Populationsgenetiske screeningsprogrammer: principper, teknikker, praksis og politikker

generelle principper for genetisk screening

både på nationalt og overnationalt niveau er der udarbejdet retningslinjer med henblik på udviklingen inden for genetisk screening og de etiske spørgsmål, den rejser. Alle disse dokumenter omhandler spørgsmålet om, hvilke krav der gælder for screeningsprogrammer. I ethvert genetisk screeningsprogram bør der fastlægges retningslinjer for dets formål, begrænsninger, omfang og etiske aspekter samt opbevaring og registrering af data eller materiale, behovet for opfølgning (herunder sociale konsekvenser) og risikoen for bivirkninger. De to hyppigst citerede mål for genetisk screening er at reducere forekomsten af lidelsen og at informere enkeltpersoner og par i fare om deres reproduktive valg. Der lægges særlig vægt på deltagernes rettigheder med hensyn til informeret samtykke, fortrolighed og databeskyttelse.

hvem retningslinjer for screening for sygdom

i 1968 opregnede Verdenssundhedsorganisationen følgende 10 retningslinjer, der skulle overvejes inden gennemførelsen af et screeningsprogram:

• er sygdommen et vigtigt sundhedsproblem?

• er der et genkendeligt latent eller tidligt symptomatisk Stadium?

• kender vi sygdommens naturlige historie?

• er der en effektiv behandling for patienter med anerkendt sygdom?

• er der en passende test, der identificerer sygdommen i sine tidlige stadier?

• er testen acceptabel for befolkningen?

• er vi enige om, hvem der behandler sygdommen?

• er der faciliteter til diagnose og behandling?

• Case fund bør være løbende.

• omkostningerne ved case finding (herunder diagnose og behandling) bør være økonomisk afbalanceret i forhold til mulige udgifter til lægehjælp som helhed.

forfatterne erklærede en grundlæggende formodning, nemlig kravet om, at sygdomsforløbet skal kunne ændres eller forebygges ved tidlig påvisning og behandling eller intervention.3 en stor bekymring var det mest passende tidspunkt at screene for at opnå det bedste resultat for den enkelte sammen med en samtidig følsomhed over for spørgsmål, der involverer kommunikation, samtykke og mærkning. Omfanget, som en sygdom var et vigtigt helbredsproblem, varierede afhængigt af antallet af tilfælde af lidelsen og dens sværhedsgrad. Forfatterne mente, at konsekvenserne af sygdomsbyrden skulle ses både fra befolkningens sundhedsperspektiv og individets. Hvad der udgjorde en tilstrækkelig stor byrde til at retfærdiggøre screening ville afhænge af omkostningerne ved screening og opfølgning.

1968 hvem retningslinjer blev givet før prænatal diagnose og bærertest var mulig. Derfor gælder de kun for en delmængde af screening i dag.4 i 1998 har Hvem gentaget, at hovedformålet med genetisk screening er at forebygge sygdom eller sikre tidlig diagnose og behandling. De har bekræftet den frivillige brug af genetisk screening og foreslået følgende retningslinjer:

• genetisk screening bør være frivillig, ikke obligatorisk;

• forud for genetisk screening skal der være tilstrækkelig information om formålet med og mulige resultater af skærmen eller testen og potentielle valg, der skal træffes;

• anonym screening til epidemiologiske formål kan udføres efter anmeldelse af den population, der skal screenes;

• resultater bør ikke videregives til arbejdsgivere, forsikringsselskaber, skoler, eller andre uden individets samtykke, for at undgå mulig forskelsbehandling;

• i sjældne tilfælde, hvor videregivelse kan være i den enkeltes eller den offentlige sikkerheds interesse, kan sundhedsudbyderen samarbejde med den enkelte om en beslutning truffet af ham/hende;

• testresultater skal følges af genetisk rådgivning, især når de er ugunstige;

• hvis behandling eller forebyggelse findes eller er tilgængelig, bør dette tilbydes med et minimum af forsinkelse;

• nyfødt screening bør være obligatorisk og gratis, hvis tidlig diagnose og behandling vil gavne den nyfødte.

Europarådets henstillinger

Europarådet har også vedtaget henstillinger om genetisk screening mellem 1990 og 1994. I disse anbefalinger defineres genetisk screening som’en test anvendt på en defineret gruppe af personer for at identificere et tidligt stadium, et indledende stadium, en risikofaktor eller en kombination af risikofaktorer for en sygdom’. Formålet med screening er ‘at helbrede sygdommen eller forhindre eller forsinke dens progression eller begyndelse ved tidlig indgriben’. Rådet påpeger ,at’fordi der er forskelle i sundhedsbehov og sundhedsydelser samt i etiske værdier og i juridiske normer og regler mellem landene, bør beslutningen om at gennemføre et screeningsprogram træffes i samarbejde med lægefaget af hvert land’. I 1997 har konventionen til beskyttelse af menneskerettigheder og værdighed for mennesket med hensyn til anvendelse af biologi og medicin godkendt disse anbefalinger.

Europarådets Ministerudvalg mener, at offentligheden generelt anerkender fordelene og den potentielle nytte af genetisk screening for enkeltpersoner, for familier og for befolkningen som helhed, men det siger, at der er en ledsagende angst, som genetisk screening vekker. Dens anbefalinger til at dæmpe enhver fremtidig uro inkluderer: at informere offentligheden på forhånd; uddanne fagfolk til at levere tjenester af høj kvalitet; tilbyde passende, ikke-direkte rådgivning; at give lige adgang; respektere selvbestemmelsen for de testede; at gøre screening ikke-obligatorisk; og nægte forsikringsselskaberne ret til at kræve test eller til at søge resultaterne af tidligere test. På området databeskyttelse og tavshedspligt bør genetiske oplysninger til diagnosticering eller forebyggelse af sygdom og til forskning opbevares adskilt fra andre personregistre. Derudover bør de, der håndterer oplysningerne, være bundet af professionelle regler om fortrolighed og lovgivningsmæssige regler, og eventuelle uventede resultater bør kun gives til den testede person.

Nuffield-Rådet om bioetik, genetisk screening: etiske spørgsmål

forbedring af sundheden for personer, der lider af genetiske lidelser, bør være det første mål med genetisk screening: ‘fordelene ved screening skal ses som at sætte enkeltpersoner i stand til at tage hensyn til informationen i deres eget liv og give potentielle forældre mulighed for at træffe informerede valg om at få børn’. Rapporten trak på erfaring med screening for alvorlige sygdomme som CF og seglcelleanæmi, samtidig med at det erkendes, at det er vanskeligt at definere, hvilken sygdom der kan betragtes som alvorlig. Rapporten undersøger andre spørgsmål såsom frivillighed, informeret samtykke, rådgivning, fortrolighed, og forsikringsselskabers eller arbejdsgiveres mulige brug af genetisk information. Nuffield Council on Bioethics mener, at genetisk forskning adskiller sig fra mange medicinske fremskridt på grund af hastigheden i dens udvikling, dens virkning på enkeltpersoner, familier og det generelle samfund og også den ‘frygt, det vekker, at det kan forstyrre selve livets grundlag’. I andre henseender bør de nuværende genetiske screeningsprogrammer ikke føre til stigmatisering eller tvang. Rådet mener, at familiemedlemmer har en legitim og stærk interesse i at kende resultaterne af den testede person; når offentliggørelse af screeningsresultater til andre familiemedlemmer er afgørende, foreslår Nuffield-Rådet overtalelse som en strategi for at minimere potentielle skadelige konsekvenser for familiemedlemmer.5

rapporten opfordrede til oprettelse af et centralt koordineringsorgan til at overvåge genetiske screeningsprogrammer, når de er på plads for at sikre, at de er: (1) at følge passende standarder og kriterier for at give information til mennesker; (2) ikke at indføre et element af tvang; (3) beskyttelse af dataene; (4) efter retningslinjer og regler, der er udviklet i forbindelse med frigivelse af data til forsikring. Koordineringsorganet bør også vurdere og anbefale regeringen værdien af at etablere et screeningsprogram inden dets oprettelse. Rapportens konklusioner er blevet bredt godkendt.

Etisk Råd og kortlægning af det humane genom

Etisk Råd definerer genetisk screening som ‘studiet af forekomsten af et specifikt gen eller kromosomkomplement i en population eller befolkningsgruppe’. Motiverne til at indføre screeningsprogrammer er, at en person har ret til at forvente samfundsbaseret hjælp som ‘at tilbyde information, der forbedrer valg og handlingsmuligheder’. Pligten til at hjælpe fortolkes med hensyn til autonomi og selvbestemmelse snarere end at fremme individets sundhed eller befolkningens genetiske sundhed. Rådgivning skal være tilgængelig og ikke-direkte.

Etisk Råd ser genetisk information som forskellig fra anden privat information, da den afslører viden ikke kun om et individ, men også individets pårørende, og fordi analyser vil give omfattende information om både enkeltpersoner og befolkningsgrupper. Rådet siger, at screening giver oplysninger, der er nyttige enten for den enkelte eller for folkesundhedsembedsmænd, men disse oplysninger vedrører ikke behandling. Fra et folkesundhedsmæssigt synspunkt kan Test forhindre kostbar behandling af en sygdom, beskytte tredjeparter og give personen mulighed for behandling. Men fra individets synspunkt kan der være ambivalens om muligheden for en slægtninges potentielle sygdom.

rapporten henleder opmærksomheden på faren for stigmatisering i tilfælde, hvor nogle etniske minoritetsgrupper har en højere frekvens af et bestemt gen. Rapporten anerkender muligheden for, at opsigelse på grund af genetisk lidelse kan føre til nedsat accept af sådanne lidelser i befolkningen. Men Rådet præciserer ikke de offentlige myndigheders rolle i forbindelse med genetisk screening i sundhedssystemet.

det nederlandske sundhedsråd: Komiteens genetiske Screening, genetisk Screening

det hollandske sundhedsråd definerer genetisk screening som ‘enhver form for test udført til systematisk tidlig påvisning eller udelukkelse af en arvelig sygdom, prædispositionen for en sådan sygdom eller for at afgøre, om en person bærer en disposition, der kan producere en arvelig sygdom hos afkom’. Rådet fastslår, at programmet for tidlig påvisning og behandling af sygdomme bør indebære et vigtigt sundhedsproblem. Men ifølge Rådet er det op til den enkelte og forældrene at afgøre, om en betingelse er alvorlig nok til at indgå i et screeningsprogram; genetisk screening sigter mod at gøre det muligt for folk at opnå større autonomi og træffe beslutning om en fremgangsmåde, der er acceptabel for dem. I andre henseender kan en genetisk test, der tilbydes alle, fremme lige adgang til sundhedsydelser, men et tilbud til en gruppe med øget risiko kan være berettiget.

