Mepron

klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

atovakon er et antimikrobielt lægemiddel til kinon .

farmakodynamik

forholdet mellem plasma-Atovakvonkoncentrationer og klinisk resultat

i et sammenlignende klinisk forsøg modtog HIV / AIDS-forsøgspersoner atovakvon tabletter 750 mg 3 gangedagligt eller TMP til behandling af mild til moderat PCP i 21 dage ; forholdet mellem plasmakoncentrationer af atovakvon og vellykket behandlingsresultat fra 113 af disse forsøgspersoner, for hvilke både steady state-lægemiddelkoncentrationer og outcomedata var tilgængelige, er vist i tabel 6.

Tabel 6. Forholdet mellem plasma-Atovakvonkoncentrationer og vellykket behandlingsresultat

Steady-State plasmakoncentrationer (mcg/mL)	vellykket behandling Nej. af succeser / Nej. i gruppe (%)
0 til <5	0/6 (0%)
5 til <10	18/26 (69%)
10 til <15	30/38 (79%)
15 til <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
et vellykket behandlingsresultat blev defineret som forbedring af kliniske og respiratoriske foranstaltninger, der varede mindst 4 uger efter ophør af behandlingen. Forbedring af kliniske og respiratoriske foranstaltninger blev vurderet ved hjælp af en sammensætning af parametre, der omfattede oral kropstemperatur, respirationsfrekvens og sværhedsgrad for hoste, dyspnø og brystsmerter/tæthed.

kardiale virkninger

virkningen af mepron oral suspension på KVT-intervallet er ukendt hos mennesker.

farmakokinetik

plasmakoncentrationen af Atovakvon stiger ikke proportionalt med dosis efter stigende administration af mepron oral suspension til raske forsøgspersoner. Når mepronoral suspension blev administreret sammen med mad i doseringsregimer på 500 mg en gang dagligt, 750 mg en gang dagligt og 1.000 mg en gang dagligt, var middelkoncentrationerne i steady-state plasma (atovakvonkoncentrationer) henholdsvis 11,7 liter 4,8, 12,5 liter 5,8 og 13,5 liter 5,1 mg/mL. De tilsvarende gennemsnitlige Cmaks-koncentrationer var 15,1 g 6,1, 15,3 g 7,6 og 16,8 g 6,4 mg/mL.

Absorption

Atovakon er en meget lipofile forbindelse med lav vandig opløselighed. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af atovakvon fra en dosis på 750 mg mepron oral suspension, der blev administreret under foderbetingelser hos 9 HIV-1–inficerede (CD4 >100 celler/mm3) frivillige var 47% lut15%.

effekt af mad

administration af mepron oral suspension sammen med mad øger atovakonebiotilgængeligheden. Seksten raske forsøgspersoner fik en enkelt dosis på 750 mg mepron oralsuspension efter en hurtig overnatning og efter et måltid (23 g fedt: 610 kCal). Den gennemsnitlige AUC for atovakvon under faste og fodrede betingelser var henholdsvis 324 115 og 801 320 h•mcg/mL,hvilket repræsenterer en 2,6 1,0 gange stigning i 1,0 gange.

Distribution

efter iv-administration af atovakvon var det gennemsnitlige (kurr SD) fordelingsvolumen ved steadystat (Vdss) 0,60 kurr 0,17 L/kg (n = 9). Atovakon bindes i udstrakt grad til plasmaproteiner (99,9%) i koncentrationsintervallet 1 til 90 mcg/mL. Hos 3 HIV-1-inficerede børn, som fik 750 mg atovakvon som tabletformulering 4 gange dagligt i 2 uger, var koncentrationen af atovakvon i cerebrospinalvæske 0,04, 0,14 og 0,26 mcg/mL, hvilket repræsenterer mindre end 1% af plasmakoncentrationen.

Elimination

den gennemsnitlige halveringstid for atovakvon var 62,5 liter 35,3 timer efter iv administration og fra 67,0 liter 33,4 til 77,6 liter 23,1 timer efter administration af mepron oralsuspension.

metabolisme

metabolismen af atovakon er ukendt.

udskillelse

efter oral administration af 14C-mærket atovakvon til raske forsøgspersoner blev større end 94% af dosis genfundet som uændret atovakvon i fæces i løbet af 21 dage.

specifikke populationer

patienter med nedsat lever-eller nyrefunktion

farmakokinetikken af atovakon er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat lever-eller nyrefunktion.

