Omim Entry – # 300322-LESCH-NYHAN syndrom; LNS

tekst

et taltegn (#) bruges med denne post, fordi Lesch-Nyhan syndrom (LNS) er forårsaget af mutation i HPRT-genet (308000), som koder for hypoksantin guaninphosphoribosyltransferase, på kromosom K26.

funktionerne i Lesch-Nyhan syndromet er mental retardation, spastisk cerebral parese, choreoathetose, urinsyre urinsten og selvdestruktiv bidning af fingre og læber. Megaloblastisk anæmi er fundet hos nogle patienter (van der See et al., 1968).

næsten fuldstændig mangel på HPRT-restaktivitet (mindre end 1,5%) er forbundet med Lesch-Nyhan-syndromet, mens delvis mangel (mindst 8%) er forbundet med HPRT-relateret hyperuricæmi (HRH; 300323), også kendt som Kelley-Seegmiller syndrom. LNS er karakteriseret ved unormale metaboliske og neurologiske manifestationer. I modsætning hertil er Kelley-Seegmiller syndrom normalt kun forbundet med de kliniske manifestationer af overdreven purinproduktion. Nyresten, urinsyre nefropati og nyreobstruktion er ofte de præsenterende symptomer på Kelley-Seegmiller syndrom, men sjældent af LNS. Efter puberteten kan hyperuricæmi i Kelley-Seegmiller syndrom forårsage gigt. En tredje gruppe patienter med 1,5 til 8% af HPRT-aktiviteten er forbundet med en neurologisk variant af LNS med urinsyreoverproduktion og neurologisk handicap, der varierer fra mindre klodsethed til svækkende ekstrapyramidal og pyramidal motorisk dysfunktion (Jinnah og Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) restuderede en patient med HPRT-mangel, choreoathetose, spasticitet, dysartri og hyperuricæmi, men normal intelligens og ingen selvlemlæstelse. (En morbror var blevet identisk påvirket .) Selvom HPRT-mangel syntes at være fuldstændig, havde dyrkede fibroblaster en vis kapacitet til metabolisme af hypoksantin og guanin. Page et al. (1987) beskrev 2 brødre og 2 af deres moderlige onkler, der havde HPRT-mangel som årsag til mild mental retardering, spastisk gang og pyramidalt tegn. De var desuden korte af statur med proksimalt placerede tommelfingre og femte finger clinodactyly. Aktiviteten var næsten nul i lysater af røde blodlegemer eller hårrødder, men i intakte fibroblaster var aktivitetsniveauet 7,5% af det normale. Kinetiske undersøgelser viste også forskelle. En søster af brødrene var, ved analyse, heterosygøs. En af de berørte onkler havde avanceret tophaceous gigt efter Alder 32 år.

klinisk variabilitet

hladnik et al. (2008) rapporterede en familie, hvor 5 personer, der bar den samme splejsningsstedsmutation i HPRT-genet, viste markant fænotypisk variabilitet som følge af HPRT-mangel. En patient havde klassisk Lesch-Nyhan syndrom med forsinket udvikling, spasticitet, dystoni og selvskadende adfærd. To patienter havde en mellemliggende fænotype med milde kognitive og indlæringsvanskeligheder, dystoni og øget urinsyre, men ingen selvskadende opførsel, og 2 havde mild spasticitet, gigt og normal ik. Hladnik et al. (2008) postulerede, at hvert individ havde forskellige udtryk for mutant-og vildtype-transkriptet, og understregede, at individer med den samme genotype muligvis ikke nødvendigvis har den samme fænotype.

