Omim-indgang – # 144250-hyperlipidæmi, familiær kombineret, 3; FCHL3

tekst

et taltegn (#) bruges med denne post, fordi modtagelighed for familiær kombineret hyperlipidæmi-3 (FCHL3) kan tildeles ved mutation i LPL-genet (609708) på kromosom 8p21.

familiær kombineret hyperlipidæmi (FCHL) er kendetegnet ved udsving i serumlipidkoncentrationer og kan forekomme som blandet hyperlipidæmi, isoleret hypercholesterolæmi, hypertriglyceridæmi eller som en normal serumlipidprofil i kombination med unormalt forhøjede niveauer af apolipoprotein B (APOB; 107730). Patienter med FCHL har øget risiko for hjerte-kar-sygdomme og dødelighed og har en høj frekvens af comorbiditet med andre metaboliske tilstande, såsom type 2-diabetes, ikke-alkoholisk fedtleversygdom, steatohepatitis og det metaboliske syndrom (sammendrag af Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) gav betegnelsen ‘familiær kombineret hyperlipidæmi’ til den mest almindelige genetiske form for hyperlipidæmi identificeret i en undersøgelse af overlevende fra myokardieinfarkt. Berørte personer viste karakteristisk forhøjelse af både kolesterol og triglycerider i blodet. Den kombinerede lidelse viste sig at være forskellig fra familiær hypercholesterolæmi (143890) og fra familiær hypertriglyceridæmi (145750) af følgende grunde: (1) lipidfordelinger hos slægtninge var unikke; (2) i modsætning til familiær hypercholesterolæmi udtrykte børn af berørte personer ikke hypercholesterolæmi; og (3) informative parringer antydede, at variabel ekspression af et enkelt gen snarere end segregering for 2 separate gener var ansvarlig. Denne lidelse fører til forhøjede niveauer af VLDL, LDL eller begge i plasma. Fra tid til anden kan mønsteret ændre sig i en given person. I modsætning til familiær hypercholesterolæmi forekommer hyperlipidæmi kun hos 10 til 20% af patienterne i barndommen, normalt i form af hypertriglyceridæmi. Ksanthomas er sjældne. Øget produktion af VLDL kan være en almindelig underliggende metabolisk egenskab ved denne lidelse, som kan være heterogen. Forstyrrelsen kan være 5 gange så hyppig som familiær hypercholesterolemi, der forekommer hos 1% af den amerikanske befolkning.

genetisk heterogenitet af følsomhed over for familiær kombineret hyperlipidæmi

se også FCHL1 (602491), forbundet med variation i USF1-genet (191523) på kromosom 1k23 og FCHL2 (604499), kortlagt til kromosom 11.

FCHL er en oligogen primær lipidforstyrrelse, som kan forekomme på grund af interaktionen mellem flere bidragende varianter og mutationer sammen med miljøudløsere (resume af Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL blev oprindeligt beskrevet som en lidelse karakteriseret ved forhøjede niveauer af enten plasmakolesterol eller triglycerid (TG) eller begge i medlemmer af samme familie (Goldstein et al., 1973). Brug af forhøjelse af VLDL, LDL eller begge som fænotype i familiestudier, Goldstein et al. (1973) og Brunsell et al. (1983) konkluderede, at familiær kombineret hyperlipidæmi er et autosomalt dominerende træk med høj penetrans. Der kan forekomme hypertriglyceridæmi (1983). Et al. (1976) anslog, at 10% af for tidlig koronararteriesygdom er forårsaget af FCHL. Efterfølgende undersøgelser (f.eks., 1983) indikerede, at apolipoprotein B-niveauer (APOB; 107730) også var forhøjet hos disse individer. Selvom en dominerende arvemåde oprindeligt blev foreslået, stillede senere undersøgelser spørgsmålstegn ved denne enkle arvemåde. Det genetiske grundlag for FCHL er tilsyneladende komplekst med mere end en genetisk faktor, der kan føre til denne fænotype.

