Movantik

klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

Naloksegol er en antagonist for opioidbinding ved mu-opioidreceptoren. Når det administreres ved de anbefalede dosisniveauer, fungerer naloksegol som en perifert virkende mu-opioidreceptorantagonist i væv såsom mave-tarmkanalen, hvorved opioidernes forstoppende virkning reduceres.

Naloksegol er et pegyleret derivat af nalokson og er et substrat for P-glycoproteintransportøren (P-gp). Tilstedeværelsen af PEG-delen i naloksegol reducerer også dets passive permeabilitet sammenlignet med nalokson. På grund af nedsat permeabilitet og øget udstrømning af naloksegol over blod-hjerne-barrieren, relateret til P-gp-substrategenskaber, forventes CNS-penetration af naloksegol at være ubetydelig ved de anbefalede dosisniveauer, der begrænser potentialet for interferens med centralt medieret opioidanalgesi.

farmakodynamik

brug af opioider inducerer langsommere gastrointestinal motilitet og transit. Det er vigtigt at bemærke, at det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt for at undgå, at der opstår en alvorlig sygdom.

effekt på kardiel repolarisering

i et randomiseret, dobbeltblindt, 4-vejs cross-over-grundigt Prolongationsstudie med en positiv kontrol havde en enkelt terapeutisk dosis på 25 mg eller en dosis på 150 mg (6 gange den maksimale anbefalede dosis) af naloksegol ingen effekt på KTC-intervallet sammenlignet med placebo. Ændringer i hjertefrekvens, RR, PR og KRS EKG-intervaller var ens mellem placebo og naloksegol 25 eller 150 mg.

Eksponeringsresponsanalyse

eksponeringsresponsanalysen for bivirkninger viste, at sandsynligheden for at opleve mavesmerter steg med stigende eksponering for naloksegol over dosisområdet 12, 5 mg til 25 mg en gang dagligt. Eksponeringsresponsanalysen for effekt udført ved hjælp af definitionen af respons i de kliniske forsøg viste, at respons var ens i dette dosisinterval.

farmakokinetik

Absorption

efter oral administration absorberes MOVANTIK med maksimale koncentrationer (Cmaks) opnået på mindre end 2 timer. 0, 4 til 3 timer efter den første top. På tværs af de evaluerede doser steg maksimal plasmakoncentration og areal under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) på en dosisproportional eller næsten dosisproportional måde. Akkumuleringen var minimal efter flere daglige doser.

MOVANTIK som en knust tablet blandet i vand, givet oralt eller administreret gennem et nasogastrisk rør i maven, giver systemiske naloksegolkoncentrationer, der er sammenlignelige med hele tabletten, med en median tmaks på henholdsvis 0, 75 og 1, 5 timer (interval 0, 25 til 5 timer) for den knuste tablet, der gives oralt, og den knuste tablet, der gives via nasogastrisk (NG) rør .

Fødeeffekter

et måltid med højt fedtindhold øgede omfanget og hastigheden af absorptionen af naloksegol. Cmaks og AUC blev forhøjet med henholdsvis ca. 30% og 45%. 1 time før det første måltid om morgenen.

Distribution

det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen i den terminale fase hos raske frivillige varierede fra 968 L til 2140 L på tværs af doseringsgrupper og studier. Plasmaproteinbinding af naloksegol hos mennesker var lav (4,2%).

metabolisme

Naloksegol metaboliseres primært af CYP3A-systemet. I en massebalanceundersøgelse hos mennesker blev i alt 6 metabolitter identificeret i plasma, urin og afføring. Disse metabolitter blev dannet via N-dealkylering, Odemethylering, iltning og delvis tab af PEG-kæden. Humane metabolismedata antyder fravær af større metabolitter. Aktiviteten af metabolitterne ved opioidreceptoren er ikke bestemt.

udskillelse

efter oral administration af radiomærket naloksegol blev 68% og 16% af den totale administrerede dosis genfundet i henholdsvis fæces og urin. Udskilt i urinen tegnede sig for mindre end 6% af den samlede indgivne dosis. 16% af radioaktiviteten i fæces blev noteret at være uændret naloksegol, mens de resterende blev tilskrevet metabolitter. Nyreudskillelse er således en mindre clearancevej for naloksegol. I en klinisk farmakologisk undersøgelse varierede halveringstiden for naloksegol ved terapeutiske doser fra 6 til 11 timer.