Sarafoglou et al. (2010) rapporterede en 3-generations familie, hvor 3 personer, der bærer den samme missense-mutation i HPRT1-genet, viste fænotypisk variabilitet. Probanden blev præsenteret i en alder af 14,5 måneder med øgede urinsyreniveauer og viste senere mildt forsinket udvikling. Hans fætter blev diagnosticeret i en alder af 26 måneder og havde mild generaliseret hypotoni, forsinket motorisk udvikling, fokal dystoni i underekstremiteterne og mild udviklingshæmning med taleforsinkelse. Drengernes 65-årige bedstefar blev mere alvorligt ramt med borderline kognitiv funktion, svær dysleksi, spasticitet og bøjningskontrakturer, der førte til motorisk svækkelse. Han havde en lang historie med gigt, nefrolithiasis og progressiv nyresvigt. Medicinsk historie afslørede, at hans symptomer var tilskrevet cerebral parese på grund af perinatal asfyksi. Undersøgelser af dyrkede fibroblaster viste nedsat aktivitet i Probanden, mere alvorligt nedsat aktivitet hos fætteren og den mest alvorligt nedsatte aktivitet hos bedstefar, i overensstemmelse med deres fænotyper. Celler fra Bedstefar voksede langsommere end dem fra børnebørnene og syntes mindre robuste.

Madeo et al. (2019) beskrev kliniske træk hos 101 franske og italienske patienter med HPRT-mutationer, herunder 66 med LNS, 22 med den LNS neurologiske variant (som forfatterne kaldte HPRT-relateret neurologisk dysfunktion; HND) og 13 med HRH. De kliniske manifestationer ved sygdomsdebut var uspecifikke, men orange misfarvning i bleen blev rapporteret hos 22% af patienterne. Neurologisk involvering var generelt mere alvorlig i LNS end i HND. Medianalderen for præsentation af ufrivillige bevægelser og selvskadende adfærd i LNS var henholdsvis 1,0 og 3 år. Mindst en epileptisk episode blev rapporteret hos ca.13% af patienterne med LNS og HND. 40% af LNS-patienterne og 30% af HND-patienterne, der havde en MR, havde en fjerdedel af LNS-patienterne variable abnormiteter, hvoraf den hyppigste var mild til moderat hjerneatrofi, og alle HND-patienter havde normale fund. Sprogforsinkelse var almindelig i LNS og HND, men størstedelen af HND-patienter kunne tale i komplekse sætninger, mens størstedelen af LNS-patienter kunne tale i enkle sætninger eller tale enkelte ord. Sprogforståelsen blev generelt bevaret. 60% af patienterne med HND havde kognitiv svækkelse. 66% af patienterne, forekom med en median debutalder på 1,1 år. Seks patienter (2 med LNS, 2 med HND og 2 med HRH) udviklede kronisk nyresvigt. I 3 tilfælde var nyresvigt en konsekvens af kronisk lithiasis, og hos 2 patienter var nyresvigt sekundært med fokal segmental glomerulosklerose og nefrotisk syndrom. To patienter gennemgik nyretransplantation. 26% af patienterne, forekom med en medianalder på 18 år og var hyppigere i HND og HRH end i LNS.

en 200 gange stigning i omdannelsen af C(14)-mærket glycin til urinsyre blev observeret af Nyhan et al. (1965). Seegmiller et al. (1967) viste mangel på hypoksantin-guaninphosphoribosyltransferase (HPRT). At det enzym mangel resulterede i store purin sammenfattende foreslået, at enzymet (eller et produkt af dens funktion), der normalt spiller en kontrollerende rolle i purin metabolisme. Resistens over for 8-acaguanin i dyrkede diploide humane fibroblaster blev induceret af røntgen i pionereksperimenter (Albertini og DeMars, 1973). Mutation i HPRT-genet er grundlaget for denne resistens. Lesch-Nyhan-celler er resistente over for 8-acaguanin. Upchurch et al. (1975) fandt en normal mængde krydsreagerende materiale hos 1 ud af 12 patienter med HPRT-mangel. De andre havde mindre end 3% af det normale beløb. Ghangas og Milman (1975) bekræftede dette ved en anden metode. Et al. (1986) analyserede cellelinjer på 24 patienter med HPRT-mangel ved niveauerne af resterende protein, mRNA og DNA. Mindst 16 patienter havde unikke mutationer af HPRT-genet. De fleste cellelinjer havde normale mængder mRNA, men ikke påviselige mængder. Otte af patienterne bevarede betydelige mængder af strukturelt ændrede, men funktionelt unormale HPRT-varianter. Et mindretal af patienterne manglede både mRNA og mRNA.