Rauh et al. (1990) studerede RFLP ‘ er af apolipoprotein B-genet (APOB; 107730) hos 33 ikke-relaterede personer med familiær kombineret hyperlipidæmi og i deres familier. Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel i allelfrekvens mellem de ikke-relaterede individer og 107 normolipidæmiske kontroller. I de 33 familier viste det sig, at 3 RFLP-haplotyper ikke viste nogen cosegregation med fænotypen af familiær kombineret hyperlipidæmi. Disse data blev fortolket som uforenelige med hypotesen om, at kombineret hyperlipidæmi er forårsaget af mutationer af APOB-genet, der virker på en simpel Mendelsk måde.

Hayden et al. (1987) fandt en sammenhæng mellem en RFLP og familiær kombineret hyperlipidæmi. 2,5 kb opstrøms for APOA1-genet (107680). Et al. (1991) viste, at forbindelsen mellem FCHL og RFLP var resultatet af koblingsuligevægt mellem sygdommen og en 6,6 kb allel af RFLP. Efterfølgende analyse i 7 fchl-familier, konstateret gennem en proband, der bærer 6,6 kb-allelen, viste kobling til AI-CIII-AIV-klyngen på 11k23-24.kvartal (se 107680); maksimal lod-score = 6,86 uden rekombinanter. Spørgsmålet forblev, hvor i genklyngen defekten i denne lidelse ligger. Et al. (1991) fandt det usandsynligt, at mutationen er i APOA1-genet, fordi den vigtigste rapporterede effekt af mutationer i dette gen havde sænket HDL-niveauer.

Ito et al. (1990) fandt ud af, at transgene mus med det humane APOC3-gen (107720) udviklede hypertriglyceridæmi, og Tas (1989) fandt en stærk sammenhæng mellem en enkelt nukleotidsubstitution i den 3-prime ikke-oversatte region af APOC3-genet med hypertriglyceridæmi hos arabere. Et al. (1994) rapporterede beviser mod binding af FCHL til AI-CIII-AIV genregionen.

Vijsman et al. (1998) udførte koblingsundersøgelser i 3 store stamtavler, der tidligere blev konstateret for undersøgelsen af svær hypertriglyceridæmi (Chait og Brunsell, 1983), ved hjælp af de samme definitioner og parametre som anvendt i rapporten. (1991). Et al. (1998) opnåede stærke beviser mod binding af FCHL til apolipoprotein AI-CIII-AIV-regionen på kromosom 11 med en kombineret lod-score på -7,87 ved 0% rekombination. Andre analysemetoder udelukkede ligeledes sammenkobling.

små tætte LDL-partikler er konsekvent forbundet med hypertriglyceridæmi, for tidlig koronararteriesygdom (CAD; se 608320) og familiær kombineret hyperlipidæmi. I familier ‘beriget’ til CAD, nishina et al. (1992) og Rotter et al. (1996) opnåede bevis for kobling af tilstedeværelsen af små tætte LDL-partikler med 4 separate kandidatgen loci: LDLR-genet på 19P (606945), apoAI-CIII-AIV-genklyngen på 11K, CETP (118470)/LCAT (606967) – regionen på 16k og SOD2-locus på 6k (147460). Allayee et al. (1998) rapporterede om en undersøgelse, der forsøgte at teste, om disse samme loci bidrager til enten LDL-partikelstørrelse eller beslægtede fænotyper i familier med FCHL. De fandt ud af, at SOD2, CETP/LCAT og AI-CII-AIV loci udviser bevis for sammenkobling, mens LDLR locus ikke viste signifikant bevis for sammenkobling. Desuden var tilstedeværelsen af små tætte LDL-partikler 10 gange større i FCHL-probander end hos ægtefæller, hvilket styrkede den hyppigt observerede sammenhæng mellem FCHL og den atherogene lipoproteinfænotype (ALP; 108725).

