PARADIGM-HF

klinisk spørgsmål

blandt patienter med hfref reducerer behandling med en angiotensinreceptor-neprilysinhæmmer CV-dødelighed eller Hf-indlæggelser sammenlignet med ACE-hæmmerbehandling?

bundlinie

blandt patienter med hfref reducerer behandling med en angiotensinreceptor-neprilysinhæmmer CV-dødelighed eller Hf-indlæggelser sammenlignet med enalapril. Det er også forbundet med en reduktion i dødelighed af alle årsager.

hovedpunkter

ACE-hæmmerbehandling reducerer dødeligheden hos patienter med HFrEF og har været standarden for pleje i denne sygdom siden 1990 ‘erne efter publikationer af forsøg som konsensus (1987) og SOLVD (1991), selvom ARB’ er kan erstattes, hvis ACE-hæmmere tolereres dårligt. Mens betablokkere og aldosteronantagonister har forbedret overlevelsen yderligere, er dødeligheden fortsat høj.

Neprilysin er en endopeptidase, der nedbryder vasoaktive peptider (BNP, bradykinin og adrenomedullin); dets hæmning kan derfor reducere remodeling, vasokonstriktion og renal natriumretention og forbedre resultaterne i HFrEF. 2002 ouverture-forsøget viste, at brug af omapatrilat (et middel, der hæmmer ACE, aminopeptidase P og neprilysin) reducerede dødelighed og indlæggelse sammenlignet med brug af ACE-hæmmer. Omapatrilat var imidlertid forbundet med en højere forekomst af angioødem. Brug af en neprilysinhæmmer plus en ARB (betegnet ARNI eller angiotensinreceptor-neprilysinhæmmer) kan give fordel i forhold til ACE-hæmmermonoterapi ved behandling af HFrEF uden at øge antallet af angioødem. Den eksperimentelle ARNI ved navn LC696 kombinerer en ARB (valsartan 160 mg) med en neprilysinhæmmer (sacubitril). Et klinisk forsøg, der vurderede dets effektivitet, manglede.

udgivet i 2014, den industrisponsorerede prospektive sammenligning af ARNI med ACEI for at bestemme virkningen på Global dødelighed og sygelighed ved hjertesvigt (PARADIGM-HF)-forsøg randomiseret 8.399 patienter med HFrEF (LVEF-Karr 40% og Karr 35% blev brugt på forskellige punkter i forsøget) og NYHA klasse II-IV symptomer til Arni-KARR696 (sacubitril) 200 mg PO-bud eller Enalapril 10 mg PO-bud (måldosis consensus og solvd). Doserne blev justeret for tolerabilitet. Med en median opfølgning på 27 måneder blev forsøget stoppet efter en positiv intervaleffektivitetsanalyse. ARNI-gruppen havde en reduktion i det primære resultat af CV-dødelighed eller Hf-indlæggelse (21,8% mod 26,5%; NNT 21) såvel som hver af de enkelte komponenter. Det er vigtigt, at ARNI havde en signifikant reduktion i dødelighed af alle årsager (17,0% mod 19,8%; NNT 36). ARNI var generelt veltolereret bortset fra en højere frekvens af symptomatisk hypotension, dog ikke til en øget hyppighed af seponering af behandlingen på grund af hypotension. Der var ingen forskel i antallet af angioødem.

FDA sporede hurtigt valsartan/sacubitril kombinationspiller til godkendelse i juli 2015.

retningslinjer

ACC / AHA / HFSA retningslinje for håndtering af hjertesvigt (2016, tilpasset)

• hos patienter med NYHA Fase II-III HFrEF, der tolererer ACE-hæmmer eller ARB, anbefales udskiftning med ARNI til forbedret morbiditet og dødelighed (COR i, LOE B-R)
• må ikke ordinere ARNI-behandling samtidig med ACE-hæmmere eller inden for 36 timer efter sidste dosis af en ACE-hæmmer (COR III, LOE B-R)
• må ikke ordinere ARNI-behandling til patienter med tidligere angioødem (COR III, LOE C-EO)