Fu et al. (2015) skabte fibroblastkulturer til 21 sunde kontroller og 36 patienter med et bredt spektrum af sygdommens sværhedsgrad, herunder Lesch-Nyhan syndrom, relateret til HPRT-mangel. Det er en af de mest almindelige årsager til, at en person er i stand til at blive genanvendt, og at han ikke er i stand til at blive genanvendt. Der var en stærk sammenhæng mellem sygdommens sværhedsgrad og enten genvinding af hypoksantin eller guanin. Intracellulære puriner var normale i de HPRT-mangelfulde fibroblaster, men purinudslip var tydeligt som øgede purinmetabolitter udskilt fra celler. De normale intracellulære puriner i de HPRT-mangelfulde fibroblaster skyldtes sandsynligvis delvis en kompenserende stigning i purinsyntese, som påvist ved en signifikant stigning i purinosomer. Stigningen i purinsyntese syntes imidlertid ikke at korrelere med sygdommens sværhedsgrad.

der er variabel sygdomsgrad hos patienter med Lesch-Nyhan syndrom med et omvendt forhold mellem HPRT1-aktivitet målt i intakte celler og klinisk sværhedsgrad. Patienter med klassisk Lesch-Nyhan-sygdom, den mest alvorlige og hyppige form, har den laveste HPRT-aktivitet (mindre end 1,5% af det normale) i intakte dyrkede fibroblaster. Patienter med delvis HPRT-mangel, betegnet som Lesch-Nyhan-varianter, har HPRT1 – aktivitet i området fra 1,5 til 8,0%. Personer med en mellemliggende variantform kendt som ‘neurologisk variant’ kan neurologisk ikke skelnes fra patienter med Lesch-Nyhan sygdom, men de har ikke selvskadende adfærd, og intelligens er normal eller næsten normal. De mindst berørte patienter med variantformen har resterende HPRT1-aktivitet på over 8%; deres eneste manifestationer tilskrives hyperuricæmi og inkluderer gigt, hæmaturi og nefrolithiasis (resume af Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) rapporterede resultaterne af behandlingen hos 67 franske og italienske patienter med LNS (51 patienter) eller LNS neurologisk variant (16 patienter). Selvom ingen af de lægemidler, der blev brugt til neurologisk involvering og adfærdsmæssige abnormiteter, var fuldt effektive, var nogle terapier forbundet med begrænset klinisk forbedring. Botulinumtoksin og baclofen var delvist gavnlige til kontrol af dystoni. Gabapentin var delvist effektivt til dystoni og selvskadende adfærd hos de 13 patienter, der fik det. Blandt de 12 patienter med LNS, der blev behandlet med levodopa, rapporterede halvdelen en delvis fordel for dystoni og adfærd. Gennemsnitsalderen for de patienter, der blev bedre med levodopa, var 3,2 år, mens gennemsnitsalderen for de patienter, der ikke blev bedre, var 9,0 år, hvilket tyder på forbedret effekt ved tidligere administration. I de fleste af de 6 patienter, som det blev administreret. Madeo et al. (2019) beskrev også resultater af behandling for nyre-og ledsymptomer hos disse patienter såvel som hos 9 patienter med HRH. Fireoghalvtreds patienter havde forbedring med allopurinolbehandling, men allopurinol blev afbrudt i 9,3% af tilfældene på grund af manglende effekt eller udseende af ksantinsten. Feberostat var den hyppigste alternative behandling. Halvdelen af patienterne fik urinalkaliniserende midler. Tre patienter med vedvarende urinsyrelithiasis og 1 patient med svær gigt, som ikke responderede på standardbehandling, responderede på behandling med rekombinant uratoksidase.