den hollandske rapport bemærker, at ‘en invitation til at gennemgå screening vil konfrontere mennesker med risici, som de ikke er fuldt ud klar over, og dette kan forårsage angst’; mulig stigmatisering af deltagere kan også påvirke overholdelsen. På grund af dette er frivillig deltagelse baseret på velforståede oplysninger et absolut krav, og der skal være garantier for frit individuelt valg under hele screeningsprocessen. Rådgivning betragtes også som vigtig.

med hensyn til videregivelse af screeningsresultater til andre henviser det hollandske råd til rapporten fra 1989 ‘arvelighed: videnskab og samfund’ for sin holdning til videregivelse af information til andre: ‘samtykke fra den testede person er nødvendig for videregivelse til pårørende. Hvis dette samtykke afvises, og hvis screenee ikke kan motiveres til at give samtykke, har rådgiveren eller lægen ikke lov til at videregive oplysningerne.

der skal indhentes en tilladelse til screening for alvorlige sygdomme og abnormiteter, der ikke kan behandles eller forhindres. Denne tilladelse afvises, hvis de forventede fordele opvejes af de ledsagende risici for de undersøgte personers helbred.

genetiske screeningsprogrammer

selvom grundlæggende krav til et genetisk screeningsprogram er fremtrædende i litteraturen, er der ringe enighed om, hvilke lidelser der fortjener screening, hvilken screeningstest der skal bruges i praksis, hvilke elementer der skal medtages for at estimere omkostningerne eller fordelene ved screening, og hvordan disse skal måles, det passende ressourceniveau, eller hvordan man løser konflikter, der opstår mellem individuelle og kollektive interesser.6 andre faktorer synes også at påvirke brugen af genetisk screening, såsom plejetold, uddannelse af offentligheden om resultaterne og begrænsningerne ved genetisk testning eller stigmatiserings-og diskriminationsspørgsmål.

typer af genetisk screening

der er forskellige typer genetisk screening: (1) genetisk screening før fødslen: som inkluderer screening på føtalceller i moderblod, screening af moderens serum, ultralydsscreening, screening på føtalceller opnået efter fostervandsprøve eller CVS og præimplantationsgenetisk diagnose. Den væsentligste årsag til genetisk screening før fødslen er at opdage genetiske lidelser under tidlig graviditet. Der kan gives oplysninger, der gør det muligt for par at overveje at afslutte eller fortsætte graviditeten, mens den tidlige diagnose gør det muligt at udarbejde passende planer for behandling og opfølgning.7 (2) genetisk screening efter fødslen: som inkluderer neonatal screening, bærerscreening på fødselsklinikker, prækonceptionel bærerscreening, kaskadescreening, screening i skolealderen og screening af voksne. Genetisk screening efter fødslen har to formål. For det første kan det bekræfte, at den testede person enten har eller ikke har visse genetiske egenskaber med konsekvenser for egen fremtidige sundhed. Den anden grund til, at en voksen testes, er at se, om deres børn vil være i fare.

uanset hvilken type genetisk screening, er vigtigheden af at uddanne enkeltpersoner om deres muligheder meget vigtig. Tilstrækkelig forståelse af sygdommen og reproduktive muligheder er afgørende for informeret beslutningstagning. På grund af kombinationen af fordel og skade i alle procedurer, de personer, der screenes, skal modtage fuld og nøjagtig information om proceduren og give deres informerede samtykke. Det er blevet hævdet, at når der er usikkerhed, bør det drøftes, og rådgivning bør udtrykkeligt understøttes af den bedste tilgængelige dokumentation.8 i Storbritannien gør General Medical council ‘ s vejledning om at søge patienters samtykke det klart, at læger skal sørge for, at patienterne får alle de oplysninger, de ønsker eller burde have til at træffe en korrekt informeret beslutning.9 da der er usikkerhed om, hvor meget information der skal gives før screening, er kvaliteten af information og adgang til fuld information for dem, der ønsker det, meget vigtig.

før fødslen

genetisk screening er stort set blevet introduceret i prænatal pleje.10 prænatal screening fokuserer på tidlig påvisning af alvorlige lidelser. Prænatal screening forsøger at identificere fostre med en øget risiko for anomalier baseret på familiehistorie eller øget moderalder eller screeningstest såsom maternel serumtest og ultralyd. Prænatal screening er normalt et første skridt, der kan føre til prænatal diagnose. Der er tre hovedårsager til prænatal diagnose: (1) intrauterin terapi, der findes under visse forhold; (2) at have mulighed for at afslutte graviditeten, hvis det er, hvad forældrene ønsker at gøre, og (3) forældrene kender fostrets sundhedsstatus.11

metoder til prænatal diagnose skal være sikre og effektive. Standardmetoden til diagnose i højrisikogruppen er amniocentese ved omkring 15 ugers graviditet. Resultatet af karyotypen er sjældent forkert. Fostertabsraten, der tilskrives fostervandsprøve, er estimeret til 0,3–0,5%. Før 15 ugers graviditet, en transabdominal eller transcervikal chorionisk villusprøvetagning kan udføres, men den diagnostiske nøjagtighed er lavere end fostervandsprøven, og fostertabsraten afhænger af operatørens ekspertise, og kan derfor være lidt højere, når proceduren ikke er begrænset til ekspertcentre.12

(1) Screening på føtale celler i moderblod: Fosterceller kan identificeres i moderens cirkulation, og teknikker såsom fluorescerende eller magnetisk in situ hybridisering kan bruges til at identificere aneuploidier, herunder Klinefelter syndrom, Ned ‘ s syndrom og trisomi 13 og 18. Det er blevet foreslået, at celler kan samples tilstrækkeligt mellem 10 og 18 ugers graviditet. Screening på føtalceller i moderblod kan i fremtiden være af værdi ved screening. En undersøgelse viste, at undersøgelse af føtalceller fra moderblod kan give en ikke-invasiv prænatal diagnostisk test for trisomi 21 med potentialet til at identificere omkring 60% af de berørte graviditeter.13

Screening på føtalceller i moderblod er i sine tidlige stadier. I øjeblikket kan det ikke være til praktisk brug, før flere krav er opfyldt, nemlig: (1) tilstrækkelig berigelse af føtalceller i prøven; (2) utvetydig skelnen mellem føtale og moderceller; (3) nøjagtige metoder til enkeltcellediagnose og (4) acceptabel pris.12 i betragtning af sjældenheden af de mest succesrige føtalceller (nukleerede føtale røde celler) i moderblod kræves sofistikerede teknikker for at opnå en passende prøve af disse celler til analyse. De tilgængelige teknikker har ikke den ydeevne, enkelhed eller økonomi, der er nødvendig for at erstatte eksisterende metoder endnu.14

(2) Maternal serumscreening: i 1972 blev hævet fostervand alfa-fetoprotein (AFP) vist sig at være forbundet med åbne neurale rørdefektgraviditeter.15 i 1983 blev det vist, at lavt maternelt serum AFP var forbundet med neds syndrom. Denne forening viste sig at være uafhængig af moderens alder. Derefter blev hævet maternelt serum humant choriongonadotropin (hCG) og lavt ukonjugeret østriol (uE3) fundet at være markører for neds syndrom. Disse to markører dannede sammen med AFP og moderens alder grundlaget for ‘triple test’. I 1987 offentliggjorde American Society of Human Genetics (ASHG) en erklæring om spørgsmål, der påvirker maternal serum AFP-programmer og kvalitetskontrol for laboratorier, der udfører maternal serum og fostervand AFP-analyser. ASHG understregede følgende punkter: (1) potentielle anvendelser af MSAFP udfoldede sig stadig. Derfor var der behov for løbende uddannelsesprogrammer for udbydere af obstetrisk pleje og for patienter. Rådgivning af patienter vedrørende MSAFP bør begynde tidligt i graviditeten, så deres beslutning er informeret og uhørt; (2) udbydere bør uddanne patienter om MSAFP-potentialet og give patienter mulighed for at træffe beslutninger vedrørende deltagelse i screening og i deraf følgende trin i behandlingen af graviditeterne; og (3) MSAFP-screening bør kun foretages i samarbejde med et kompetent laboratorium.

de tre biokemiske markører er blevet bredt vedtaget og brugt til at detektere neurale rørdefekter og kromosomafvigelser. Triple test bestemmer sandsynligheden (med 85-90% nøjagtighed) af tilstedeværelsen af anencephaly eller spina bifida eller (med 60-65% nøjagtighed) af tilstedeværelsen af føtal Nedsyndrom. Strategier for en mere effektiv ned syndrom screening omfatter brugen af markører såsom dimeric inhibin-a, hyperglykosyleret hCG og beta-core fragment af hCG, samt første trimester screening, især med PAPP-A og gratis beta-hCG.16 en række papirer har sammenlignet effektiviteten af forskellige kombinationer af disse markører. Nogle anbefaler MSAFP, total hCG og uE3, mens andre går ind for MSAFP og gratis beta-hCG. I 1997 blev triple test betragtet som den mest effektive metode til screening baseret på de tilgængelige oplysninger og den mest retfærdige, hvilket sikrer, at kvinder med den højeste risiko tilbydes en fostervandsprøve.12 Hyperglykosyleret hCG er blevet betragtet som en effektiv erstatning for hCG og kan anvendes som en screeningstest for aneuploide graviditeter.17

indførelsen af triple test screening har rejst problemet med korrekt rådgivning forventede mødre før og efter testen. Manglende evne til sundhedspersonale, der bestiller testen for at forklare unormale tredobbelte testresultater korrekt, er dokumenteret i flere undersøgelser.18,19 flere bestræbelser er blevet anbefalet for at reducere urimelig moderangst ved tilstrækkelig rådgivning.20