Design

• Multicenter, prospektiv, randomiseret, sammenlignende forsøg
• N=8.399 (8.000 nødvendig ved effektBeregning)
  • ARNI (n=4.187)
  • Enalapril (n=4,212)
• indstilling: 1.043 centre i 47 lande
• tilmelding: 2009-2012
• Median opfølgning: 27 måneder (stoppet efter 3. interimanalyse)
• analyse: Intention-to-treat
• primært resultat: CV-mortalitet eller hospitalsindlæggelse af HF

befolkning

inklusionskriterier

• alder, der er 18 år
• NYHA klasse II-IV symptomer
• LVEF-kur 40% indtil 2010, på hvilket tidspunkt dette blev reduceret til kur 35%
• hvis ingen HF indlæggelser i det foregående år: BNP-150 pg/ml eller NT-proBNP-600 pg/ml
• hvis en Hf-indlæggelse i det foregående år: BNP-kur 100 pg/mL eller NT proBNP-kur 400 pg/mL
• ACE-hæmmer-eller ARB-behandling med stabil dosis i de foregående 4 uger, svarende til Enalapril-kur 10 mg/dag
• betablokker med stabil dosis i de foregående 4 uger

eksklusionskriterier

• symptomatisk hypotension
• SBP <100 mmHg ved screening eller <95 mmHg ved randomisering
• EGFR <30 ml/min/1, 73 m2
• reduktion i EGFR >25% fra screening til randomisering (ændret til >35%)
• kalium >5, 2 mmol/L ved screening eller > 5.4 mmol/L ved randomisering
• historie med angioødem
• “uacceptable bivirkninger” med ACE-hæmmere eller ARB ‘ er

Baseline-egenskaber

fra ARNI-gruppen.

• demografi: Alder 64 år, Kvinde 21%,
  • Race eller etnicitet: hvid 66%, sort 5%, Asiatisk 18%, andre 11%
  • Region: N. Amerika 7%, Latinamerika 17%, Europa eller andre 24%, Centraleuropa 33%, Asien-Stillehavsområdet 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF indlæggelse 62%, MI 43%, slagtilfælde 9%
• Hf detaljer: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE-hæmmer 78%, ARB 22% (Ingen ACE eller ARB 20 patienter, ACE + ARB 45 patienter), diuretikum 80%, digitalis 29%, betablokker 93%, aldosteronantagonist 52%

interventioner

Screening

• single-blind indkøringsperiode, patienter med signifikante bivirkninger fortsatte ikke den
  • alle patienter fik enalapril 10 mg PO to gange dagligt derefter
  • alle patienter modtog ARNI 696 ved 100 mg PO to gange dagligt derefter 200 mg PO to gange dagligt

forfatterne bemærker, at ARB-komponenten af LC696 200 mg svarer til valsartan 160 mg

hovedstudie

• randomisering til en gruppe med skjulte opgaver
  • arni696 (senere kendt som sacubitril/valsartan) 200 mg PO BID
  • Enalapril-enalapril 10 mg PO BID
• opfølgning hver 2.kvartal-8. uge i de første 4 måneder og derefter hver 4. måned
• doseringen af studiemedicinen kunne reduceres, hvis bivirkninger

resultater

sammenligninger er ARNI vs. enalapril.

primært resultat

CV-dødelighed eller HF-indlæggelse 21, 8% mod 26, 5% (HR 0, 80; 95% CI 0, 73-0, 87; P<0, 001; NNT 21)

sekundære resultater

CV mortalitet 13,3% vs. 16,5% (HR 0,80; 95% CI 0,71-0,89; P<0,001; NNT 31) hospitalsindlæggelse af HF 12,8% vs. 15,6% (HR 0,79; 95% CI 0,71-0,89 P<0,001; NNT 36) mortalitet 17,0% vs. 19,8% (HR 0,84; 95% CI 0,76-0,93; P<0,001; NNT 36) ændring i KKK-score ved måned 8 ud af 100 indikerer højere score færre HF-symptomer og begrænsninger. Dødsfald blev talt som en score på nul. -2,99 vs. -4,63 (mellem gruppeforskel 1,64; 95% CI 0,63-2,65; P=0,001) eksklusive dødsfald: øget score vs. faldende score (mellem gruppeforskel 0,95; 95% CI 0.31-1, 59; P=0, 004) Ny af 3, 1% vs. 3, 1% (HR 0, 97; 95% CI 0, 72-1, 31; P=0, 83) nedsat nyrefunktion ESRD, fald i eGFR-Karr 50% eller fald i eGFR-Karr 30 mL/min/1, 73 m2 med endelig eGFR <60 mL/min/1, 73 m2 2, 2% vs. 2, 6% (HR 0,86; 95% CI 0,65-1,13; p=0,28)

yderligere analyser

seponering af studiemedicin 17,8% vs. 19,8% (p=0,02) gennemsnitlige daglige doser af respektive lægemidler 375 mg og 18,9 mg tabt til opfølgning 11 vs. 9 patienter ændring i vitale tegn ved måned 8 SBP: 3,2 mmHg lavere med Arni (p<0,001) HR: Ingen forskel seponering under indkøringsfasen

dette var før randomisering. Procent er af alle ind run-in fase.