h-kobling blev først foreslået af Hoefnagel et al. (1965) og blev støttet af en hurtigt akkumuleret række familier med mangel på HPRT. Rosenbloom et al. (1967) og Migeon et al. (1968) viste 2 populationer af fibroblaster, hvad angår den relevante aktivitet, hos heterogene kvinder, hvilket gav støtte både til K-binding og til Lyon-hypotesen. Undersøgelser, der anvender somatiske cellehybrider mellem mennesker og mus, indikerer ved ræsonnement svarende til det, der blev brugt til lokalisering af thymidinkinase-locus til kromosom 17 (188300), at HPRT-locus er på kromosom (Nabhols et al., 1969). Mosaicisme kan påvises ved undersøgelse af hårrødder hos kvinder, der er heterogene for Lesch-Nyhan-syndromet (Silvers et al., 1972). Francke et al. (1976) studerede hyppigheden af nye mutationer blandt berørte mænd. Lesch-Nyhan-syndromet er særligt gunstigt til dette formål, fordi ingen berørte mænd reproducerer, diagnosen er utvetydig, og sager kommer let til opmærksomhed, og især fordi heterosygositet kan påvises hos kvinder ved eksistensen af 2 populationer af dyrkede fibroblaster. Der var få nye mutationer, i modsætning til den forventede tredjedel. På den anden side var omkring halvdelen af heterosyge kvinder nye mutationer, som det forudsiges af teorien. Fundet kan indikere en højere frekvens af mutation hos mænd end hos kvinder. En anden mulighed er rollen som somatiske og halvkromatidmutationer (Gartler og Francke, 1975). Nye mutationstilfælde af heterosygøse kvinder havde forhøjet forældrealder. Vogel (1977) gennemgik beviserne vedrørende hæmofili og Lesch-Nyhan-syndromet, hvilket førte til den konklusion, at mutationshastigheden er højere hos mænd end hos kvinder. Bevis for, at mutationshastigheden for Lesch-Nyhan-sygdommen kan være højere hos mænd end hos kvinder, blev gennemgået af Francke et al. (1976) og kritiseret af Morton og Lalouel (1977). Francke et al. (1977) besvarede kritikken. Strauss et al. (1980) viste, at kvinder, der er heterosygøse for Lesch-Nyhan-mutationen, har 2 populationer af perifere blodlymfocytter med hensyn til følsomhed over for 6-thioguanininhibering af tritieret thymidin-inkorporering efter phytohemagglutinin-stimulering. Henderson et al. (1969) konkluderede, at locus for HPRT er tæt knyttet til Locus (314700); Greene et al. (1970) konkluderede imidlertid, at HPRT og Hg loci ‘er tilstrækkelig afstand fra hinanden på det humane hkromosom, at sammenkobling ikke kan detekteres.’Nyhan et al. (1970) observerede et sibship, hvor både HPRT-mangel og G6PD-mangel (300908) adskilte sig og fandt 2 ud af 4 rekombinanter. Nyhan et al. (1970) fandt også, at heterosygoter havde normale niveauer af HPRT i røde blodlegemer. De fortolkede dette som tegn på en selektiv fordel ved G6PD-normal i forhold til G6PD-mangelfulde celler. (I adrenoleukodystrofi (300100) er det den mutante celle, der nyder den selektive fordel.)