en overvægt af små tætte LDL-partikler og forhøjede apolipoprotein B-niveauer findes almindeligvis hos medlemmer af FCHL-familier. Bredie et al. (1996) viste en større geneffekt på LDL-partikelstørrelse og Bredie et al. (1997) demonstrerede codominant Mendelsk arv involveret i bestemmelse af apoB-niveauer i en prøve på 40 veldefinerede hollandske fchl-familier. For at fastslå, om et fælles gen regulerer begge træk, Juo et al. (1998) gennemførte en bivariat genetisk analyse for at teste hypotesen om en fælles genetisk mekanisme. De fandt ud af, at 66% af den samlede fænotypiske korrelation skyldtes delte genetiske komponenter. Yderligere bivariat segregeringsanalyse antydede, at 2 Træk deler et fælles hovedgen plus individuelle polygene komponenter. Dette almindelige hovedgen forklarede 37% af variansen af justeret LDL-partikelstørrelse og 23% af variansen af justerede apoB-niveauer. De foreslog, at et større gen, der har pleiotropiske virkninger på LDL-partikelstørrelse og apoB-niveauer, kan være det gen, der ligger til grund for FCHL i de familier, de studerede.

brug af en delmængde af 35 hollandske familier konstateret for FCHL, Aouiser et al. (1999) screenede genomet med et panel på 399 genetiske markører for kromosomale regioner knyttet til FCHL. Resultaterne blev analyseret ved hjælp af parametriske koblingsmetoder i et 2-trins undersøgelsesdesign. Suggestive beviser for kobling med fchl (lod-score på 1,3 til 2,6) blev fundet ved 2p, 11P, 16k og 19k. markører inden for hver af disse regioner blev derefter undersøgt i den oprindelige prøve og i yderligere hollandske familier med FCHL. Locus på kromosom 2 viste ikke bevis for kobling, og loci på 16K og 19k gav kun tvetydige eller antydende beviser for kobling. Imidlertid fortsatte 1 locus, nær markør D11S1324 på 11P (HYPERPLIP2), at vise bevis for binding med FCHL i anden fase af undersøgelsen.

for at vurdere den genetiske baggrund for koronar hjertesygdom ved at undersøge den mest almindelige dyslipidæmi, der disponerer for den, familiær kombineret hyperlipidæmi, Pajukanta et al. (2003) kombinerede data fra genomomfattende skærme udført i forskellige studiepopulationer, finnerne og hollænderne. For at udføre en kombineret dataanalyse Forenede de de diagnostiske kriterier for FCHL og dets komponentegenskaber. Den samlede dataanalyse identificerede 3 kromosomale regioner på 2p25.1, 9p23 og 16k24.1, der oversteg det statistiske signifikansniveau for en lod-score større end 2,0. 2p25.1-regionen blev påvist for FCHL-egenskaben, og 9p23-og 16k24.1-regionerne blev påvist for lipoproteinkolesterol med lav høj densitet (HDL-C) – egenskaben (se 604091). Analyse af 16k24.1-regionen resulterede i en statistisk signifikant lod-score på 3.6 Når dataene fra finske familier med lav HDL-C blev inkluderet i analysen. Pajukanta et al. (2003) undersøgte den vingede spiral/gaffelhoved transkriptionsfaktor gen RÆVC2 (602402) som et positionelt og funktionelt kandidatgen.

individer heterosygøse for lipoproteinlipasemangel (238600) viser også en fchl-fænotype. Faktisk kan en defekt i LPL-genet forekomme i op til en femtedel af FCHL-familier (Babirak et al., 1989). En af 20 fchl-patienter undersøgt af Yang et al. (1995) viste sig at være sammensat heterosygøs for mutationer i promotorregionen af lipoproteinlipasegenet (LPL; 609708.0032 og 609708.0038), og de fleste heterosygøse forældre til patienter, der er homosygøse for den recessive lidelse LPL-mangel (238600) har en lipidfænotype, der ligner den af mild FCHL. Imidlertid er denne recessive lidelse med en estimeret bærefrekvens på 0,2% for sjælden til fuldt ud at tage højde for den estimerede prævalens af FCHL på 0,5 til 2%.

