Mycobacterium leprae, årsagen til spedalskhed

spedalskhed er en kronisk infektionssygdom forårsaget af Mycobacterium leprae. Det skader perifere nerver og kan påvirke hud, øjne, næse og muskler. Nerveskade i spedalskhed kan forårsage alvorlige deaktiverende deformiteter.
selvom det ofte betragtes som en sygdom i oldtiden, forekommer det stadig i dag, og Verdenssundhedsorganisationen registrerede 3, 8 millioner nye tilfælde af spedalskhed fra 105 forskellige lande i det sidste årti. Spedalskhed rapporteres kun sjældent i Europa i dag, men det var engang udbredt i hele regionen og kan stadig forekomme blandt mennesker, der bor eller arbejder i udlandet i endemiske lande. Mennesker med spedalskhed lider ofte dybt socialt stigma på grund af deres sygdom, og spedalskhed pålægger enkeltpersoner og sundhedssystemer enorme økonomiske og psykologiske byrder.

Spedalskhed (også kendt som Hansens sygdom) betragtes som en forsømt tropisk sygdom. Det er en sjælden infektion, der normalt findes hos færre end 1: 10.000 mennesker i de fleste befolkninger og ofte forbundet med fattigdom. Det største antal nye sager i dag stammer fra Sydøstasien, Amerika og Afrika. Spedalskhed kan helbredes ved multipel antibiotikabehandling, som normalt består af rifampin, dapson og clofasimin. Tidlig påvisning og behandling kan hjælpe med at undgå mange af de deaktiverende komplikationer af spedalskhed. Selvom flere prototypeanalyser er under udvikling, er der ingen aktuelle laboratoriescreeningstest, der hjælper med tidlig påvisning af spedalskhed, og sygdommen skal diagnosticeres klinisk.

FIG. 1. BORDERLINE TUBERCULOID SPEDALSKHED LÆSION PÅ NEDRE EKSTREMITET. CENTRUM FOR DENNE LÆSION VAR BEDØVELSE.

kliniske træk

spedalskhed er ikke meget smitsom. Modtagelighed for spedalskhed ser ud til at være genetisk baseret, og 95% af alle mennesker ser ud til at være naturligt resistente over for sygdommen. Mennesker, der udvikler spedalskhed, inkuberer normalt infektionen i 3-5 år, før de manifesterer sygdom, og de udviser et bredt spektrum af kliniske og histopatologiske reaktioner på infektionen bestemt af deres immunologiske respons på Mycobacterium leprae. I den tuberkuloide del af spektret har mennesker få diskrete læsioner bestående af velorganiserede granulomer med et lille antal baciller (Fig. 1). Mens de i den lepromatøse del af spektret kan have flere nodulære eller diffuse læsioner (Fig. 2) indeholder mange baciller i dårligt organiserede granulomer. Det vigtigste patologiske træk, der er fælles for alle former for spedalskhed, er imidlertid involvering og skade på det perifere nervesystem (PNS).

FIG. 2. LEPROMATØS SPEDALSKHED LÆSION MANIFEST PÅ ØRET. Rigelige intracellulære syrefaste baciller var til stede i dette væv, et køligt sted, der var gunstigt for vækst af M. LEPRAE.

nerveskade

M. leprae har den bemærkelsesværdige kapacitet til at invadere schvann-celler i den perifere nerve, som omslutter og understøtter aksoner af sensoriske og motoriske neuroner. Celleinfektion forårsager mange komplekse biologiske og patologiske ændringer, herunder demyelinering, de-differentiering og omprogrammering af cellerne. Aksoner ubeskyttet af celler er sårbare over for skader og kan blive ødelagt af værtens inflammatoriske respons på M. leprae. Generelt påvirkes små umyelinerede og myeliniserede sensoriske neuroner først, og når sygdommen skrider frem, kan motoriske neuroner og muskler også blive kompromitteret. Patienter mister sensation i områder, der er ramt af spedalskhed. De kan ofte ikke skelne forskellen mellem varmt og koldt, og anæstesi i hænder og fødder bidrager væsentligt til tryksår (Fig. 3, top) og traumatisk skade og sekundære infektioner, hvilket kan føre til tab af cifre og andre alvorlige konsekvenser. Hvis den ikke afbrydes af behandlingen, kan nerveskader udvikle sig til motorisk svaghed og lammelse af indre muskler i fingre eller tæer, hvilket forårsager livslang handicap (Fig. 4).