(3) ultralydsscreening: Ultrasonografisk vurdering af fosteret er et rutinemæssigt anvendt screeningsværktøj til tilstedeværelse af medfødte anomalier. De fleste større strukturelle misdannelser kan påvises.21,22 det er blevet hævdet, at der ikke er tegn på en skadelig virkning af diagnostisk obstetrisk ultralyd. De vigtigste begrænsninger ved teknikken er dens afhængighed af operatørens dygtighed og udstyrets kvalitet. Dens største risiko er fejlagtig fortolkning af billedet, hvilket fører til manglende påvisning af abnormiteter eller abort af et sundt foster. I europæiske lande varierer detektionsgraden for alvorlige medfødte anomalier fra 28 Til 60% alt efter operatørernes dygtighed.23

Fetal nuchal-translucens tykkelse målt ved ultralyd ved 10-14 ugers svangerskab er en markør for risiko for kromosomal anomali. Udvælgelse af højrisikogruppen trisomi 21 til invasiv test ved denne metode og af veluddannede fagfolk muliggør påvisning af omkring 80% af de berørte graviditeter.24 andre resultater har vist, at screening for føtal aneuploidi ved måling af nuchal-gennemskinnelighed kan være effektiv som en del af rutinemæssig fødselspleje i en ikke-valgt population.25,26 på befolkningsniveau bør effektiviteten øges ved at forbedre uddannelse og træning og systematisk henvisning til screening af føtale anomalier til akkrediterede laboratorier. Ud over den øgede nuchal translucens association med aneuploidi, flere undersøgelser har nu identificeret øget nuchal translucens som en uspecifik markør for en lang række føtale strukturelle abnormiteter, at omfatte medfødt diafragmatisk brok, hjertefejl, og forskellige genetiske syndromer. Imidlertid, yderligere evaluering er nødvendig for at vurdere rollen som nuchal-translucens screening i den generelle befolkning, når målinger foretages af uuddannede fagfolk.27,28

udviklingen af kapaciteten ved ultralydsscreening rejser både etiske og psykologiske problemer. Det primære mål med ultralydsscreening var at observere udviklingen af graviditeten til det bedste af mor og barn og til fødselsstyring, men med stigende kvalitet af teknikken og oplevelsen af efterforskerne blev fostrets abnormiteter tydelige. Følgelig, vanskelighederne med rådgivning, der forventer mødre, vises: de fleste kvinder, der tilbydes en ultralydsscanning, har lav risiko for føtal abnormitet, og de mener, at testen frem for alt er designet til at bekræfte svangerskabsalderen, ikke at opdage en række abnormiteter. Der er vigtige forskelle i de oplysninger, der gives før scanning, i de tilgængelige testtyper og i mængden af rådgivning, der gives før, under og efter sådanne tests. Forskning tyder på, at mange kvinder ikke på forhånd får at vide om den første scannings potentiale til at opdage føtale anomalier.29 mange kvinder, hvis graviditeter naturligt kan have endt med spontant prænatal tab, står således over for at skulle tage en aktiv og hurtig beslutning om, hvorvidt de skal fortsætte med deres graviditet. Der er heller ingen faste beviser for, at tidlig opsigelse er psykologisk fordelagtig for kvinder, der gennemgår denne procedure for føtale abnormiteter.29 for ultralydoperatørerne, da øget gennemskinnelighed også kan være forbundet med andre kromosomale abnormiteter, hjerteabnormiteter og et antal genetiske syndromer, kan dette skabe et dilemma, hvis kvinden har afvist nuchal vurdering. Der er fremsat flere anbefalinger for at forbedre klinisk praksis i prænatal test. Personaleuddannelse i at give en klar og nøjagtig præsentation af al tilgængelig information til alle kvinder inden ultralydsscreening er altafgørende for at sikre, at samtykke virkelig informeres. Det kan være nødvendigt nøje at overveje, hvordan psykologisk støtte tilbydes for at forbedre udbredelsen af vejledningstjenester.29

(4) Screening på føtalceller opnået ved fostervandsprøve eller CVS: prænatal diagnose for kromosomale lidelser tilbydes nu bredt til højrisikogrupper, enten defineret i moderens alder eller ved hjælp af risikoberegninger baseret på serummarkørscreeningstestresultater eller måling af nuchal-gennemskinnelighed, eller en kombination af de tre. De fleste kvinder, der risikerer at bære et berørt foster med en kromosomal lidelse, tilbydes en invasiv prænatal diagnostisk test. Disse tests, fostervandsprøve og chorionisk villusprøvetagning (CVS) medfører en risiko for procedurerelateret fostertab. Nogle fagfolk føler sig berettigede til at tilbyde alle de tilgængelige diagnostiske tests for at gøre en optimal brug af føtalcelleprøveudtagningen.30 den samme tilgang gælder for føtalceller opnået til prænatal diagnose af en Mendelsk lidelse: en systematisk karyotype tilbydes ofte også, hvilket repræsenterer en systematisk screening af kromosomale anomalier. Historien om genetiske lidelser i forskellige populationer er en vigtig overvejelse i beslutningen om, hvilken lidelse der skal screenes.

(5) præimplantationsgenetisk screening: præimplantationsgenetisk diagnose (PGD) repræsenterer en yderligere prænatal service for par med høj genetisk risiko, og den kan blive mere udbredt i fremtiden. Siden de første fødsler blev rapporteret ved hjælp af præimplantationsgenetisk diagnose,31 Det udføres nu i mange lande.

PGD involverer test af en eller to celler taget fra et nyligt embryo på otte celler produceret ved in vitro-befrugtning og selektiv overførsel af embryoner. Denne procedure anvendes hovedsageligt til K-forbundet sygdom, men også til en række andre kromosomale og enkeltgen-defekter.32 fordelen ved PGD er, at den udelukker nødvendigheden af en terapeutisk abort. Ulemper er kravet om in vitro befrugtning, som kun har en 15-20% graviditetsrate og procedurens eksperimentelle karakter. Faktisk kræver præimplantationsgenetisk diagnose stimulering af ægløsning, hvilket kan have alvorlige bivirkninger. Ægopsamling er en invasiv procedure, implantation noget mindre, og succesraten er stadig lav. Det er også svært at sikre nøjagtig diagnose på en eller to celler, og risikoen for fejldiagnose er højere end i andre prænatale diagnostiske procedurer.33,34 PGD tilbydes som en meget tidlig form for prænatal diagnose til kvinder, der er i høj risiko (25-50%) for at have en baby med en arvelig tilstand, og som ikke ønsker at møde muligheden for graviditetsafslutning. Det er ikke muligt at teste rutinemæssigt kvinder med lavere risici, da midlerne til at etablere en graviditet er ved hjælp af IVF, men kvinder, der bliver gravid med assisteret reproduktionsteknologi, kunne tilbydes en præimplantationsgenetisk test. For eksempel kunne PGD bruges som en screeningsmetode for kromosomale lidelser i alle præimplantationsembryoner for at undgå syge børn eller for at forbedre graviditetsgraden i infertilitetsbehandlingen.

nogle mener, at PGD rejser spørgsmål om genteknologi og kønsvalg. For at udvikle ensartede retningslinjer for praktikere og fremme passende anvendelse af PGD er European Society for Human Reproduction and Embryology PGD Consortium oprettet i 1997. Hovedmålet er at standardisere PGD ‘ s praksis ved at fremme udvekslingen af alle typer data. Mere specifikt, køn udvælgelse gennem PGD af ikke-medicinske grunde bør ikke tilskyndes som sådan, i henhold til anbefalingerne fra Ethics Committee of the American Society of Reproductive Medicine.35 Det er blevet foreslået, at European Society for Human Reproduction and Embryology PGD Consortium spiller en vigtig rolle i Europa for at hjælpe med at forme enhver lovgivning, der indføres for at regulere PGD og begrænse dens anvendelse.

efter fødslen

der er flere typer screening efter fødslen.36 Den første udbredte screening var til påvisning af phenylketonuri hos nyfødte. Sickle cell disease screening samt screening for hypothyroidisme og medfødt adrenal hyperplasi er blevet tilføjet til neonatal screening menu. Inkluderingen af screening for forhold som CF og DMD diskuteres i øjeblikket i hele landene. For eksempel har nogle stillet spørgsmålstegn ved, om neonatal påvisning af CF påvirker dets kliniske forløb.37 Men selv om der ikke er nogen effektiv behandling af denne og andre genetiske sygdomme, der kan påvises ved fødslen, såsom DMD, er neonatal screening undertiden blevet anbefalet, så forældre kan modtage genetisk rådgivning om fremtidige graviditeter.

udvikling af viden om det genetiske grundlag for en række almindelige sygdomme har skabt muligheder for presymptomatisk påvisning af sygdomme, der er sent begyndt, såsom familiær hypercholesterolæmi og hæmokromatose. Screening for sent begyndende sygdomme ved fødslen, selvom det i stigende grad er muligt, er aldrig blevet anbefalet, fordi forebyggende behandlinger ofte ikke findes eller, hvis de er tilgængelige, bedst udføres senere i livet.38 genetisk rådgivning af forældre om risikoen for en sygdom hos et barn, der manifesterer sig mange årtier senere, anmodes sjældent om eller overvejes.37 Screening for sen-debut sygdomme rejser komplekse etiske spørgsmål med hensyn til informeret samtykke, privatlivets fred for genetisk information og fortrolighed af testresultater.

ud over screening af nyfødte er der andre strategier til identifikation af genetiske lidelser. Screening for heterosygiske bærere af autosomale recessive sygdomme sigter mod at identificere bærere, der risikerer at få et berørt barn, hvis den anden forælder også er bærer. En sådan screening kan udføres før graviditet for at muliggøre et bredt udvalg af reproduktive muligheder, herunder undgåelse af ægteskab med en anden bærer, uden børn, eller brugen af en sæddonor, ud over fødselsdiagnose med valgfri ophør af graviditet eller accept af risikoen, og PGD.

for eksempel har carrier screening programmer for hæmoglobinopatier været på plads i flere lande i over 20 år; disse programmer har været meget effektive, som det fremgår af øget viden om thalassæmi og optagelse af prænatal diagnose af målpopulationen.39 (af denne grund er det besluttet, at spørgsmålet om screening for hæmoglobinopatier ikke vil blive behandlet i dette dokument.)