foreninger afventer bekræftelse

Geurts et al. (2000) gennemførte en genomisk scanning i 18 hollandske fchl-familier og identificerede flere loci med bevis for kobling. Lineær regressionsanalyse ved anvendelse af 79 uafhængige sib-par viste binding med en kvantitativ fchl-diskriminerende funktion og intron 4 (CA)n polymorfisme af tumornekrosefaktorreceptoren 1b (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); en case-control-undersøgelse viste også en tilknytning (P = 0,029). Mutationsanalyse af ekson 6 ud af 73 FCHL-familiemedlemmer afgrænsede 2 tnfrsf1b-alleler, 1 kodende for methionin (196m) og arginin (196r). Fuldstændig uligevægt mellem CA267, CA271 og CA273 og denne polymorfisme blev påvist. Hos 85 hyperlipidæmiske FCHL-forsøgspersoner blev der påvist en sammenhæng mellem opløselige tnfrsf1b-plasmakoncentrationer og CA271-196m-haplotypen. Forfatterne konkluderede, at TNFRSF1B er forbundet med modtagelighed for FCHL.

Allayee et al. (2003) studerede 18 udvidede familier af hollandsk kaukasisk afstamning med familiær kombineret hyperlipidæmi og fandt, at FCHL-forsøgspersoner på trods af lavere niveauer af HDL-C havde højere apoA-II-niveauer sammenlignet med upåvirkede slægtninge (p mindre end 0.00016). Triglycerid-og HDL-C-niveauer var signifikante forudsigere for apoA-II-niveauer, hvilket viste, at apoa-II-variation er forbundet med flere FCHL-relaterede træk. Efter justering for flere kovariater var der tegn på arveligheden af apoA-II niveauer (h-kvadreret = 0,15; p mindre end 0,02) i denne prøve. En genomscanning for apoA-II-niveauer identificerede signifikant evidens (lod = 3.1) for binding til et locus på kromosom 1k41, sammenfaldende med en antydende binding for triglycerider (lod = 1.4), hvilket antyder, at dette locus kan have pleiotropiske virkninger på apoa-II og FCHL træk. Allayee et al. (2003) konkluderede, at apoA-II er biokemisk og genetisk forbundet med FCHL og kan tjene som en nyttig markør til forståelse af den mekanisme, hvormed FCHL udvikler sig.

Brahm og Hegele (2016) tabulerede udvalgte gener rapporteret at være forbundet og/eller forbundet med kombineret hyperlipidæmi sammen med funktionen af deres proteiner. Forfatterne konkluderede, at det genetiske grundlag for FCHL inkluderer en kombination af lejlighedsvise sjældne storeffektvarianter plus en høj byrde af almindelige polymorfier, der samlet set forstyrrer en individuel komponent i den kombinerede fænotype. Ekspression af den kombinerede fænotype ses, når genetisk prædisponering for begge fænotypiske komponenter er stærk, og sekundære faktorer er til stede. funktion af.

Eksklusionsstudier

hos 10 veldefinerede hollandske patienter med FCHL, van der Vleuten et al. (2004) fandt ingen sekvensvarianter i kodningsregionen, 5-prime UTR eller introner af TKNIP-genet (606599).

personer med FCHL har store mængder VLDL og LDL og udvikler for tidlig koronar hjertesygdom. Masucci-Magoulas et al. (1997) oprettede en musemodel, der viste nogle af funktionerne i FCHL ved at krydse mus, der bærer det humane apolipoprotein C-III (APOC3; 107720) transgen med mus, der mangler LDL-receptoren (LDLR; 606945). En synergistisk interaktion mellem apolipoprotein C-III og LDLR-defekterne resulterede i store mængder VLDL og LDL og forbedrede udviklingen af aterosklerose. Forfatterne kommenterede, at denne musemodel kan give spor til oprindelsen af menneskelig FCHL.