HIV-inficerede forsøgspersoner

når mepron oral suspension blev administreret til 5 HIV-1–inficerede forsøgspersoner i en dosis på 750 mg to gange dagligt, var middelkoncentrationen af steady-state plasma-atovakvonkoncentrationen 21,0 kilogram 4,9 mcg/mL og middelværdi (kilogram SD) Cmaks 24,0 kilogram 5,7 mcg/mL. Den gennemsnitlige minimumskoncentration af plasma-atovakvon (Cmin) i forbindelse med 750 mg to gange dagligeregimen var 16,7 liter 4,6 mcg/mL.

i et åbent PCP-studie med 18 HIV-1–inficerede forsøgspersoner resulterede administration af mepron oralsuspension 750 mg to gange dagligt sammen med måltider i en gennemsnitlig plasmaatovakvonkoncentration på 22,0 liter 10,1 mcg/mL.

den gennemsnitlige plasmaclearance af atovakon efter iv-administration hos 9 HIV–1-inficerede forsøgspersoner var 10,4 liter 5,5 mL/min (0,15 liter 0,09 mL/min/kg).

lægemiddelinteraktionsstudier

Rifampin/Rifabutin

i et forsøg med 13 HIV-1–inficerede frivillige resulterede oral administration afrifampin 600 mg hver 24.time med mepron oral suspension 750 mg hver 12. time i et fald på 52% på 13% Den gennemsnitlige (kurr SD) steady-state plasma rifampin koncentration. Halveringstiden for atovakvon faldt fra 82 til 36 timer ved administration uden rifampin til 50 til 16 timer med rifampin. I et forsøg med 24 raske frivillige resulterede oral administration af rifabutin 300 mg en gang dagligt med mepron oral suspension 750 mg to gange dagligt i et fald på 34% i den gennemsnitlige steady-state plasma-atovakvonkoncentration og et fald på 19% i den gennemsnitlige steady-state plasma-rifabutinkoncentration.

tetracyclin

samtidig behandling med tetracyclin har været forbundet med en 40% reduktion i plasmakoncentrationen af atovakon.

metoclopramid

samtidig behandling med metoclopramid har været forbundet med en 50% reduktion i steady-state plasmakoncentrationer.

Indinavir

samtidig administration af indinavir (750 mg to gange dagligt med mad i 14 dage)og indinavir (800 mg tre gange dagligt uden mad i 14 dage) resulterede ikke i nogen ændring i steady-state AUC og Cmaks af indinavir, men resulterede i et fald i Ctrough af indinavir(23% fald ).

Trimethoprim (tmp)

samtidig administration af mepron oralsuspension 500 mg en gang dagligt (ikke den godkendte dosis) og TMP-smks hos 6 HIV-inficerede voksne resulterede ikke i signifikante ændringer i hverken atovakon eller tmp-smks eksponering.

Tsidovudin

administration af atovakvontabletter 750 mg hver 12.time med tsidovudin200 mg hver 8. time til 14 HIV-1-inficerede forsøgspersoner resulterede i et fald på 24% i form af en tilsyneladende oral clearance på 12%, hvilket førte til en stigning på 35% i form af 23% i plasma. Glucuronidmetabolitten: forældreforholdet faldt fra et gennemsnit på 4,5, når didovudin blev administreret alene til 3,1, når didovudin blev administreret sammen med atovakon tabletter. Denne effekt er mindre og forventes ikke at medføre klinisk signifikante hændelser. Det har ingen effekt på atovakvons farmakokinetik.