(1) Neonatal screening for CF: CF er den mest almindelige dødelige arvelige metaboliske lidelse i hvid befolkning. Forekomsten er cirka 1 ud af 2500 levende fødsler i populationer af Vesteuropæisk Oprindelse. CF er kendetegnet ved alvorlige åndedrætsproblemer og utilstrækkelig pancreasfunktion forårsaget af ophobning af klæbrig slim. I alt kræver 10-15% af nyfødte med CF medicinsk intervention for at løse meconiumpropper. De fleste mænd med CF er sterile. Der er ingen kur, men forbedret behandling i de senere år har øget den gennemsnitlige forventede levetid til omkring 30 år.40 intens respiratorisk behandling ved hjælp af inhalationsmidler, antibiotika, fysioterapi og kosttilskud forbedrer overlevelsen. Kendskab til gendefekten har åbnet nye forskningslinjer, som med tiden kan resultere i helt nye former for behandling. Kliniske undersøgelser af antiinflammatoriske midler er i gang.

CF er forårsaget af mutation af genet, der koder for CF-transmembranledningsregulatoren (CFTR). Mere end 1000 CFTR-genmutationer er blevet identificeret; få mutationer tegner sig for en stor del af mutationer i udvalgte populationer. Forekomsten af forskellige mutationer varierer afhængigt af befolkningens etniske sammensætning. Der er ingen simpel sammenhæng mellem mutationens art og sværhedsgraden af lungesygdom, selvom nogle mutationer resulterer konsekvent i mildere bugspytkirtelsygdom.41

Neonatal screening for CF er tilgængelig gennem tørret blodanalyse for immunoreaktivt trypsinogen (IRT). Nogle anbefaler kombination af IRT, svedtest og genetisk mutationsanalyse til primær eller tilbagekaldelsestest. Den samlede følsomhed ved neonatal screening er omkring 85-90%. Begrundelsen for neonatal screening for CF er,at meget tidlig påvisning og behandling kan forbedre kliniske resultater for børn med CF, 42 men beviset for dette er i øjeblikket kontroversielt; screeningens evne til at ændre langsigtet prognose er ikke endeligt bevist.43,44,45,46,47 ikke desto mindre er der nogle omstændigheder, der favoriserer en fordel: screening sparer forældre den angst, der opleves i tiden mellem symptomdebut og diagnose; screening kan også forhindre en anden berørt graviditet, hvis forældrene er opmærksomme på deres genetiske status, før de bliver gravid med et andet barn. Et alternativ ville være at uddanne børnelæger og praktiserende læger om nødvendigheden af at teste for CF ethvert spædbarn med en manglende trivsel. Denne tilgang vil sandsynligvis afhente de fleste tilfælde med et signifikant klinisk forløb.

Neonatal screening for CF praktiseres i øjeblikket i nogle lande som i Italien eller i Storbritannien i nogle regioner.48 i Frankrig er det blevet bedt om, at sundhedsmyndighederne gennemfører et 3-årigt pilotstatsbaseret neonatal screeningsprogram (Farriauks 1999). Det er imidlertid blevet foreslået, at der skal udføres mere forskning om fordelene ved neonatal screening. Anbefalinger til fremtidig forskning inkluderer: (1) mere forskning i psykologiske og medicinske konsekvenser for bærerdetektion i neonatal screening; (2) neonatale screeningsprogrammer til at gennemføre RCT ‘ er for specifikke tidlige behandlinger; og (3) revisionsprocedurer for at sikre, at forældre giver informeret samtykke til neonatal screening.43,49,50

(2) Neonatal screening for DMD: DMD er kendetegnet ved en hurtigt progressiv muskelsvaghed. Dette er den hyppigste Childhood disorder. Sygdommen er hyppig i alle verdens befolkninger. Prævalensen ved fødslen for DMD er 1: 3500 mandlige fødsler over hele verden og 1:5000 i udviklede lande, der giver genetisk rådgivning. 70% af tilfældene er kvindelige forsøgspersoner bærere af sygdommen og udvikler kun sjældent symptomer. 30% af de rapporterede tilfælde er nye mutationer. Den alder, hvor kliniske symptomer på DMD først bemærkes, er normalt mellem 2 og 5 år. Hos alle berørte unge udvikler sygdommen sig støt uden remissioner. Levetiden er 20 år. Der er ingen kendt behandling af DMD. Behandlingen er palliativ (individualiseret fysioterapi), der sigter mod at håndtere symptomerne i et forsøg på at optimere livskvaliteten. Assisteret ventilation kan forbedre åndedrætsmekanikken og forlænge levetiden.

dystrofingenet blev klonet i 1986. Tre forskellige tests udføres for at diagnosticere DMD: (1) kreatinkinase (CK) test; (2) muskelbiopsi; og (3) DNA-test.51 indtil for nylig blev en diagnose af DMD etableret markant på baggrund af det kliniske billede, sygdomsforløbet, den øgede aktivitet af CK og histologiske fund. DNA-test kombineret med analyse af det involverede protein har gjort sondringen mellem DMD og Becker muskeldystrofi mulig. Genetisk rådgivning og prænatal diagnose har til en vis grad sænket forekomsten af DMD. Sygdommen kan også opdages kort efter fødslen hos babyer, hvor der er en positiv familiehistorie.

selvom test ved fødslen er kontroversiel, da der ikke er nogen fordel for nyfødte, hvilket er en kritisk forudsætning for screening, er neonatal screening blevet anbefalet, så forældre kan modtage genetisk rådgivning om fremtidige graviditeter.52 forældre kan informeres om den genetiske risiko for gentagelse, oplysninger, der ellers muligvis ikke er tilgængelige, før en diagnose er stillet på et senere tidspunkt.37,53,54

(3) screening for skrøbeligt syndrom: Fragile KS syndrom er den mest almindelige årsag til mental retardation fra en enkelt gendefekt, transmitteret på en Semidominant måde.55 de seneste populationsprævalens tal er omkring 0,25 pr.1000 mandlige forsøgspersoner og 0,12 pr. 1000 kvindelige forsøgspersoner. Cirka 6% af institutionaliserede personer med psykisk handicap har syndromet. De vigtigste funktioner er indlæringsvanskeligheder af forskellig sværhedsgrad, adfærdsproblemer såsom hyperaktivitet og autistiske tendenser, og fysiske egenskaber. Selvom skrøbeligt syndrom ikke kan helbredes, er der en række medicinske, uddannelsesmæssige, psykologiske og sociale indgreb, der kan forbedre symptomerne. Dette syndrom er dog stadig ikke anerkendt og underdiagnosticeret: mange udsatte familier er ikke opmærksomme på deres risiko, og der er ikke noget pålideligt skøn over forekomsten af kvinder, der er bærere af skrøbelige h-premutationer.56

det ansvarlige gen, FMR-1, blev identificeret i 1991 og inkluderer en trinukleotid-gentagelsessekvens. Mutationen er karakteriseret ved hyperekspansion af gentagelsessekvensen, der fører til nedregulering af genet. Hos mandlige forsøgspersoner er en allel med gentagelsesstørrelse på over 200, betegnet en fuld mutation (FM), altid forbundet med den berørte fænotype, mens kun halvdelen påvirkes hos kvindelige forsøgspersoner. Personer med alleler med gentagelsesstørrelse i området 55-199 påvirkes ikke, men hos kvindelige forsøgspersoner er sekvensen arvelig ustabil, så den er i høj risiko for ekspansion til en FM hos afkom. Denne allel er kendt som en premutation (PM) for at kontrastere den med FM, der findes i det berørte individ. Antallet af CGG-gentagelser i en PM er potentielt ustabilt og kan stige til FM-området hos et barn, der arver det berørte kromosom fra sin mor. Chancerne for, at en PM i en mor udvides til en FM i hendes barn, er blevet anslået til omkring 10% i den generelle befolkning og omkring 60-80% i kendte skrøbelige familier. I modsætning til den potentielle ustabilitet af en PM, der overføres fra moderen, udvides en PM, der overføres fra faderen, ikke til en FM hos sine døtre.57

blandt screeningstestene er cytogenetiske metoder uegnede til screeningsformål. Sydlig blotting af genomisk DNA kan bruges, men er unøjagtig ved måling af størrelsen på små PMs, der er en lang laboratorie ekspeditionstid, og det er relativt dyrt. Den bedste protokol er at forstærke DNA ‘ et ved hjælp af polymerasekædereaktion på alle prøver, og når der er en mulig manglende amplifikation, en sydlig plet.57 en procedure, der anvender det automatiske laser fluorescerende (ALF) sekventeringsapparat og reducerer antallet af prøver, der skal analyseres ved Southern blotting, synes egnet til storskala screening af kvindelige forsøgspersoner, der er i fare for bærere for skrøbeligt h-syndrom.58

en række mulige muligheder for genetisk screening for skrøbelige K-mutationer er blevet diskuteret. De falder i to grupper: screening for at opdage kvinder, der har FM-eller PM-alleler og screening for at opdage berørte personer. I den første gruppe er mulige screeningsstrategier: kaskadescreening, prænatalscreening og prækonceptionel screening. Pilotprogrammer har rapporteret, at kaskadescreening er blevet godt modtaget og har tilbudt reproduktivt valg til familier, der er ramt af denne sygdom. I Australien er det blevet rapporteret, at fødselsprævalensen af skrøbeligt HS-syndrom er faldet fra 1 ud af 4000 mandlige forsøgspersoner til 1 ud af 10 000,59, mens i Holland viser en simuleringsmodel til undersøgelse af konsekvenserne af kaskadetest for skrøbeligt HS-syndrom, at kaskadetest kun er effektiv til at detektere bærere, hvis flere generationer testes.55 ifølge forfatterne skal mindst otte på hinanden følgende generationer testes for at opdage 90% af alle PM-og FM-bærere. I Storbritannien er kaskadescreening blevet anbefalet, selvom der bør være en national revision af den nuværende praksis.57 Antenatal screening giver også en effektiv måde at identificere bærere på. Det er godt accepteret og har en gunstig omkostningsbesparelsesbalance, men sætter parene i situationen med at skulle træffe en beslutning under tidspres. I Finland er det blevet foreslået at indarbejde denne screeningsstrategi som en rutinemæssig del af fødselspleje i almen praksis.60 med denne tilgang er det muligt at nå den størst mulige befolkning og tilbyde denne mulighed til stort set alle gravide kvinder.58 prækonceptionel screening giver tilstrækkelig tid til genetisk rådgivning og eliminerer eventuelle negative konsekvenser, der måtte opstå ved at modtage foruroligende nyheder under graviditeten. Det giver også udsatte par flere reproduktive valg. Det er imidlertid blevet hævdet, at dette ville være vanskeligt at øve, da de fleste kvindelige bærere af skrøbeligt HS-syndrom ikke er godt informeret om deres risiko.57,60