FIG. 4. KLØET HÅND SOM FØLGE AF AVANCERET SKADE PÅ ULNARNERVEN PÅ GRUND AF SPEDALSKHED.

der er stadig store huller i vores forståelse af neuropatogenese af spedalskhed. Perifere nerver tjener ikke kun som hovedmål for M. leprae–infektion, men tjener også som et sikkert tilflugtssted for bacillus, da blod-nervebarrieren beskytter organismen mod mange værtsimmunresponser. M. leprae ser ud til at drage fordel af den bemærkelsesværdige regenereringskapacitet hos den voksne PNS til at sikre sin foretrukne niche, og regenerering af beskadigede perifere nerver fortsætter endda efter behandling hos patienter med avanceret spedalskhed. Nerveskade kan udvikle sig gradvist over hele sygdomsforløbet og kan være irreversibel.

intracellulær parasit

M. leprae er et stærkt tilpasset nichepatogen. Det er svagt syrefast (Fig. 5). Dens genom har gennemgået drastisk reduktiv udvikling. På kun 3.3Mbp det har det mindste genom blandt mykobakterierne, og ikke-funktionelle pseudogener optager også næsten halvdelen af kromosomet. Dette tab af funktionalitet ligger sandsynligvis til grund for vores fortsatte manglende evne til at dyrke organismen på kunstige laboratoriemedier og påvirker sandsynligvis organismens bemærkelsesværdigt lange generationstid (12,5 dage). M. leprae foretrækker kølige temperaturer. Læsioner på patienter findes normalt i køligere områder af huden. Levedygtigheden af M. leprae falder hurtigt ved temperaturer over 35 liter C. De fleste dyr rydder let bacillerne og kan ikke inficeres eksperimentelt med M. leprae. Begrænset replikation kan opnås efter inokulation af M. leprae i bagfodpuderne hos konventionelle og athymiske mus. Bacillerne vil dog ikke vokse, når de podes systemisk, og eksponentielle stigninger i vækst kræver mange måneder at nå. Infektion hos mus involverer ikke dyrets nerver. Det eneste dyr, der pålideligt rekapitulerer spedalskhed, som det ses hos mennesker, og udvikler omfattende neurologisk involvering med M. leprae, er den ni-båndede bæltedyr (dasypus novemcinctus). Bortset fra mennesker er bæltedyr også de eneste naturlige værter for M. leprae.

FIG. 5. (A) FITE-farvet HUDSEKTION, der viser M. LEPRAE (rød) i en kutan NERVE, det patognomoniske træk ved SPEDALSKHEDSPATOLOGI. (B) SCANNINGSELEKTRONMIKROGRAF af M. LEPRAE. BAR, 5 MM. C) TRANSMISSIONSELEKTRONMIKROGRAF af M. LEPRAE i tværsnit. BAR, 250 NM.

bæltedyr

bæltedyr er eksotiske udseende dyr på størrelse med huskatte (Fig. 6). Med tyk, hård hud og en hård, fleksibel rygskjold rustning det meste af deres krop, Rudyard Kipling foreslog, at bæltedyr var en blanding af en skildpadde og en pindsvin. De er pattedyr af Ordenen Ksenarthra, og relateret til dovendyr og anteaters. Deres normale kropstemperatur varierer fra 33 Til 35 kg C, og det var dette træk, der først tiltrak spedalskhedsforskernes opmærksomhed. Eksperimentel infektion af bæltedyr med M. leprae kræver 18-24 måneder at manifestere sig som en fuldt spredt sygdom, men produktive mængder (1012) af baciller kan høstes fra et enkelt dyr, og bæltedyr er de valgte værter til formering af spedalskhedsbaciller. De bemærkelsesværdige mængder af M. leprae stillet til rådighed gennem armadillos har været en velsignelse for spedalskhedsforskning.

