresstest

FST blev designet til at estimere AKI-progressionsrisiko. Som påpeget af Jørgen et al. , spørgsmålet ” Hvornår skal nyreerstatningsterapi (RRT) påbegyndes?”blev identificeret som et af de vigtigste AKI-relaterede spørgsmål i daglig klinisk medicin. I en artikel offentliggjort i 2013 rapporterede forfatterne om to kohorter, hvor den første (n = 23) blev analyseret på en retrospektiv måde og den anden (n = 54) analyseret prospektivt. Alle deltagere var kritisk syge og led af tidlig AKI. Forsøgspersonerne fik furosemid en gang (1 eller 1,5 mg/kg), og det primære endepunkt var udviklingen af AKI i AKIN fase 3 . Afskæringen til forudsigelse af AKIN fase 3 var en urinproduktion < 100 mL/time i løbet af de næste 2 timer efter LD-administration .

i en gennemgangsartikel, der blev offentliggjort i 2016, blev det understreget, at emner, der gennemgår FST, skal være euvolemiske for at garantere dets sikkerhed og gyldighed . Hvert nettovolumentab skal udskiftes. I en for nylig offentliggjort retrospektiv analyse, Matsuura et al. analyseret den kombinerede prognostiske værdi af en furosemid bolus (ved variable doser) og plasma neutrofile gelatinase-associeret lipocalin (NGAL). Kun personer med furosemid-respons og uden kontinuerlig LD-infusion blev inkluderet. Patienter med AKI i AKIN fase 3 blev også ekskluderet. Kun 1 forsøgsperson med et plasma-NGAL-niveau <142 ng/mL udviklede sig til beslægtet trin 3. Hos personer med NGAL-plasmaniveauer > 142 ng / mL var furosemid-respons forbundet med en AUC på 0,84 for Aki-progression. Det blev konkluderet, at den diagnostiske værdi af FST kunne forbedres ved samtidig biomarkørstratificering.

for nylig, Lumlertgul et al. prospektivt sammenlignet tidligt (timer 0-6) med sen initiering af RRT hos FST-responsive patienter, men de viste ingen forskelle i 28-dages dødelighed, væskebalance på dag 7 og vedvarende RRT-afhængighed på dag 28. I en meget nylig undersøgelse, Udomkarnjananun et al. evalueret den diagnostiske værdi af FST hos nyretransplanterede modtagere. Testen gjorde det muligt at identificere personer med en øget risiko for forsinket graftfunktion (87,5% følsomhed, 82,9% specificitet og 82,5% nøjagtighed) (tabel 1).

samlet set har FST vist sig at være et nyttigt værktøj til identifikation af AKI-personer med en højere risiko for sygdomsprogression. Det skal vurderes, hvilke terapeutiske konsekvenser der kan skyldes dette, især for kritisk syge patienter i ICU. Figur 1 opsummerer tilgangen til patienter, der er beregnet til at gennemgå FST, inklusive doseringsanbefalinger. Det understreger, at doseringen afhænger af, om en patient tidligere er blevet behandlet med LD.

konklusioner og anbefalinger

vedrørende de aktuelt tilgængelige data fra kliniske forsøg kan der drages tre konklusioner:

oplysningserklæring

forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

forfatter kontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Open Access License / Drug dosering / Disclaimer

denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Brug og distribution til kommercielle formål samt enhver distribution af modificeret materiale kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddeldosering: forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: udsagnene, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktøren(e). Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.