i den anden gruppe af muligheder for genetisk screening for skrøbeligt HS-syndrom, det vil sige screening for at detektere berørte individer, rejser screeningsmetoderne (neonatal og pædiatrisk screening i højrisikogrupper) spørgsmål om begrundelsen for diagnostisk test hos personer, der mistænkes for at have syndromet. Da der ikke er nogen kur, kan der være ringe værdi i nøjagtig diagnose. Debatten mod screening har centreret sig om den potentielle stigmatisering af skrøbelige patienter. Det er imidlertid blevet hævdet, at nøjagtig diagnose gør det muligt at tilbyde passende behandling for de adfærdsmæssige og uddannelsesmæssige vanskeligheder forbundet med syndromet. Desuden kan screening hos andre familiemedlemmer give dem mulighed for at træffe informerede reproduktive beslutninger på grundlag af deres genetiske status.57

inden der gennemføres et befolkningsbaseret screeningsprogram, bør der gennemføres undersøgelser for at fastslå en pålidelig forekomst af sygdommen samt for at vurdere gennemførligheden af rutinemæssig screening og de følelsesmæssige og sociale konsekvenser af at blive identificeret som bærer en premutation.57 i USA anbefalede American College of Medical Genetics (ACMG)61 i 1994, at der skulle tilbydes diagnostisk test for personer med symptomer, der tyder på skrøbeligt HS-syndrom, personer, der har en familiehistorie med indlæringsvanskeligheder, og som søger reproduktiv rådgivning, og gravide kvinder, der vides at have en premutation. Rapporten anbefalede ikke populationsscreening for skrøbelige K-mutationer undtagen i forbindelse med forskning. Cascade screening udføres allerede i mange regioner, men ikke systematisk.

(4) Screening for familiær hypercholesterolæmi: Genetisk screening for familiær hypercholesterolæmi kan være passende, da risikoen for tidlig koronararteriesygdom (CAD) øges betydeligt ved mutationen af et enkelt gen.62,63,64 familiær hypercholesterolæmi er en autosomal dominerende lidelse karakteriseret ved forhøjelse af serumcholesterol bundet til lipoprotein med lav densitet (LDL). Mutationer i LDL-receptorgenet på kromosom 19 forårsager denne lidelse. Plasmakolesterol er forhøjet ved fødslen, og kolesterol har tendens til at deponere i væggene i arterier, der forårsager aterosklerose og følgelig kardiovaskulær sygdom (hjerteanfald, slagtilfælde) potentielt dødelig hos patienter efter 30 år. Sygdommen diagnosticeres på grund af kliniske og biologiske tegn, men genetisk diagnose identificerer formelt årsagsfaktoren. En ud af to mennesker kan blive påvirket i en familie, hvor et individ er blevet identificeret som havende familiær hypercholesterolæmi på grund af en mutation af LDL-receptor-genet. Når diagnosen er etableret, bringer lægemiddelterapi (tilpasset hver alder og tilfælde) niveauerne af plasmakolesterol tilbage til det normale og kan få aterosklerose til at regressere og dermed forhindre potentielle kardiovaskulære komplikationer. De heterosygøse patienter behandles generelt på samme måde som patienter i den generelle befolkning med en høj kolesterolrate. Det er vanskeligere at helbrede homosygøse patienter, fordi de udtrykker ringe eller ingen aktivitet fra LDL-receptoren, og de er resistente over for de fleste kolesterolsænkende lægemidler. Forekomsten af familiær hyperkolesterolæmi er 1/500 i vestlige samfund. Den homosygøse FH er meget sjælden og forekommer med en frekvens på ca.en ud af en million.

DNA-test er den bedste måde at diagnosticere familiær hypercholesterolemi på.65 det er især hensigtsmæssigt, når (1) fysiske tegn eller familiehistorie er tvetydige eller fraværende (vigtig i betragtning af den øgede risiko for CAD forbundet med FH sammenlignet med andre hyperkolesterolemier) og (2) når der er en familiehistorie med for tidlig CAD, især hos nærmeste familiemedlemmer.62 en positiv DNA-baseret test for en mutation er især nyttig hos børn, hvor plasmalipidniveauer muligvis ikke er diagnostiske. Ifølge British Hyperlipidaemia Association er selektiv screening baseret på en familiehistorie med familiær hypercholesterolæmi eller for tidlig koronararteriesygdom en passende strategi til at identificere de fleste børn med familiær hypercholesterolæmi.66 lægemiddelbehandling af børn med FH anbefales på grund af de bedre muligheder for at stille en bestemt diagnose og den tidlige forekomst af koronar hjertesygdom. Børn bør dog normalt ikke screenes før 2 år.

selvom screening for FH i barndommen kan hjælpe med at redde liv gennem forebyggende behandling og terapeutiske indgreb, forbliver screening af børn kontroversiel.67 en pilotundersøgelse i Storbritannien viste, at forældrenes svar på screening varierer alt efter opfattelsen af den underliggende årsag til det positive screeningstestresultat. Når forældre opfatter testen som detektering af forhøjet kolesterol, opfattes tilstanden som velkendt, diæt i oprindelse, kontrollerbar og mindre truende. Når testen ses som detektering af et genetisk problem, opfattes tilstanden som ukontrollerbar og dermed mere truende.68 passende genetisk rådgivning skal ledsage risikovurdering, genetisk test og screening for familiær hyperkolesterolæmi.69

populationsbaseret genetisk screening for FH I ikke praktisk på grund af det store antal mutationer, der forårsager denne lidelse.70 i nogle populationer kan de fleste tilfælde af FH imidlertid kun forklares med en eller nogle få mutationer. Eksempler inkluderer finnerne, de franske canadiere og de kristne libanesere. I disse populationer er hyppigheden af FH højere end den, der generelt accepteres i vestlige lande (af en pr.500).70 efterhånden som antallet af LDL-receptormutationer stiger, er den præferentielle geografiske fordeling af nogle af dem blevet tydelig. Geografiske foreninger for LDL-receptorgener er blevet rapporteret i det vestlige Skotland og i Holland.71

(5) Screening for hæmokromatose: hæmokromatose er en forstyrrelse af jernmetabolisme, der øger jernabsorptionen og resulterer i overdreven jernakkumulering. Kliniske manifestationer spænder fra sløvhed og mavesmerter til artropati, diabetes, hypogonadisme, hudpigmentering, kardiomyopati og leverfibrose og cirrose. Der er en høj sygelighed og dødelighed forbundet med ubehandlet hæmokromatose. Kliniske manifestationer forekommer i det 40.Til 50. årti hos mænd, senere hos kvinder på grund af den beskyttende virkning af blodtab fra menstruation og fødsel. Symptomer på jernoverbelastning observeres lejlighedsvis hos unge mænd og kvinder (i en alder af 20 år). Tidlige symptomer er multisystemiske og uspecifikke. Tidlig diagnose og behandling før forekomsten af organskader forbedrer prognosen.72 blandt symptomatiske individer kan jernudtømningsbehandling forbedre nogle, men ikke alle, kliniske manifestationer. Periodisk flebotomi for at fjerne overskydende jern er nødvendigt for at true tilstanden. For et emne, der ikke har nogen tydelig vævs-eller organskade, er det langsigtede resultat og forventet levealder med korrekt håndtering af sygdommen lig med det for mennesker, der ikke har jernoverbelastning. For et emne, der har tydelig vævs-eller organskade, kan yderligere skader stoppes, men allerede opståede skader kan normalt ikke vendes.

hæmokromatose er den mest almindelige genetiske lidelse hos kaukasiere. Forekomsten er ca. 1/300 og 1/9 personer er en transportør. Et kandidatgen på kromosom 6, HFE blev identificeret i 1996.73 en mutation, C282Y, er blevet påvist i så mange som 11% af nordeuropæiske hvide individer testet.74 omkring 70% af mænd og 40% af kvinder, der er homosygøse for hæmokromatose, udvikler kliniske manifestationer på et eller andet tidspunkt i deres liv. Heterosygoter er normalt asymptomatiske. En anden mutation, H63D, ser ud til at virke synergistisk med C282Y hos omkring 3-5% af patienterne med typisk hæmokromatose.75 det accepteres, at forsøgspersoner skal testes for både c282y-og H63D-mutationer, da en andel af sammensatte heterosygoter udtrykker klinisk sygdom. Blandt screeningsmetoderne identificerer den biokemiske screeningstest, serumtransferrinmætning, omkring 70% af mændene og 60% af kvinderne med hæmokromatose med en 0,3% falsk positiv hastighed. DNA-baseret test for c282y homosygositet identificerer omkring 83% af personer med klinisk diagnosticeret hæmokromatose.76 den falske positive rate er sandsynligvis meget lav. Indikationer for DNA-test inkluderer: (1) tidligere klinisk diagnose af hæmokromatose; (2) positiv familiehistorie eller partner med hæmokromatose, især hvis Cys282Tyr-positiv; (3) forhøjet transferrinmætning eller serumferritinkoncentration; (4) uforklarlig forhøjelse af serumlever (5) cirrose, leversvigt eller hepatocellulært carcinom; 6) diabetes mellitus; og (7) ikke-specifikke kompatible symptomer og tegn: træthed, mavesmerter, hepatosplenomegali, ledsmerter, hjertearytmi, kongestiv hjertesvigt, impotens, hypogonadisme, hypothyroidisme og hyperpigmentering.