Mikrobiologi

virkningsmekanisme

atovakvon er en hydroksy-1,4-naphthokinon, en analog af allestedsnærværende, med antipneumocystisaktivitet. Virkningsmekanismen mod Pneumocystis jirovecii er ikke blevet belyst fuldt ud.I Plasmodium-arter synes virkningsstedet at være cytochrom bc1-komplekset (Kompleksiii). En af de mest almindelige årsager til denne sygdom er, at det er en af de mest almindelige årsager til denne sygdom. Hæmning af elektrontransport med atovakvon resulterer i indirekte hæmning af disse tegn. De ultimative metaboliske virkninger af en sådan blokade kan omfatte inhibering af nukleinsyreog adenosintrifosfat (ATP) syntese.

antimikrobiel aktivitet

Atovakon er aktiv mod P. jirovecii .

resistens

fænotypisk resistens over for Atovakon in vitro er ikke påvist for P. jirovecii.Hos 2 personer, der udviklede PCP efter profylakse med ATOVAKON, identificerede DNA-sekvensanalyse imidlertid mutationer i den forudsagte aminosyresekvens af P. jirovecii cytochrom b (et sandsynligt målsted for atovakon). Den kliniske betydning af dette er ukendt.

kliniske studier

forebyggelse af PCP

indikationen til forebyggelse af PCP er baseret på resultaterne af 2 kliniske forsøg, der sammenligner oral suspension med dapson eller aerosoliseret pentamidin hos HIV-1–inficeret adolescent (i alderen 13 til 18 år) og voksne forsøgspersoner med risiko for PCP (CD4-antal <200 celler/mm3 ora tidligere episode af PCP PCP) og kan ikke tåle tmp.

dapson sammenlignende forsøg

dette åbne forsøg inkluderede 1.057 forsøgspersoner, randomiseret til at modtage mepron oral suspension1.500 mg en gang dagligt (n = 536) eller dapson 100 mg en gang dagligt (n = 521). De fleste forsøgspersoner var hvide (64%), mandlige (88%) og modtog profylakse for PCP ved randomisering (73%); Den gennemsnitlige alder var 38 år. Median opfølgning var 24 måneder. Forsøgspersoner randomiseret til dapsonearmen, som var seropositive for toksoplasma gondii og havde et CD4-tal <100 celler/mm3 modtog også pyrimethamin og folinsyre. PCP – hændelsesrater er vist i tabel 7. Dødelighedervar ens.

aerosoliseret Pentamidin sammenlignende forsøg

dette åbne forsøg inkluderede 549 forsøgspersoner, randomiseret til at modtage mepron oral suspension1.500 mg en gang dagligt (n = 175), mepron oral suspension 750 mg en gang dagligt (n = 188), oraerosoliseret pentamidin 300 mg en gang månedligt (n = 186). Størstedelen af forsøgspersonerne var hvide(79%), mandlige (92%) og var primære profylaksepatienter Ved tilmelding (58%); gennemsnitsalderen var 38 år. Median opfølgning var 11,3 måneder. Resultaterne af PCP-hændelsesfrekvenserne vises inTable 7. Dødeligheden var ens blandt grupperne.

Tabel 7. Bekræftede eller formodede/sandsynlige PCP-hændelser (As-behandlet Analyse)a

vurdering	forsøg 1		forsøg 2
	Mepron Oral Suspension 1.500 mg/dag (n = 527)	dapson 100 mg/dag (n = 510)	Mepron Oral Suspension 750 mg/dag (n = 188)	Mepron Oral Suspension 1.500 mg/dag (N = 172)	aerosoliseret pentamidin 300 mg/måned (N = 169)
%	15	19	23	18	17
relativ Riskb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a de hændelser, der opstår under eller inden for 30 dage efter ophør tildelt behandling. B relativ risiko <1 favoriserer MEPRON og værdier > 1 favoriserer komparator. Forsøgsresultater viste ikke overlegenhed af MEPRON til komparatoren. c konfidensniveauet for intervallet for det sammenlignende dapson-forsøg var 95%, og for det sammenlignende pentamidin-forsøg var 97,5%.

en analyse af alle PCP-hændelser (intent-to-treat-analyse) for begge forsøg viste resultater svarende til dem, der er vist i tabel 7.