under enalapril-fase: 10,5% bivirkning: 5,6% laboratorie abnormitet: 0,6% samtykke trukket tilbage: 1,6% afvigelse af protokol, administrativt problem eller tabt til opfølgning: 1,3% død: 0,5% andet: 0,8% under ARNI-fase: 9,3% bivirkning: 5,8% laboratorie abnormitet: 0,6% samtykke trukket tilbage: 1,1% afvigelse af protokol, administrativt problem eller tabt til opfølgning: 1,6% død: 0,5% andet: 0,8%

undergruppeanalyse

for det primære resultat.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3,3% vs. 4,5% (P=0,007) ren 3,0 mg/dL: 1,5% vs. 2,0% (P=0,10), hvilket resulterer i permanent seponering: 0,7% vs. 1,4% (P=0,002) Kaliumforhøjelse ren 5,5 mmol/L: 16,1% vs. 17,4% (P=0,15) ren 6,0 mmol/L: 4,3% vs. 5,6% (p=0,07) resulterer i permanent seponering: 0,3% vs. 0,4% (p=0,56) hoste 11,3% vs. 14,3% (P<0,001) angioødem ingen behandling eller antihistaminer: 0,2% vs. 0,1% (p=0,19) anvendelse af catecholaminer eller glukokortikoider: 0,1% vs. 0,1% (p=0,52) indlæggelse uden luftvejskompromis: 0,1% vs. <0,1% (p=0,31) Luftvejskompromis: Ingen hændelser

kritik

• enalapril dosering afveg fra den, der anvendes i klinisk praksis.
• inkluderede patienter med NYHA i hjertesvigt i analyse, selvom de ikke opfyldte inklusionskriterier.
• Neprilysin nedbryder også beta-amyloid, som opbygges i hjernen ved sygdom. Denne undersøgelse var for kort til at evaluere for kognitive resultater.
• kontrolarmen testede en ACE-hæmmer, mens det kan have været mere passende at studere en ARB, siden den eksperimentelle arm testede neprilysinhæmmer plus ARB.

Funding

Novartis, producenten af Diovan (mærket valsartan) og Entresto (valsartan/sacubitril), indsamlede, administrerede og analyserede dataene.

yderligere læsning

1. Yancy et al. “2013 ACCF / AHA retningslinje for håndtering af hjertesvigt.” Omløb. 2013; 128: e240-e327.
2. Packer M, et al. “Sammenligning af omapatrilat og enalapril hos patienter med kronisk hjertesvigt: Omapatrilat Versus Enalapril randomiseret forsøg med nytte til reduktion af hændelser (OVERTURE).” Omløb. 2002;106(8):920-926.
3. FDA forfattere. “FDA pressemeddelelse: FDA godkender nyt lægemiddel til behandling af hjertesvigt.”FDA.gov. Offentliggjort 2015-07-07. Adgang til 2015-07-08.
4. Yancy et al. 2016 ACC/AHA/HFSA fokuseret opdatering om ny farmakologisk terapi for hjertesvigt: en opdatering af 2013 ACCF/AHA retningslinje for håndtering af hjertesvigt: en rapport fra American College of Cardiology / American Heart Association Task Force om retningslinjer for klinisk praksis og Heart Failure Society of America. Cirkulation 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. ” Redaktionel: Neprilysinhæmning – en ny terapi til hjertesvigt.”Det Nye England Journal of Medicine. 2014; epublished 2014-08-30. Adgang til 2014-08-30.
6. Foster V. “online kommentar: utilsigtede konsekvenser.”På kommentar sektion af NEJM offentliggørelse af PARADIGM-HF. Udgivet 2014-08-30. Adgang til 2014-08-30.