Screening for hæmokromatose ved hjælp af transferrinmætning involverer relativt beskedne omkostninger, der kan inddrives, hvis komplikationer af hæmokromatose kan forhindres ved tidlig påvisning og behandling.77 de mest omkostningseffektive strategier anvender transferrinmætning til indledende screening efterfulgt af DNA-test.78 reduktion i omkostningerne ved transferrinmætning ville føre til en betydelig reduktion i de samlede screeningsomkostninger. Yderligere fordele ved et screeningsprogram inkluderer påvisning af andre jernoverbelastningsforstyrrelser og jernmangel. Screening udføres dog ikke normalt som en del af rutinemæssig medicinsk behandling eller kontrol. De tilgængelige screeningstest er ufuldkomne. Mens de kan identificere mange personer med øget risiko for hæmokromatose, er andelen, der vil udvikle alvorlige kliniske manifestationer relateret til jernoverbelastning, ikke kendt med sikkerhed, og DNA-baserede tests giver ikke en simpel løsning på disse spørgsmål.79,80 før implementering af et befolkningsscreeningsprogram for hæmokromatose er der behov for yderligere forskning til (1) evaluering af penetrans og forebyggelig sygdomsbyrde, laboratoriestandardisering og optimale strategier for at minimere potentielle risici ved screening for hæmokromatose; og (2) evaluering af fordelene og forebyggelseseffektiviteten af befolkningsbaseret screening.80,81,82 desuden er størrelsen af effekten af screening på reduktion af sygelighed og dødelighed usikker, såvel som den bedste alder for screening hos mænd og kvinder.83

retningslinjer og politikudvikling er blevet offentliggjort. Nogle mener, at populationsbaseret genetisk screening for hæmokromatose ikke er berettiget på nuværende tidspunkt på grund af usikkerhed om prævalens og penetrans af HFE-mutationer og den optimale pleje af asymptomatiske mennesker, der bærer HFE-mutationer. Test for HFE–mutationer kan spille en rolle i bekræftelsen af diagnosen hæmokromatose hos personer med forhøjede serumjernmålinger, men selv denne anvendelse er begrænset af usikkerhed om genotype-fænotype-korrelationer. Derudover giver brug af en genetisk screeningstest anledning til bekymring for mulig stigmatisering og diskrimination.80,82,84 i Frankrig konkluderer en rapport offentliggjort af National Agency for Accreditation and Evaluation in Health (ANAES), at det forekommer for tidligt at foreslå en systematisk screening, for så vidt der stadig er adskillige medicinske usikkerheder, de økonomiske aspekter er ikke beregnet, og de individuelle psykologiske konsekvenser er vanskelige at forudse.85 da hæmokromatose imidlertid er et reelt folkesundhedsproblem, bør der tages visse initiativer for at give svar på en række spørgsmål.86,87 på den anden side siger College of American Patologists, at i betragtning af den høje prævalens i den amerikanske befolkning (prævalensen varierer med etnisk baggrund), de lave omkostninger ved diagnose og behandling, effektiviteten af behandlingen, hvis den påbegyndes tidligt, og på den anden side høje omkostninger og lav succesrate for sen diagnose og behandling, systematisk screening for hæmokromatose er berettiget for alle personer over 20 år. Den indledende screening skal ske ved måling af serumjernkoncentration og transferrinmætning. Praksisretningslinjen tilvejebringer en diagnostisk algoritme til tilfælde, hvor serumtransferrinmætningen er 60% eller derover. Det giver også retningslinjer for klinisk ledelse.88

(6) Screening for kræftfølsomhed: kræftdødeligheden er steget gennem det meste af dette århundrede i udviklede lande, og en nedadgående tendens er netop opstået i de senere år. Ikke desto mindre forudsiges det, at kræft snart vil være den største dødsårsag blandt vesterlændinge. Al kræft kan beskrives som på grund af ændret DNA. Mange af disse mutationer akkumuleres under den normale opdeling af somatiske celler. Nogle mennesker kan dog arve unormale gener, som prædisponerer disse personer for høj risiko for visse maligniteter. Disse personer kan undertiden identificeres ved at have en familiehistorie af berørte personer, hvoraf nogle kan have tidlig alder af begyndelse eller flere maligniteter. Specifikke gener er blevet identificeret som værende forbundet med visse af disse maligniteter. De arvelige kræftformer inkluderer æggestok, bryst, tyktarm, endometrium og i mindre grad prostata, hud og bugspytkirtel.89 nogle af disse kræftprædisponerende gener er stærkt penetrerende, hvor op til 50% af genbærerne udvikler den tilknyttede malignitet inden for en forventet levetid på 70 år.90 molekylære test for tilstedeværelsen af kræftprædisponerende gener er tilgængelig for mange af de arvelige kræftformer. Mens der i øjeblikket ikke er nogen måde at korrigere et mutantgen på, er tidlig påvisning og nogle teknikker til kemoprevention af klinisk værdi. Mennesker, der frygter, at de er i høj risiko og lærer, at de ikke er, kan drage fordel af lindring af angst gennem den genetiske rådgivningsproces.91

undersøgelsen af arvelige tilstande, der prædisponerer for kræft, har ført til store opdagelser om de grundlæggende mekanismer for carcinogenese. Disse undersøgelser har tilladt at opdage en ny klasse af kræftgener, der nu hedder ‘suppressor’ gener (eller antioncogenes), og at demonstrere deres implikation i størstedelen af kræft inklusive den sporadiske.92 disse undersøgelser har indikeret, at familiære former for kræft også kan skyldes ændringer af et sæt gener, der styrer genomisk stabilitet. I klinisk praksis har identifikationen af det molekylære grundlag for større former for arvelig disposition for kræft gjort det muligt at definere disse kræftsyndromer bedre. Som en konsekvens synes det nu muligt at foreslå de udsatte personer og deres familier screeningsprotokoller baseret på et præcist skøn over deres genetiske risiko.93 de hurtige fremskridt inden for molekylær teknologi er imidlertid en direkte udfordring for det medicinske samfund og kræftcentre til at levere specialiserede kliniske tjenester. Påvisning og forebyggelse af visse maligniteter hindres, fordi få læger kender til disse tests, og fordi patienter frygter de følelsesmæssige konsekvenser af test. Behovet for genetisk rådgivning vil stige, efterhånden som flere familier med arvelig kræft identificeres, flere kræftgener isoleres, og genetisk analyse bliver mere tilgængelig.

i USA anbefaler American Society of Clinical Oncology (ASCO)94, at kræftprædisponeringstest kun tilbydes, når: (1) personen har en stærk familiehistorie af kræft eller meget tidlig alder af sygdomsudbrud; (2) testen kan fortolkes tilstrækkeligt; og (3) resultaterne vil påvirke den medicinske behandling af patienten eller familiemedlemmet. ASCO støtter bestræbelserne på at styrke den regulerende myndighed over laboratorier, der leverer kræftprædisponeringstest, der vil blive brugt til at informere kliniske beslutninger. Disse reguleringsmæssige krav bør omfatte passende tilsyn med de produkter, der anvendes til genetisk testning, sammenligninger mellem laboratorier af referenceprøver samt kvalitetskontrolmekanismer. ASCO støtter alle bestræbelser, herunder lovgivning for at forbyde forskelsbehandling fra forsikringsselskaber eller arbejdsgivere baseret på en persons arvelige modtagelighed for kræft. Endelig støtter ASCO fortsat støtte til patientorienteret forskning for at analysere den psykologiske virkning af genetisk testning af risikopopulationer.

to andre institutionelle retningslinjer, i France95 og USA,96,97 om opfølgning af personer med høj genetisk risiko for kræft i æggestokkene er blevet frigivet. Det franske udvalg foreslår, at det kan være klogt at holde forsøg på ovariestimulering til et minimum hos kræftudsatte kvinder, der behandles for infertilitet, fordi denne procedure kan øge risikoen for kræft i æggestokkene i denne population.98 Den amerikanske taskforce behandler ikke dette problem. Med hensyn til tumormarkøren CA-125 antigen anbefaler den amerikanske taskforce desuden dets anvendelse, mens det franske udvalg foreslår, at det bør begrænses til kliniske forsøg.98 baseret på ekspertudtalelse om formodet fordel anbefales tidlig screening af brystkræft også af den amerikanske taskforce samt screening af endometriecancer. Hvad angår arvelig nonpolyposis tyktarmskræft, siger den amerikanske taskforce, at koloskopi hvert 1-3 år fra 25 år anbefales til personer, der vides at have hnpcc-associerede mutationer. Ingen anbefaling er lavet til eller imod profylaktisk kirurgi (oophorektomi, mastektomi, hysterektomi, colectomy); disse operationer er en mulighed for mutationsbærere. Det anbefales, at personer, der overvejer genetisk testning, rådes om effektiviteten af foranstaltninger til reduktion af risiko, og at pleje af personer med kræftprædisponerende mutationer gives, når det er muligt inden for rammerne af forskningsprotokoller designet til at evaluere kliniske resultater.

der er ikke anbefalet populationsscreening for kræftfølsomhed.99.100 fordelene og grænserne ved test og rækkevidden af forebyggelse og behandling er forskellige i hver arvelig tumor. Yderligere forskning er nødvendig for at fortsætte analysen af betydningen (frekvens eller penetrans) af mutationer af kræftprædisponeringsgener og for at tydeliggøre genotype–fænotype og andre korrelationer.Der er stadig 99.101 spørgsmål om værdien af overvågning af mennesker med arvelige følsomhedsmutationer og sikkerheden og effekten af forebyggende interventioner. Der skal etableres mekanismer, der sikrer, at de tilbudte screeninger giver fuldt, informeret, autonomt samtykke, og at laboratorier, der er involveret i test, opfylder kvalitetsstandarder. Det ser også ud til, at resultaterne af screening for følsomhedsgener sandsynligvis vil være vanskelige at fortolke uden betydelig input fra genetikere og generelt ikke bør være tilgængelige uden genetisk rådgivning. De mulige negative virkninger såsom stigmatisering og forsikrings – /beskæftigelsesmæssige ulemper som følge af en sådan test bør drøftes omhyggeligt af et tværfagligt udvalg, herunder genetikere, inden der indføres screening, og kun de forhold, hvor klare sundhedsmæssige fordele ved interventioner kan påvises, bør screenes for.102

(7) Carrier screening på fødselsklinikker: Carrier screening programmer forsøger at opdage personer, der bærer en sygdomsrelateret allel for at informere dem om deres specifikke risiko og hjælpe dem med at træffe reproduktive valg i overensstemmelse hermed. Bærere er fænotypisk normale og viser ingen tegn på sygdommen, men sådanne personer ville være i fare for at få børn med lidelsen.6 Carrier screening for recessive sygdomme påbegyndes under graviditet. Hvis resultatet er unormalt, følger test af den mandlige partner. Hvis begge partnere er bærere, informeres de om muligheden for en test på fosteret. Hvis prænatal test udføres og viser, at fosteret er påvirket, kan forældrene beslutte, om graviditeten skal afsluttes.

