immunkompleks Clearance
det mononukleære fagocytsystem spiller den centrale rolle i fjernelse af immunkomplekser fra kredsløbet, med clearance medieret af familier af Fc og komplementreceptorer på mononukleære fagocytter, neutrofiler og andre celler. Tilstedeværelsen af C3-receptorer på primat erythrocytter, men ikke erythrocytter fra andre arter antyder en handelsmekanisme, der gælder for mennesker, men ikke for ikke-primat forsøgsdyr.19,20 immunkomplekser, der havde aktiveret komplement og bundet C3 i kredsløbet, kunne binde til komplementreceptoren CR1 på erytrocyten ville blive transporteret til leveren og milten, mens de var bundet til den røde celle, og disse immunkomplekser ville blive fagocytiseret af celler i det mononukleære fagocytsystem (primært via Fc-receptorer). I leveren tjener Kuppfer-celler denne fagocytiske rolle. I milt af mennesker og nogle andre arter (men ikke mus, rotte, marsvin eller kanin) kan miltfiltrering og immunkompleks fangst udføres i det mindste delvist i milt ellipsoider, som er strukturer bestående af specialiserede kapillærsegmenter omgivet af makrofager.21
en række prober er blevet anvendt til at bestemme kinetikken og lokaliteterne for immunkompleks clearance eksperimentelt hos mennesker. Efterforskere har brugt erythrocytter belagt med IgG-antistoffer, aggregeret IgG, præformede immunkomplekser og antigener infunderet i præimmuniserede forsøgspersoner. Davies og kolleger har udført undersøgelser ved hjælp af flere forskellige opløselige immunkomplekser som prober, herunder tetanus/antitetanus, hepatitis B overfladeantigen/antistoffer og Murin IgG/human anti-mus IgG.22 de tidligere to typer immunkomplekser blev dannet in vitro og derefter injiceret i forsøgspersoner. Når opløselige immunkomplekser af hepatitis-overfladeantigen og antistof fremstilles med vilje “små” (såsom ikke at fikse komplement effektivt, og som derfor ikke binder til komplementreceptorer på røde celler), >90% ryddes af leveren .23 clearance-halvtiden var ikke forskellig mellem normale individer og forsøgspersoner med SLE.
cirka 2 til 6% af disse ikke-komplementfikserende immunkomplekser blev ryddet i milten uden forskel observeret mellem SLE-patienter og normale individer. I modsætning til den normale fjernelse af immunkomplekser observeret hos SLE-patienter blev skæbnen af immunkomplekser i leveren observeret at være unormal. De radioaktivt mærkede immunkomplekser blev fjernet fra leveren hurtigere hos SLE-patienter end hos normale individer, og hos SLE-patienter var der signifikant mere intakte IgG-holdige immunkomplekser på senere tidspunkter (efter 1 og 4 timer), hvilket indikerer frigivelse af immunkomplekser fra leveren. Disse data antyder, at tilbageholdelse og katabolisme af immunkomplekser i leveren blev nedsat i SLE, hvilket førte til recirkulation af intakte immunkomplekser efter frigivelse fra leveren.
i andre undersøgelser førte komplementudtømning til accelereret clearance af immunkomplekser i leveren og milten og kunne have været forbundet med øget vævsaflejring af immunkomplekser, 24 som foreslog forfatterne,at røde cellebinding af immunkomplekser kunne have rolle i “buffering” overdreven belastning af immunkomplekser, indtil de fjernes af mononukleære fagocytter. Andre har antydet, at erytrocytbinding af immunkomplekser kunne have en rolle i immunkompleksbehandling eller nedbrydning, mens de var på erytrocyten.25 imidlertid viser mus med C1K-mangel også en initial accelereret leverclearance af immunkomplekser og reduceret miltclearance.26 fordi mus mangler erytrocytkomplementreceptorer, er den accelererede hepatiske optagelse i mus med C1K-mangel sandsynligvis ikke afhængig af erythrocytter, hvilket indikerer, at komplement modulerer immunkompleksclearance ved hjælp af andre mekanismer.