Yuka et al. (1992) beskrev et tilsyneladende typisk tilfælde af Lesch-Nyhan syndrom hos en kvinde med en normal karyotype. Forældrene var nonconsanguineous. Ud over usædvanlig lyonisering er uniparental disomi en mulig forklaring.

patogenese af Mental retardering og selvskadende adfærd

Vong et al. (1996) diskuterede 3 beviser, der havde antydet, at HPRT-mangel er forbundet med unormal dopamin (DA) – funktion i LNS: (1) en obduktionsundersøgelse af 3 LNS-forsøgspersoner viste en markant reduktion i DA-indholdet og i aktiviteten af DNA-syntetiserende stoffer i caudatet og putamen (Lloyd et al. 1981); (2) Når neonatale rotter er udtømt af DA med neurotoksin 6-hydroksidopamin, selvskadende adfærd, svarende til den, der ses i LNS, opstod, da rotterne blev udfordret med 3,4-DIHYDROKSYFENYLALANIN (L-DOPA) som voksne (Breese et al., 1990); og (3) i en HPRT-mangelfuld mutant musestamme er der en reduktion af striatal tyrosinhydroksylase og i antallet af striatale dopamintransportører (Jinnah et al., 1994). For at fastslå, at da-mangel er til stede i LNS, Vong et al. (1996) brugte en ligand, der binder til DA-transportører for at estimere tætheden af da-holdige neuroner i caudatet og putamen hos 6 forsøgspersoner med klassiske LNS. De lavede sammenligninger med 10 kontrolpersoner og 3 patienter med Rett syndrom (312750). Afhængig af analysemetoden blev der observeret en reduktion på 50 Til 63% af bindingen til DA-transportører i caudatet og en reduktion på 64 til 75% i putamen hos LNS-patienter sammenlignet med den normale kontrolgruppe; lignende reduktioner blev fundet mellem Rett syndrom og LNS-patienter. Volumetriske magnetiske resonansafbildningsundersøgelser påviste en 30% reduktion i caudatvolumenet hos LNS-patienter. For at sikre, at en reduktion i caudatvolumenet ikke ville forvirre resultaterne, Vong et al. (1996) udførte en streng delvis volumenkorrektion af caudattidsaktivitetskurven. Denne korrektion resulterede i et endnu større fald i forholdet mellem caudat og cerebellar hos LNS-patienter i modsætning til Kontroller.

Ernst et al. (1996) konkluderede, at patienter med Lesch-Nyhan sygdom har unormalt få dopaminerge nerveterminaler og cellelegemer. Abnormiteten involverer alle dopaminerge veje og er ikke begrænset til de basale ganglier. Disse dopaminerge underskud er gennemgribende og ser ud til at være udviklingsmæssige, hvilket antydede, at de bidrager til sygdommens karakteristiske neuropsykiatriske manifestationer. Disse undersøgelser blev udført med positronemissionstomografi (PET) med sporstoffet fluorodopa-F18. Denne sporstof, en analog af dopa, er en stor, neutral aminosyre, der transporteres ind i presynaptiske neuroner, hvor den omdannes af dopa-decarboksylasen (107930) til fluorodopamin F18, som efterfølgende kommer ind i catecholamin-opbevaringsvesikler. Derfor afspejler data opnået ved anvendelse af fluorodopa-F18 og PET dopa-decarboksylaseaktivitet og dopaminlagringsprocesser. I en ledsagende redaktion kommenterede Nyhan og Vong (1996) de nye fund og gennemgik den normale funktion af HPRT med et diagram.

Ceballos-Picot et al. (2009) viste, at HPRT-mangel påvirker tidlige udviklingsprocesser, der styrer den dopaminerge fænotype. Mikroarray-metoder og kvantitativ PCR blev anvendt på 10 forskellige HPRT-mangelfulde dellinjer afledt af hybrid mn9d-cellelinjen, afledt af somatisk fusion af embryonale Muses primære mellemhjerne dopaminerge neuroner med en musens neuroblastomelinie. Der var konsistente stigninger i mRNA ‘ er for indgraveret-1 (EN1; 131290) og -2 (EN2; 131310), transkriptionsfaktorer, der vides at spille en rolle i specifikationen og overlevelsen af dopaminneuroner. Forøgelserne i mRNA ‘ er blev ledsaget af stigninger i graverede proteiner, og restaurering af HPRT vendte graveret ekspression mod normale niveauer. Den funktionelle relevans af den unormale udviklingsmolekylære signatur af de HPRT-mangelfulde mn9d-celler var tydelig i Fattig neuritudvækst, da cellerne blev tvunget til at differentiere kemisk. Disse abnormiteter blev også set i HPRT-mangelfulde dellinjer fra SK-N-BE(2)-M17 humant neuroblastomlinie, og overekspression af indgraveret blev dokumenteret i primære fibroblaster fra patienter med Lesch-Nyhan sygdom. Ceballos-Picot et al. (2009) konkluderede, at HPRT-mangel kan påvirke dopaminerge neuroner ved at påvirke tidlige udviklingsmekanismer.