Carrier screening på fødselsklinikker er efter sigende blevet godt modtaget.103 selv om reduktion i fødselsprævalensen ikke er formålet med et sådant program, er det blevet rapporteret, at screening for heterosygositet under graviditet har ført til en markant reduktion i hyppigheden af thalassæmi major i flere Middelhavslande såvel som i Storbritannien og af Tay-Sachs sygdom blandt Askenasiske jøder i USA og andre steder; screening for seglcellebærere accepteres meget godt, men optagelsen af prænatal diagnose er lavere for seglcelleanæmi end for thalassæmi.37 Screening for bærere af CF er blevet anbefalet. I 1997 anbefalede ACMG i USA, at par, hvor en eller begge reproduktive partnere enten har CF eller har en berørt slægtning, skulle tilbydes carrier test og rådgivning.104 NIH-Konsensuserklæringen om genetisk testning for cystisk Fibrose50 anbefaler også, at genetisk test for CF tilbydes voksne med en positiv familiehistorie af CF, til partnere af mennesker med CF, til par, der i øjeblikket planlægger en graviditet, og til par, der søger prænatal pleje. I Storbritannien, indførelsen af rutinemæssig antenatal screening for CF er blevet anbefalet.43 rapporten foreslår, at screening også bør være tilgængelig for infertile mænd og for sæddonorer. Test skal udføres i laboratorier med en høj gennemstrømning af CF-test. Carrier screening ved antenatal screening er også blevet foreslået for skrøbeligt syndrom i Finland og i Storbritannien.57,60 i Storbritannien, carrier screening på prænatale klinikker for hæmoglobin lidelser er standard praksis. Imidlertid, den britiske fortrolige undersøgelse af rådgivning om genetiske lidelser har vist behovet for en national politik for screening for hæmoglobinforstyrrelser, sigter mod at tilbyde prænatal diagnose i første trimester i alle graviditeter i fare, og inklusive løbende revision.105

For de fleste recessive forhold har vi ingen konsensus om, hvilke specifikke carrier screeningsprogrammer der skal udføres. Med de fremskridt, der gøres med kortlægning af det menneskelige genom, kan der udvikles folkesundhedsapplikationer, som gør det muligt i den nærmeste fremtid at opdage bærere af mange recessive gendefekter. Det er blevet foreslået, at carrier screening i det mindste bør overvejes af de kvinder, der registrerer sig for CVS eller fostervandsprøve.60

(8) Prækonceptionel carrier screening: nogle autosomale recessive sygdomme er ofte begrænset til visse etniske eller racemæssige grupper, såsom thalassemier, seglcelleanæmi og Tay-Sachs sygdom. Populationsscreening for heterosygøse bærere sigter mod at identificere bærere, der risikerer at få et berørt barn, hvis den anden forælder også er bærer. I samfund, hvor risikoen for alvorlig genetisk lidelse er høj, kan prækonceptionel bærerscreening være ønskelig.106,107 faktisk tilbyder prækonceptionel carrier screening i risikopar flere reproduktive muligheder samt giver tilstrækkelig tid til at diskutere disse muligheder. Det giver tilstrækkelig tid til genetisk rådgivning og eliminerer eventuelle negative konsekvenser, der kan opstå ved at modtage foruroligende nyheder under graviditeten.

imidlertid er prækonceptionel carrier screening vanskelig at øve, fordi det er vanskeligt at nå målgruppen. For eksempel, kliniske forsøg med CF har vist, at mange voksne siger, at de foretrækker screening før undfangelsen, men ikke ser en læge til evaluering før undfangelsen, og udbydere finder screening lettere udført i forbindelse med et prænatal besøg.108 for at forbedre prækonceptionel carrier screening er tilrettelæggelsen af passende faciliteter til at imødekomme efterspørgslen efter screening og prænatal diagnose inden starten af uddannelseskampagnen afgørende.106,107 en løbende overvågning af befolkningssvar af, hvad udbyderne har at tilbyde, er en anden faktor, der påvirker effektiviteten af screening. Inddragelse af befolkningen har fordelen ved at forberede effektive og enkle budskaber, men også at undgå potentielle negative virkninger på bærere og forældre samt at være lydhøre over for målpopulationernes kulturelle værdier og religiøse overbevisning.106.107 Kaskadescreening er også passende, fordi folk lærer af erfaring.

Screening for CF før graviditet er blevet foreslået.109.110 omkostningsovervejelser er ikke en hindring, tværtimod har den en gunstig omkostningsbesparelsesbalance.47 undersøgelser har imidlertid rapporteret, at denne type screening giver logistiske vanskeligheder, og at fordele, såsom muligheder for adoption, ikke var blevet vist (J Med Screen 1996;3:55). Der synes at være behov for meget opmærksomhed for at give information i alle faser af screeningsproceduren.43,46 i andre henseender skal test udføres i laboratorier med en høj gennemstrømning af CF-test.

regionale variationer

en undersøgelse foretaget af EUROSCREEN-gruppen, et Biomed-projekt fra Den Europæiske Union, viser, at der ikke er nogen genetiske screeningsprogrammer, der er fælles for alle vesteuropæiske lande.111 Neonatal screening for phenylketonuri er rutinemæssig i alle lande undtagen Finland. Aldersafskæringen, hvor fostervandsprøve tilbydes rutinemæssigt, varierer mellem lande. Screening baseret på moderens alder alene har tendens til at blive erstattet af moderens serumscreening. Regionale variationer synes at skyldes genetiske sygdomsmønstre og nyheden af genetiske tjenester: Finland har et andet mønster af genetisk sygdom end resten af Europa, selektiv abort efter test er ikke lovligt acceptabelt i Irland, og i Tyskland er emnet for diskussionen om genetik og bioteknologi kontroversielt. Regionale variationer synes også at skyldes generelle faktorer såsom manglende viden om genetiske lidelser, hvilket ses som en barriere for informeret samtykke, og det faktum, at de, der giver informeret samtykke, muligvis ikke er dem, der vil være direkte involveret i konsekvenserne af testen; hvilket er, forældre giver samtykke til et lille barn. I Tyskland, selv om en obligatorisk nyfødt screening er etableret for medfødt hypothyroidisme, galactosæmi og phenylketonuri, skal forældrene i Bayern være enige og få lov til at afvise dette program.

nuværende lovgivning

de principper, der har brug for beskyttelse, synes at være ‘retten til ikke at vide’ og retten til ikke at få andre til at vide om genetiske træk: beskyttelse mod logisk belastende effekter fra forudsigelig genetisk information og beskyttelse mod genetisk diskrimination og stigmatisering.112 Hvordan kan man så garantere denne beskyttelse? Forskellige former for beskyttelse kan hver især spille en rolle: information og uddannelse, videnskabelige foranstaltninger vedrørende testens kvalitet og relevans, adfærdskodekser, regulering gennem uformel eller formel lov. Med hensyn til sidstnævnte, når der er bevidsthed om, at en udvikling i samfundet, selv om den er gavnlig i nogle henseender, kan være skadelig i andre, idet den kan forstyrre enkeltpersoners rettigheder, normalt gør kravet om lovgivning sig selv. Imidlertid, det er blevet hævdet, at ved at vedtage love, der kun er designet til at løse problemer med genetisk diskrimination og stigmatisering, der er en chance for, at andre spørgsmål ikke vil blive behandlet.112 der er desuden kun få tegn på sammenhæng mellem de forskellige nationale love og de overnationale bestemmelser, der enten ikke behandler spørgsmålet direkte eller ikke indeholder eksigible sanktioner.113

ti vesteuropæiske stater har vedtaget lovgivning eller etableret en proceduremæssig lovgivningsmæssig ramme, der behandler spørgsmålene om genetisk screening; enten ved love, der udtrykkeligt er rettet mod screening (Østrig, Frankrig, Nederlandene, Norge) eller ved love, der indirekte har indflydelse på brugen af genetiske screeningsteknikker (Belgien) eller ved et proceduremæssigt reguleringssystem, der kan tilpasse sig eventuelle ændringer i teknologi (Tyskland, Sverige, Det Forenede Kongerige) (se tillæg a). Den sidste reguleringsmetode ville være uforudsigelig og usikker med hensyn til at skabe problemer for kommercielle virksomheder, der foretrækker at vurdere det lovgivningsmæssige klima på mellemlang til lang sigt, før de lancerer et bestemt produkt.112 mange andre interessenter (forsikringsselskaber, arbejdsgivere, patienter) hævder friheden til at bruge genotypebestemmelse og genetisk screening uden væsentlige juridiske begrænsninger.112

selv om flere europæiske lande har udarbejdet lovgivning vedrørende særlige aspekter af genetik (embryoforskning, genetisk screening, brug af genetiske tests i beskæftigelse og forsikring), ser det ud til, at svaret generelt synes forsigtigt: lovgivning på området genetik er svært, såsom tempoet i udviklingen og vanskeligheden ved at vurdere deres sociale konsekvenser. Andre problemer er ligheden eller forskellen mellem genetisk information og konventionel medicinsk information. Det er blevet foreslået, at lovens reaktion ville være at overvåge snarere end at forbyde og selvregulering ved retningslinjer eller adfærdskodekser bør foretrækkes frem for lovbestemt regulering; på internationalt plan bør fælles principper tjene som en fælles ramme for passende nationale politikker.111 nogle spørgsmål kan reguleres på nationalt plan, men internationale regler synes at være foretrukne af flere grunde: udviklingen inden for genetik er en international udvikling, der påvirker enkeltpersoner i alle lande, hvilket skaber et fælles ansvar for mulige skadelige konsekvenser. Grundlæggende forskelle i den nationale lovgivning kan have negative virkninger for det internationale videnskabelige samarbejde og mobiliteten for sundhedspersonale og patienter på tværs af grænserne. For andre kan international regulering udvide beskyttelsen og give yderligere lighed.112

tabellerne nedenfor viser den nuværende lovgivning, politiske erklæringer eller faglige retningslinjer, der direkte og indirekte behandler spørgsmålet om genetisk screening.

tabel 1, Tabel 2

særlige problemer

fra familietest til kaskadescreening til populationsscreening

Familietest, som er genetisk test fra en indekssag til pårørende, er en aktuel praksis inden for medicin. Enkeltpersoner kan ønske at blive testet, hvis der er en familiehistorie af en bestemt sygdom, de viser symptomer på en genetisk lidelse, eller de er bekymrede over at videregive et genetisk problem til deres børn. For dem, hvis testresultater er positive, er beslutningen om, hvorvidt man skal foreslå test til slægtninge, overladt til deres skøn. Genetisk testning tilbydes i stigende grad familiemedlemmer i alle faser af livscyklussen. Disse tests kan enten være screeningstest eller diagnostiske tests.