behandling af PCP

indikationen til behandling af mild til moderat PCP er baseret på resultaterne af 2 effektivitetsforsøg:et randomiseret, dobbeltblindt forsøg, der sammenligner mepron-tabletter med tmp-SMKS hos forsøgspersoner med hiv/AIDS og mild til moderat PCP (defineret i protokollen som 45 mm Hg ogpao2 60 mm Hg i rumluft) og et randomiseret åbent forsøg, der sammenligner mepron-tabletter med IV pentamidinisethionat hos forsøgspersoner med mild til moderat PCP, som ikke kunne tolereretrimethoprim-eller sulfa-antimikrobielle stoffer. Begge forsøg blev udført med tabletformlenved anvendelse af 750 mg 3 gange dagligt. Resultater fra disse effektforsøg etablerede en sammenhæng mellem plasmakoncentrationer af atovakvon og et vellykket resultat. Vellykket resultat blev defineret somforbedring af kliniske og respiratoriske foranstaltninger, der varede mindst 4 uger efter ophør af terapi .

tmp-Smks sammenlignende forsøg

dette dobbeltblinde, randomiserede forsøg sammenlignede sikkerheden og effekten af mepron-tabletter med TMP-SMKS til behandling af personer med HIV/AIDS og histologisk bekræftetpcp. Kun personer med mild til moderat PCP var berettiget til tilmelding.

i alt 408 forsøgspersoner blev tilmeldt forsøget. Størstedelen af forsøgspersonerne var hvide (66%) og mandlige (95%); gennemsnitsalderen var 36 år. Seksogfirs forsøgspersoner uden histologisk bekræftelse af PCP blev ekskluderet fra effektivitetsanalyserne. Af de 322 forsøgspersoner med histologiskbekræftet PCP blev 160 randomiseret til at modtage 750 mg mepron (tre 250 mg tabletter) 3 gange dagligt i 21 dage, og 162 blev randomiseret til at modtage 320 mg TMP plus 1.600 mg SMH3 gange dagligt i 21 dage. Terapisucces blev defineret som forbedring i klinisk ogrespiratoriske foranstaltninger, der varede mindst 4 uger efter ophør af behandlingen. Forbedring inclinical og respiratoriske foranstaltninger blev vurderet ved hjælp af en sammensætning af parametre, der omfatteroral kropstemperatur, respirationsfrekvens, sværhedsgrad for hoste, dyspnø og brystsmerte/tæthed. Terapisvigt omfattede manglende respons, seponering af behandlingen på grund af anadvers erfaring og ikke-vurderbar.

der var en signifikant forskel (P = 0,03) i dødelighed mellem behandlingsgruppernefavor TMP-SMK. Blandt de 322 forsøgspersoner med bekræftet PCP blev 13 af 160 (8%) forsøgspersoner behandlet med MEPRON og 4 af 162 (2.5%) forsøgspersoner, der fik tmp, døde i løbet af det 21-dages behandlingsforløb eller den 8-ugers opfølgningsperiode. I intent-to-treat-analysen for all408 randomiserede forsøgspersoner var der 16 (8%) dødsfald blandt forsøgspersoner behandlet med MEPRON OG7 (3,4%) dødsfald blandt forsøgspersoner behandlet med TMP (P = 0,051). Af de 13 forsøgspersoner med bekræftet PCP og behandlet med MEPRON, der døde, døde 4 af PCP og 5 døde med en kombination af bakterielle infektioner og PCP; bakterielle infektioner syntes ikke at være en faktor i nogen af de 4 dødsfald blandt tmp-behandlede forsøgspersoner.

en korrelation mellem plasma-atovakvonkoncentrationer og død viste, at forsøgspersoner med lavere plasmakoncentrationer var mere tilbøjelige til at dø. For de forsøgspersoner, for hvilke dag 4plasma atovakvonkoncentrationsdata er tilgængelige, døde 5 (63%) af 8 forsøgspersoner med koncentrationer<5 mcg/mL under Deltagelse i forsøget. Imidlertid døde kun 1 (2,0%) af de 49 forsøgspersoner med dag 4 plasma-atovakvonkoncentrationer på 5 mikrog/mL.

toogtres procent af forsøgspersonerne på MEPRON og 64% af forsøgspersonerne på tmp blev klassificeret som protokoldefinerede terapisucceser (tabel 8).