Davies og kolleger27 administrerede Murin IgG og human antimouse IgG for at studere immunkomplekser dannet in vivo, et eksperiment, der kan betragtes som mest repræsentativt for naturlig fysiologi. Patienter med ovariecarcinom fik 131I-murine monoklonale antitumorantistoffer og derefter 125i-human antimouse IgG. Immunkomplekser var store, men af en størrelse, der muligvis kunne opstå fysiologisk. Opløselige immunkomplekser dannet inden for 5 minutter, aktiveret komplement og blev ryddet med en halveringstid på 11 minutter i leveren og uden en påviselig stigning i radioaktivitet over milten. Mellem 8 og 11% af de samlede tilgængelige immunkomplekser bundet til erytrocyten og på tidspunktet for peak røde blodlegemer bindende erythrocytbundne immunkomplekser udgjorde ca.20% af de samlede cirkulerende komplekser. Størstedelen af opløselige immunkomplekser blev ryddet af mekanismer, der stort set var uafhængige af røde blodlegemer, og stedet for clearance af disse opløselige komplekser i leveren adskiller sig væsentligt fra miltclearance af sensibiliserede erythrocytter, der tidligere blev rapporteret.28
hos SLE-patienter har flere undersøgelser vist, at clearance af antistofsensibiliserede erythrocytter er langsommere end clearance i normale kontroller og langsommere hos patienter med aktiv nyresygdom end hos dem uden.29,30 efterforskere ved Leiden har administreret radioiodineret aggregeret humant IgG (123i-AHG) til SLE-patienter for at undersøge skæbnen for cirkulerende opløselige immunkomplekser hos patienter med SLE. Efterforskerne beskrev en indledende hurtig clearance og senere langsommere clearance af immunkomplekser fra cirkulationen (begge rapporteret med hensyn til tiden til fjernelse af 50% af det maksimale materiale, T1/2). I deres første undersøgelse rapporterede forfatterne, at den indledende fase T1/2 ikke var signifikant forskellig mellem SLE-patienter og kontroller, mens den anden fase T1/2 blev forlænget i patientgruppen.31
i den anden undersøgelse blev SLE-patienter erythrocytter observeret at have et nedsat antal CR1, som var forbundet med mindre binding af AHG til røde blodlegemer og med en hurtigere initial clearance af AHG (gennemsnitlig halvtid til fjernelse 5, 2 liter 0, 2 minutter hos patienter versus 6, 6 liter 0, 2 minutter i kontroller, p = 0, 01). Den senere fase af AHG-clearance var den samme hos patienter og kontroller (T1/2 148-18-154-20-minutter). Både den maksimale leveroptagelse og den tid, der kræves for at nå den maksimale leveroptagelse, var ens hos SLE-patienter og kontrolpersoner. Af interesse var funktionen mest forudsigelig for hastigheden af AHG-clearance hos SLE-patienter serum-IgG-koncentrationen, som var omvendt korreleret (r = -0,66) med hastigheden af clearance. Forfatterne spekulerede i, at koncentrationen af serum IgG hos SLE-patienter var en primær determinant for andelen af Fc-receptorer, der blev optaget, og derved styrede hastigheden for clearance af AHG.32
betydningen af den hurtige, meget tidlige fjernelse af immunkomplekser fra cirkulationen blev vist af Schifferli og kolleger, der undersøgte clearance af immunkomplekser sammensat af tetanustoksin og anti-tetanus hos 4 patienter med SLE samt 11 andre patienter og 9 normale forsøgspersoner.33 forfatterne rapporterede, at fjernelsen af disse store komplekser fra cirkulationen fandt sted i to faser: en meget hurtig “fangstfase”, der fandt sted inden for det første minut og en monoeksponentiel senere fase. Hos 1 ud af 9 normale individer og 11 ud af 15 patienter blev over 8% af de injicerede immunkomplekser fjernet fra kredsløbet (“fanget”) inden for det første minut efter administration, et tidspunkt og en fjernet mængde, der ikke kunne tilskrives clearance i leveren og milten og derfor resulterede fangst formodentlig i aflejring af immunkomplekser i perifere væv. Denne indledende fangst blev set hos patienter med serumkomplementmangler og var forbundet med lavere niveauer af CR1 på erythrocytter. Den senere fase af immunkompleksclearance var eksponentiel i løbet af de 60 minutters måling, med mellem 9,9 og 18,7% fjernet pr.minut i normaler og 8,6 til 32,2% pr. minut fjernet hos patienter. Når opsoniserede immunkomplekser bundet in vitro til erythrocytter via CR1 blev injiceret i patienter, var der frigivelse af 10 til 81% af immunkomplekserne fra erythrocytterne inden for 1 minut efter injektion. Omfanget af denne frigivelse var omvendt korreleret med CR1-nummer/celle.
tilsammen hævder disse undersøgelser af clearance af opløselige immunkomplekser hos SLE-patienter, at leverclearance af immunkomplekser (som styrer senfasefjernelsen af opløselige immunkomplekser) sandsynligvis er normal hos SLE-patienter. Lave CR1-tal på erythrocytter eller dyb hypokomplementæmi kan tillade aflejring af immunkomplekser i væv i den tidlige fase af immunkompleksclearance. Reduktion i CR1-tal er en erhvervet abnormitet forbundet med aktiv SLE.34 Det er uklart, i hvilken grad de abnormaliteter i immunkompleksclearancemekanismer, der er observeret i disse forsøg, bidrager til immunkompleksaflejring på steder med vævsskade.
for nylig har undersøgelser undersøgt implikationerne af polymorfier i forskellige FCY-receptorer med hensyn til deres potentielle rolle i at rydde immunkomplekser fra cirkulationen og forårsage en disposition til SLE. Mangel på H131-allelen af FcyRIIA, som er ansvarlig for effektiv clearance af IgG2-holdige immunkomplekser, har været forbundet med lupus nefritis hos amerikanske sorte.35 en rapport har impliceret en funktionelt vigtig genetisk polymorfisme af FcyRIIIA som en risikofaktor for SLE i en genetisk forskelligartet gruppe af patienter.36