Cristini et al. (2010) undersøgte effekten af HPRT-mangel på differentieringen af neuroner i humane neurale stamceller (NSC ‘ er) isoleret fra human Lesch-Nyhan sygdom føtal hjerne. LNS NSC ‘ er demonstrerede afvigende ekspression af flere transkriptionsfaktorer og da-markører, og HPRT-mangelfulde dopaminerge neuroner demonstrerede et slående underskud i neuritudvækst. Eksponering af LNS NSC ‘ erne for retinsyre-medium fremkaldte dannelsen af dopaminerge neuroner. Forfatterne konkluderede, at neurogenese er afvigende i LNS NSC ‘ er og foreslog en rolle for HPRT i neuroudvikling.

Prenatal diagnose

Fujimoto et al. (1968) fremlagde bevis for, at sygdommen kan genkendes hos fosteret i god tid inden 20 uger, dvs.inden for grænsen for valgfri abort. Den anvendte metode var en autoradiografisk test for HPRT-aktivitet, anvendt på celler opnået ved amniocentese. Boyle et al. (1970) stillede den prænatale diagnose og udførte terapeutisk abort. Gibbs et al. (1984) viste, at ved ultramikroassay af HPRT er det muligt at diagnosticere Lesch-Nyhan syndromet på basis af chorioniske villi, der blev udtaget ved 8-9 ugers svangerskab.

Graham et al. (1996) undersøgte 15 graviditeter med risiko for Lesch-Nyhan syndrom mellem 8 og 17 ugers svangerskab ved måling af HPRT og APRT (102600). Ti graviditeter havde normale niveauer og et normalt resultat, mens yderligere 2 forudsagde at være normale aborter senere i graviditeten. Tre graviditeter havde lave niveauer af resterende HPRT-aktivitet i chorioniske villi. Sammenlignelige niveauer af restaktivitet i indekssagen i 2 graviditeter og i celler fra abortus i det tredje tilfælde bekræftede, at graviditeterne faktisk var påvirket.

for en diskussion af de molekylære defekter involveret i Lesch-Nyhan syndrom, se HPRT1 genet (308000).

Madeo et al. (2019) beskrev sammenhængen mellem HPRT-mutationer og kliniske fund hos 76 franske og italienske patienter, herunder 52 med LNS fra 47 familier, 19 med LNS neurologisk variant fra 12 familier og 12 med HPRT-relateret hyperuricæmi (HRH) fra 6 familier. De fandt det generelt, patienter med missense-mutationer havde signifikant senere sygdomsudbrud og mindre hyppige neurologiske manifestationer eller selvskadende adfærd sammenlignet med patienter med andre mutationstyper, herunder nonsens, sletning, splejsning, eller komplekse genomlejringer. Mutationstype var ikke forbundet med udviklingen af gigt eller nefropati. Intrafamilial fænotypisk variabilitet blev set i nogle få familier.

Lesch og Nyhan (1964) beskrev den lidelse, der bærer deres navne på grundlag af 2 brødre. Nyhan (1997) redegjorde for anerkendelsen af syndromet som en medfødt fejl i purinmetabolisme.

Preston (2007) gav en populær beskrivelse af opdagelsen af lidelsen, og hvad undersøgelsen af en sjælden lidelse som denne kan fortælle os om menneskelig adfærd.