specifikke populationer

nedsat nyrefunktion

virkningen af nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken af en 25 mg enkelt oral dosis MOVANTIK blev undersøgt hos forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion (RI) klassificeret som moderat (n=8), svær (n=4) eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der endnu ikke er i dialyse (n=4), og sammenlignet med raske forsøgspersoner (n=6). De fleste patienter med nedsat nyrefunktion (6 ud af 8 patienter med moderat nedsat nyrefunktion, 3 ud af 4 patienter med svær nedsat nyrefunktion og 3 ud af 4 patienter med ESRD) havde farmakokinetik i plasma svarende til farmakokinetikken hos raske personer. De resterende personer med nedsat nyrefunktion viste højere eksponering for naloksegol (op til 10 gange) sammenlignet med kontrolgruppen. Årsagen til disse høje eksponeringer er ukendt. Denne undersøgelse omfattede også 8 ESRD-patienter i hæmodialyse. Hos disse forsøgspersoner svarede plasmakoncentrationerne til raske frivillige med normal nyrefunktion, når MOVANTIK blev administreret enten før eller efter dialyse .

nedsat leverfunktion

lette fald i AUC for naloksegol blev observeret hos personer med let og moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B; N=8 pr.gruppe) sammenlignet med personer med normal leverfunktion (n=8) efter administration af en enkelt 25 mg oral dosis MOVANTIK. Virkningen af svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) på farmakokinetikken af naloksegol blev ikke evalueret .

alder

de gennemsnitlige Cmaks -, ss-og AUCt-ss-værdier hos ældre raske japanske forsøgspersoner (n=6) var ca.45% og 54% større end dem,der blev opnået hos unge raske forsøgspersoner (n=6) efter flere daglige doser af naloksegol (25 mg).

køn

der er ingen kønseffekt på farmakokinetikken af naloksegol.

Race

sammenlignet med kaukasiske forsøgspersoner var AUC for NALOKSEGOL henholdsvis ca.20% lavere hos sorte, og Cmaks var henholdsvis ca. 10% lavere og 30% højere hos sorte og asiater.

lægemiddelinteraktionsstudier

MOVANTIKS virkning på andre lægemidler

i In vitro-studier ved klinisk relevante koncentrationer viste naloksegol ingen signifikant hæmmende virkning på aktiviteten af CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 eller CYP2C19 eller en signifikant induktionseffekt på aktiviteten af CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4. Derfor forventes MOVANTIK ikke at ændre den metaboliske clearance af samtidig administrerede lægemidler, der metaboliseres af disse stoffer. P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 og OATP1B3.

hos raske forsøgspersoner, der fik morfin 5 mg/70 kg intravenøst, blev enkeltdoser af MOVANTIK i området fra 8 mg til 1000 mg givet samtidig med 5 til 6 forsøgspersoner pr. Med stigende MOVANTIK-dosis var der ingen stigende eller faldende tendens i morfineksponering sammenlignet med morfin administreret alene. En analyse af de samlede data viste, at MOVANTIK ikke havde nogen meningsfuld indvirkning på den systemiske eksponering af morfin og dets vigtigste cirkulerende metabolitter.

virkning af andre lægemidler på MOVANTIK

Naloksegol metaboliseres hovedsageligt af CYP3A og er et substrat for P-gp-transportør. Virkningerne af samtidig administrerede lægemidler på farmakokinetikken af naloksegol er opsummeret i Figur 1 . Virkningen af en gang daglig oral dosering af 400 mg, en gang daglig oral dosering af 600 mg rifampicin og en gang daglig oral dosering af 240 mg MOVANTIK på farmakokinetikken af 25 mg MOVANTIK blev undersøgt efter flere doser og ved steady state eksponering af gerningsmandens lægemidler. Virkningerne af 600 mg oral dosering af kinidin og intravenøs morfin (5 mg/70 kg) på farmakokinetikken af 25 mg MOVANTIK blev undersøgt efter enkeltdosering af gerningsmandens lægemidler.

