D. Physostigmin
Physostigmin var et af de første stoffer, der blev undersøgt som behandling for den kognitive svækkelse produceret af det kolinerge underskud i AD (Drachman og Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). Physostigmin, en naturlig alkaloid, er en reversibel, ikke-selektiv cholinesterasehæmmer, der er mere selektiv for AChE end butyrylcholinesterase. Det kan administreres oralt og parenteralt med et variabelt dosisrespons og et smalt terapeutisk vindue. Physostigmin udviser, når det tages oralt, en høj, men variabel biotilgængelighed med en eliminationshalveringstid på 20-30 min (Hvalpton, 1983; Hvalpton og Hurst, 1985; Johansson og Nordberg, 1993). På grund af den meget korte halveringstid var administration hver 2.time påkrævet i de indledende forsøg (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). Tidligere rapporter var afhængige af intravenøs administration af fysostigmin (Christie et al., 1981; Davis og Mohs, 1982). Undersøgelser med den orale indgivelsesvej (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) rapporterede kognitiv forbedring med denne agent. Flere af disse pilotundersøgelser blev ikke kontrolleret; de testede et lille antal forsøgspersoner og brugte forskellige ruter til fysostigime-administration og en række psykometriske værktøjer. Alligevel demonstrerede efterforskere konsekvent kognitiv forbedring i en undergruppe (30%) af patienterne. Variabilitet i absorption, metabolisme, penetration af centralnervesystemet og plasmakoncentration sammen med en kort halveringstid med en omvendt U-formet responskurve har hæmmet brugen af fysostigmin som et levedygtigt valg til behandling af AD. Imidlertid undersøges en langtidsvirkende fysostigmin i øjeblikket, og de rapporterede resultater er opmuntrende. Specifikt i en 6-ugers, placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse (Thal et al., 1996) med en indledende kohorte på 1111 forsøgspersoner behandlet med kontrolleret frigivelse fysostigmin, en delmængde (366) af AD-patienter, der viste en vis forbedring i den indledende dosistitreringsperiode, gik ind i den aktive fase og blev randomiseret til placebo versus deres “bedste dosis” af fysostigmin. I slutningen af den 6-ugers periode scorede de physostigminbehandlede patienter højere end placebobehandlede patienter på ADAs (1,75 point) og CGIC (0,26 point) score. I en 24 uge, parallel-gruppe forsøg (Thal et al., 1999) med 475 patienter randomiseret til tre grupper—placebo og kontrolleret frigivelse fysostigmin ved 30 eller 36 mg dagligt-en 2,9—punkts forskel i ADAS-Cog og en 0,3-punkts forskel til fordel for dette middel versus placebo blev noteret. I begge forsøg trak et betydeligt antal patienter sig tilbage inden afslutningen af undersøgelsen, mens mere end 40% rapporterede kvalme og opkast, hvilket rejste spørgsmål om den kliniske anvendelighed af dette lægemiddel. Hepatotoksicitet eller bloddyskrasier forekom ikke. En nyligt offentliggjort, 24 ugers, placebokontrolleret undersøgelse af 204 patienter behandlet med transdermal administration af to forskellige doser fysostigmin (30 og 60 mg) viste ingen gavnlig virkning (Moller et al., 1999).
Data, der tyder på, at farmakologiske manipulationer af det noradrenergiske system kan forbedre kognition, har ført i undersøgelser, der undersøger en mulig rolle af lus2-agonister—såsom clonidin eller guanfacin—og lus2-antagonisten, yohimbin, i de kognitive processer for læring og hukommelse (Coull, 1994). I overensstemmelse med ovenstående forsøg med fysostigmin i kombination med noradrenerge systemmodulatorer som clonidin (Davidson et al., 1989), eller selegiline (Marin et al., 1995) er blevet udført for at opnå forøgelse af både kolinerge og noradrenerge neurotransmission. Disse undersøgelser viste effektiviteten og sikkerheden ved kombinationsbehandlinger. De var imidlertid for små til at give et klart svar vedrørende den potentielle anvendelighed af kombinationsbehandlinger. Effekten af ovenstående behandlinger undersøges stadig.