kort efter den første opdagelse af bæltedyrets unikke modtagelighed for eksperimentel infektion blev der også fundet en naturligt forekommende, systemisk mycobacteriosis blandt fritgående bæltedyr i USA. Efterfølgende undersøgelser bekræftede, at vilde bæltedyr er et stort reservoir for M. leprae, og dyrene havde haft en naturlig infektion med M. leprae i mange årtier, før de nogensinde blev brugt i spedalskhedsforskning. Spedalskhed var ikke til stede i den nye verden i præ-Colombiansk tid, og det er rimeligt at antage, at bæltedyr må have erhvervet infektionen fra mennesker engang i de sidste par århundreder. De er nu anerkendt som den eneste ikke-menneskelige reservoir af M. leprae, og er en del af den naturlige økologi af sygdommen i USA. Nylige rapporter tyder på, at overførsel af M. leprae fra armadillos er ansvarlig for op til 64% af alle spedalskhedstilfælde blandt personer født i USA. Bæltedyr spænder fra det sydlige USA gennem Latinamerika til Argentina, og biomarkører for M. leprae er blevet observeret blandt nogle sydamerikanske bæltedyr. Den rolle, som armadillos kan spille for at opretholde spedalskhed i Amerika, undersøges nu.

FIG. 6. NI-BANDED ARMADILLLO (DASYPUS NOVEMCINCTUS).

Vaccine og diagnostik

M. leprae menes normalt at blive overført fra person til person ad luftvejsveje, og nuværende globale kontrolstrategier fokuserer på antibiotikabehandling af aktive tilfælde for at helbrede infektionen og afbryde transmission. Imidlertid akkumuleres der bevis for, at et okkult reservoir af prækliniske asymptomatiske tilfælde, og måske bæltedyr eller andre miljøværter, kan spille en vigtigere rolle i sygdommens økologi, og spedalskhed kan sandsynligvis ikke elimineres gennem lægemiddelterapi alene. Kontrol af spedalskhed ved vaccination eller immunterapi som et supplement til lægemiddelterapi kan have betydelige fordele i forhold til kontrol ved lægemiddelbehandling alene. Et konsortium af filantropiske fonde har fremmet forskning i nye diagnostiske tests og en prototypevaccine siden 2002. Forskere fra hele verden er involveret i disse bestræbelser, og deres produkter begynder nu at gå i forsøg. Hvis teknologien sejrer, kan vi endelig sætte en stopper for lidelsen forårsaget af en af de ældste kendte mycobakterielle sygdomme.

RICHARD TRUMAN, RAHUL SHARMA, MARIA PENA, BARBARA STRYJEVSKA, JOHN FIGAROLA& DAVID SCOLLARD

USA ‘ s Department of Health and Human Services, Health Resources And Services Administration, Healthcare Systems Bureau, National Hansens sygdomsprogram, Baton Rouge, Louisiana, USA

yderligere læsning

Masaki, T. & andre (2013). Omprogrammering af voksne Schvann-celler til stamcellelignende celler ved spedalskhed baciller fremmer spredning af infektion. Celle 152, 51-67.
Monot, M. & andre (2009). Sammenlignende genomisk og fylogeografisk analyse af Mycobacterium leprae. Nat Genet 41, 1282-1289.
Rodrigues, L. C. & D. (2011). Spedalskhed nu: epidemiologi, fremskridt, udfordringer og forskningshuller. Lancet Inficere Dis 11, 464-470.
Scollard, D. M. & andre (2006). De fortsatte udfordringer ved spedalskhed. Clin Microbiol Rev 19, 338-381.
Truman, R. V. & andre (2011). Sandsynligvis spedalskhed i det sydlige Usa. N Engl J Med 364, 1626-1633.