Figur 1: virkning af samtidig administrerede lægemidler på farmakokinetikken af Naloksegol

*på grund af dets virkning på P-gp-transportør steg NALOKSEGOL Cmaks med 2,5 gange; AUC steg med 1,4 gange; dosisjustering er ikke nødvendig.

der er ikke udført lægemiddelinteraktionsundersøgelser for MOVANTIK med lægemidler, der ændrer gastrisk pH (f.eks. antacida, protonpumpehæmmere).

simuleringer, der anvender fysiologisk baseret farmakokinetisk modellering, tyder på, at eksponeringen for NALOKSEGOL efter samtidig administration af en enkelt oral dosis MOVANTIK på 25 mg og en moderat CYP3A-inducer (400 mg en gang dagligt) svarer til eksponeringen efter 12,5 mg MOVANTIK alene.

kliniske studier

MOVANTIKS sikkerhed og virkning blev evalueret i to replikerede, randomiserede, dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg (Studie 1 og Studie 2) hos patienter med opioidinduceret forstoppelse (OIC) og ikke-kræftrelateret smerte.

patienter, der fik en opioid morfinækvivalent daglig dosis på mellem 30 mg og 1.000 mg i mindst fire uger før tilmelding og selvrapporteret OIC var berettiget til at deltage. OIC blev bekræftet gennem en to-ugers indkøringsperiode og blev defineret som <3 spontane tarmbevægelser (SBMs) om ugen i gennemsnit med mindst 25% af SBMs forbundet med en eller flere af følgende tilstande: (1) anstrengelse, (2) hård eller klumpet afføring; og (3) at have en fornemmelse af ufuldstændig evakuering. En SBM blev defineret som en afføring (BM) uden redningsafføringsmiddel taget inden for de sidste 24 timer. Patienter med 0 BMs i løbet af den to-ugers indkøringsperiode eller patienter med en ujævn fordeling af SBMs i løbet af den to-ugers indkøringsperiode (0 SBMs i en uge med karrus 4 SBMs i den anden uge) blev ekskluderet. I løbet af undersøgelserne (inklusive den to-ugers indkøringsperiode) blev patienter forbudt at bruge andre afføringsmidler end bisacodylredningsafføringsmiddel (hvis de ikke havde haft en BM i 72 timer) og engangsbrug af en klyster (hvis de efter 3 doser bisacodyl stadig ikke havde en BM).

patienter, der mistænkes for at have klinisk vigtige forstyrrelser i blod-hjerne-barrieren, blev ikke inkluderet i disse undersøgelser.

i alt 652 patienter i Studie 1 og 700 patienter i Studie 2 blev randomiseret i et forhold på 1:1:1 for at modtage 12,5 mg eller 25 mg MOVANTIK eller placebo en gang dagligt i 12 uger.

gennemsnitsalderen for forsøgspersonerne i disse to studier var 52 år, 10% og 13% var 65 år eller ældre, 61% og 63% var kvinder, og 78% og 80% var hvide i henholdsvis Studie 1 og 2.

rygsmerter var den mest almindelige årsag til smerte (56% og 57%); artrit (10% og 10%) og ledsmerter (3% og 5%) var andre fremtrædende årsager i henholdsvis Studie 1 og 2. Før tilmelding havde patienter brugt deres nuværende opioid i gennemsnit 3,6 og 3,7 år. De patienter, der deltog i Studie 1 og 2, tog en lang række opioider. Den gennemsnitlige daglige dosis af opioidmorphin ved baseline var 140 mg og 136 mg pr.dag.

brug af et eller flere afføringsmidler ved mindst en lejlighed inden for de to uger før tilmelding blev rapporteret af 71% af patienterne i både studie 1 og 2.

det primære endepunkt var respons defineret som: 3 SBMs pr.uge og en ændring fra baseline på 1 SBM pr. uge i mindst 9 ud af de 12 studieuger og 3 ud af de sidste 4 uger.

der var en statistisk signifikant forskel for 25 mg MOVANTIK-behandlingsgruppen versus placebo for det primære endepunkt i Studie 1 og Studie 2 (Se tabel 3). Statistisk signifikans for behandlingsgruppen på 12,5 mg versus placebo blev observeret i Studie 1, men ikke i Studie 2 (Se tabel 3).