tabel 8. Resultat af behandling for PCP-Positive forsøgspersoner, der er indskrevet i det sammenlignende studie

resultat af terapi	antal forsøgspersoner (%)
	Mepron tabletter (n = 160)		TMP (n = 162)
Terapi succes	99	62%	103	64%
Terapisvigt på grund af:
-manglende respons	28	17%	10	6%
-bivirkning	11	7%	33	20%
-Unevaluable	22	14%	16	10%
påkrævet alternativ PCP-behandling under forsøget	55	34%	55	34%
A som defineret i protokollen og beskrevet i prøvebeskrivelsen ovenfor.

fejlfrekvensen på grund af manglende respons var signifikant højere for forsøgspersoner, der modtog pron, mens fejlfrekvensen på grund af en bivirkning var signifikant højere for forsøgspersoner, der modtog TMP.

Pentamidin sammenlignende forsøg

dette ublindede, randomiserede forsøg blev designet til at sammenligne sikkerheden og effekten af mepron med pentamidin til behandling af histologisk bekræftede milde eller moderate PCP-emner med HIV/AIDS. Cirka 80% af forsøgspersonerne havde enten en historie med intolerans over for trimethoprim eller sulfa antimikrobielle stoffer (den primære terapigruppe) eller oplevede intolerance over for tmp med behandling af en episode af PCP på tidspunktet for tilmelding til Trial (bjærgningsbehandlingsgruppen). I alt 174 forsøgspersoner blev tilmeldt forsøget. Emner blev randomiseret til at modtage MEPRON 750 mg (tre 250 mg tabletter) 3 gange dagligt i 21 dageeller pentamidinisethionat 3-til 4 mg/kg enkelt IV infusion dagligt i 21 dage. Størstedelen af emnerne var hvide (72%) og mandlige (97%); gennemsnitsalderen var ca. 37 år.

niogtredive forsøgspersoner uden histologisk bekræftelse af PCP blev ekskluderet fra efficacyanalyser. Af de 135 forsøgspersoner med histologisk bekræftet PCP blev 70 randomiseret til receiveMEPRON og 65 til pentamidin. Et hundrede og ti (110) af disse var i primaryterapigruppen og 25 var i bjærgningsterapigruppen. Et emne i den primære terapigruppe randomiseret til at modtage pentamidin modtog ikke forsøgsmedicin.

der var ingen forskel i dødelighed mellem behandlingsgrupperne. Blandt de 135 forsøgspersoner med bekræftet PCP døde 10 af 70 (14%) forsøgspersoner, der fik MEPRON, og 9 af65 (14%) forsøgspersoner, der fik pentamidin i løbet af det 21-dages behandlingsforløb eller den 8-ugers opfølgningsperiode. I intent-to-treat-analysen for alle forsøgspersoner var der 11 (12,5%) dødsfald blandt dem, der blev behandlet med MEPRON, og 12 (14%) dødsfald blandt dem, der blev behandlet med pentamidin.Blandt forsøgspersoner, for hvilke dag 4 plasma-atovakvonkoncentrationer var tilgængelige, døde 3 af 5 (60%)forsøgspersoner med koncentrationer <5 mcg/mL under Deltagelse i forsøget. Imidlertid døde kun 2 af 21 (9%) forsøgspersoner med dag 4 plasmakoncentrationer på 5 mcg/mL. De terapeutiske resultater for de 134 forsøgspersoner, der modtog forsøgsmedicin i dette forsøg, er vist i tabel 9.

Tabel 9. Resultat af behandling for PCP-Positive forsøgspersoner ( % ) indskrevet i det sammenlignende Pentamidinstudie

resultat af terapi	primær behandling				Bjærgningsbehandling
	Mepron (n = 56)		Pentamidin (n = 53)		MEPRON (n = 14)		Pentamidin (n = 11)
Terapi succes	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
Terapisvigt på grund af:
-manglende respons	16	29%	9	17%	0		0
-bivirkning	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Unevaluable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
påkrævet alternativ PCP-behandling under forsøget	19	34%	29	55%	0		4	36%