tabel 3. Primært Endepunkt: Respons* (Studie 1 og 2)

	undersøgelse 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
patienter, der reagerer, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Behandlingsforskel (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% konfidensinterval	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-værdi	–	0.015†	0.001†
	undersøgelse 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
patienter, der reagerer, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Behandlingsforskel (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% konfidensinterval	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-værdi	–	0.202	0.021†
* respons defineret som: 3 SBMs pr.uge og ændring fra baseline af 1 SBM pr. uge i mindst 9 ud af de 12 studieuger og 3 ud af de sidste 4 uger. statistisk signifikant: p-værdier baseret på Cochran-Mantel-Haensel-testen.

et sekundært endepunkt i Studie 1 og Studie 2 var respons hos Afførende brugere med OIC-symptomer. Denne undergruppe omfattede henholdsvis 55% og 53% af de samlede patienter i disse to studier. Disse patienter(identificeret ved hjælp af et undersøgelsesadministreret spørgeskema) havde før tilmelding rapporteret brug af afføringsmiddel(er) mindst 4 ud af de sidste 14 dage med mindst et af følgende OIC-symptomer på moderat, svær eller meget alvorlig intensitet: ufuldstændig afføring, hård afføring, anstrengelse eller følelse af at skulle passere en afføring, men ikke i stand til det. I denne undergruppe rapporterede 42% og 50% i Studie 1 og 2 dagligt brug af afføringsmidler. De hyppigst rapporterede afføringsmidler, der blev anvendt dagligt, var afføringsblødgøringsmidler (18% og 24%), stimulanter (16% og 18%) og polyethylenglycol (6% og 5%). Brug af to afføringsklasser blev rapporteret hos 31% og 27% når som helst i løbet af de 14 dage før tilmelding. Den hyppigst rapporterede kombination var stimulanser og afføringsblødgøringsmidler (10% og 8%). I Studie 1 responderede en statistisk signifikant højere procentdel af patienterne i denne undergruppe med MOVANTIK 12,5 mg sammenlignet med placebo (43% vs. 29%; p=0,03) og med MOVANTIK 25 mg sammenlignet med placebo (49% vs. 29%; p=0,002). I Studie 2 responderede en statistisk signifikant højere procentdel af patienterne i denne undergruppe med MOVANTIK 25 mg sammenlignet med placebo (47% vs. 31%; p=0,01). Dette sekundære endepunkt blev ikke testet for MOVANTIK 12,5 mg versus placebo i Studie 2, fordi det primære endepunkt ikke var statistisk signifikant.

et andet sekundært endepunkt var tid til første SBM efter dosering. Tiden til første SBM efter dosis var signifikant kortere med MOVANTIK 25 mg sammenlignet med placebo i både studie 1 (p <0, 001) og Studie 2 (p <0, 001) og for MOVANTIK 12.5 mg sammenlignet med placebo i Studie 1 (p <0, 001). I Studie 1 var MEDIANTIDERNE til første SBM efter dosis 6, 20 og 36 timer med henholdsvis MOVANTIK 25 mg, MOVANTIK 12,5 mg og placebo. I Studie 2 var MEDIANTIDERNE til første SBM efter dosis henholdsvis 12 og 37 timer med MOVANTIK 25 mg og placebo. Disse analyser inkluderer ikke resultaterne for MOVANTIK 12,5 mg versus placebo i Studie 2, fordi det primære endepunkt ikke var statistisk signifikant. I de to undersøgelser fik 61-70% og 58% af patienterne MOVANTIK 25 mg og MOVANTIK 12.5 mg havde henholdsvis en SBM inden for 24 timer efter den første dosis.

et tredje sekundært endepunkt var en evaluering af ændring fra baseline mellem behandlingsgrupperne for gennemsnitligt antal dage om ugen med mindst 1 SBM, men ikke mere end 3 SBMs. Der var en signifikant forskel i antal dage om ugen med 1 til 3 SBMs pr.dag i gennemsnit over 12 uger mellem MOVANTIK 25 mg (Studie 1 og Studie 2) og MOVANTIK 12,5 mg (Studie 1) og placebo.