der er to hovedmetoder i genetisk screening: screening langs familielinjer startende fra et indekssag (kaskadescreening, f.eks. screening for familiær hypercholesterolæmi) og screening uden at tage familiehistorie i betragtning, f. eks. neonatal screening for PKU). Kaskadescreening involverer diagnosen af et berørt individ efterfulgt af systematisk identifikation og test af pårørende. Virkningen af kaskadescreening er relativt lav.122 selv om sygdommen er kendt i familien, kan oplysninger om den genetiske risiko kun formidles til et mindretal af de pårørende, der er i fare, eller pårørende kan nægte at blive testet og bruge enkeltpersoner i familier til at indlede kontakter med fjerne slægtninge, hvilket er nødvendigt, når cascading går længere end om førstefætterniveauet, er en aktivitet, der sandsynligvis vil gøre genetiske rådgivere upopulære i samfundet.123 men selv med disse faktorer er det blevet hævdet, at kaskadescreening forbliver mere effektiv end almindelig befolkningsscreening og har den fordel, at de påviste bærere generelt har bedre kendskab til sygdommen, fordi de måske kender et indekssag.55

populationsbaseret screening er et alternativ til kaskadescreening. Populationsbaseret screening er mere effektiv end kaskadescreening for at give det højeste antal bærepar et informeret valg om reproduktion. Valgmulighederne accepterer risikoen og fortsætter bare med at afstå fra biologiske børn, med eller uden adoption, hjælp eller ægcelledonation, prænatal diagnose eller præimplantationsdiagnose. Erfaringen med autosomale recessive lidelser antyder, at de, der befinder sig i fare for at føde et barn med en recessiv lidelse, er at bede om prænatal diagnose og en overvåget graviditet.124

metoden, hvor screening tilbydes (personlige invitationer, mails, foldere) er en vigtig faktor for acceptrater. For eksempel er det blevet rapporteret, at alle følgende er nødvendige i forbindelse med screening for hæmoglobinforstyrrelser: generel information til offentligheden og for gravide kvinder, plakater og foldere til fremme af bærertest, diagnosespecifik information til de identificerede bærere, information til par, hvor begge partnere er testet, komplet information til risikopar, information til patienter og familier om hver lidelse og dens behandling og retningslinjer for læger om behandling og forebyggelse samt for serviceplanlæggere.125 sandsynligheden for, at carrier screening ville være tæt knyttet til prænatal diagnose, har påvirket diskussionen om, hvornår screening skal udføres. En tankegang hævder, at den mest effektive tid er under graviditeten.60 en anden opfattelse antyder, at screening under graviditet lægger en uønsket tung byrde ved beslutningstagning på en modtagelig og fanget gruppe, og at enkeltpersoner skal have lov til at beslutte sig om konsekvenserne af bærerstatus før en graviditet.106

spørgsmålet om informeret samtykke

i modsætning til almindelig klinisk praksis, hvor undersøgelser udføres på personer med symptomer, der søger lægehjælp, i et genetisk screeningsprogram kontaktes raske personer til undersøgelse, og en procentdel identificeres som værende i fare for en lidelse for at retfærdiggøre en intervention. At beslutte ikke at deltage kan også have konsekvenser. I alle tilfælde står personer, der tilbydes genetisk screening, over for at skulle træffe et valg. Det er derfor vigtigt, at henvendte personer giver samtykke til at deltage i viden og forståelse af screeningstesten sammen med testens begrænsninger, så de kan beslutte, om de ønsker at blive screenet.

med meget få undtagelser, for at overholde loven og den medicinske deontologi, en persons ret til at tage en fri og informeret beslutning om udførelsen af en test, der i hans genetiske sammensætning kan afsløre tilstedeværelsen af et mutantgen, der uanset resultatet kan have en effekt på hans liv, skal respekteres. For at dette kan gøres, skal tre betingelser være opfyldt: (1) tilstrækkelig forståelse af konsekvenserne af en beslutning, der indebærer information om testens Art, betydningen af resultaterne og eksisterende forebyggelse og terapi; (2) valgfrihed og fravær af nogen form for begrænsning og (3) juridisk kapacitet til at give et frit og informeret samtykke.126

den omfattende og indviklede karakter af genetisk information og de fleste menneskers ukendskab til dette område rejser imidlertid tvivl om, hvorvidt opnået samtykke er gratis og informeret. Forskellige undersøgelser har undersøgt individers erfaringer med screening og aktiviteterne hos sundhedspersonale, der leverer et genetisk screeningsprogram. Det ser ud til, at opnåelse af virkelig informeret samtykke til en kompleks test, såsom MSAFP-screening, ikke er en simpel proces. Deltagerne mødte et par, men ikke alle, af kriterierne for informeret samtykke. Kvinder forstod, at testen var frivillig, men deres forståelse af betydningen og implikationen af positive testresultater var mangelfuld. På trods af dette underskrev de dokumentet med informeret samtykke.127 andre undersøgelser har vist, at enkeltpersoner har svært ved at forstå resultatet af en CF-bærertest og risikoen for at få et CF-barn. I et tilfælde blev vanskelighederne kompliceret af den begrænsede følsomhed af DNA-testen.128 i det andet tilfælde var det testmetoden (totrinsmetode eller parmetode), der påvirkede forståelsen af implikationen af testresultatet.129

selv når det er korrekt forstået, giver informeret samtykke en række løbende problemer og ubesvarede spørgsmål. Disse inkluderer spørgsmålet om, hvor meget information der skal gives til patienter, og hvor meget der er for meget; og hvordan man sikrer fuld frivillighed af fagets samtykke.130 nogle gange er mere information forbundet med øget forståelse af konceptet, og nogle gange synes det at være forbundet med mindre angst at videregive mindre information. Det ville dog være uanset samtykkemetode. Der er nogle beviser, der tyder på, at der er en optimal mængde information, der forbedrer patientens forståelse, og som igen kan reducere angst og mulig skade.131 British General Medical Council ‘ s vejledning om at søge patienters samtykke (1999) gør det klart, at læger skal sørge for, at patienterne får alle de oplysninger, de ønsker eller burde have til at træffe en korrekt informeret beslutning.

familieforbindelsen

den genetiske karakter af en lidelse resulterer ofte i risikoimplikationer for familiemedlemmer til den screenede person, selvom de måske ikke er eller måske ønsker at blive inkluderet i screeningsprogrammet. De har måske endda ingen forudgående personlig erfaring med den lidelse, der kan opdages. Denne situation har psykologiske konsekvenser for enkeltpersoner og deres familier. Screening kan give tillid og tryghed, men også angst. Tilstrækkelig rådgivning og tilvejebringelse af information, der er både afbalanceret og nøjagtig, kan spille en afgørende rolle, men mængden af rådgivning, der kan tilbydes en screenet befolkning, er ofte minimal på grund af ressourceimplikationerne.

ifølge Nederlandenes sundhedsråd skal 116 inden gennemførelsen af et genetisk screeningsprogram overvejes,om princippet om ‘ikke skade’ retfærdiggør at konfrontere mennesker med valg, der ofte er meget vanskelige at træffe. Medmindre effektiv behandling er tilgængelig for at forbedre livskvaliteten for en person med en lidelse, screening begrænser enkeltpersoner til at træffe beslutninger om at få børn, livsstil og hvordan man kan leve resten af ens liv. Da det at have visse genetiske træk muligvis ikke påvirker ens helbred eller fører til udvikling af en sygdom, er det vigtigt at overveje fordelene og risiciene ved at vide, om træk er til stede eller ej. Efter at være blevet identificeret som transportør har nogle rapporteret erfaringer med stigmatisering og efterfølgende problemer med lav selvtillid. Udviklingen af nye test kan forværre disse problemer og kræver yderligere efterforskning.

i andre henseender kræver konsekvenserne af carrier screening på familie-og sociale forhold, at individernes interesser afbalanceres mod andre enkeltpersoners interesser og samfundet som helhed. Spændinger kan udvikle sig mellem en persons ret til fortrolighed og andre personers ret til at blive informeret om potentielle skader. I 1975 erklærede Det Amerikanske Udvalg for undersøgelse af medfødte Stofskiftefejl, at resultaterne af screening kun skulle videregives til andre uden samtykke, når det er nødvendigt for patientens medicinske behandling eller for at beskytte andre mod risiko skabt af patientens tilstand. det er blevet foreslået, at når videregivelse anses for nødvendig, bør den begrænses til de mindst nødvendige oplysninger. Disse retningslinjer gælder ikke kun for enkeltpersoner, men også for enheder som forsikringsselskaber og arbejdsgivere, der kan drage fordel af dette.132

multidisorders screening

fremskridt inden for DNA-baserede diagnostiske procedurer har ført til en hurtig stigning i antallet af genetiske lidelser og mutationer af en lidelse, for hvilken screening er mulig. Et panel af hurtige og økonomiske screeningstest bliver mere og mere tilgængeligt. Disse tests kan bruges til at finde information om sygdom, bærer eller følsomhedsstatus for flere lidelser eller mutationer på et enkelt pas.133 det vil så blive stadig vanskeligere, hvis ikke umuligt, at informere dem, der tilbydes screening, om alle de genetiske oplysninger, der kan opnås, og konsekvenserne af disse oplysninger.133 i forbindelse med genetisk screening er det, der står på spil, retten til at beslutte, om der skal foretages en genetisk test eller ej, med vægt på retten til at nægte. For at respektere selvbestemmelse og rationel beslutningstagning er det blevet foreslået at udvikle et ‘generisk samtykke til genetisk screening’, der vil understrege bredere begreber og fællesnævnerspørgsmål i genetisk screening.134 målet er at give tilstrækkelig information til at give patienter mulighed for at træffe informerede beslutninger om genetisk screening, men alligevel undgå den informationsoverbelastning, der kan føre til forkert informeret samtykke.

kommercialisering

medicinsk interesse, patienters efterspørgsel eller bevidsthed om de tilgængelige testmuligheder er faktorer, der kan føre til en stigning i markedet for genetiske tests. I betragtning af mængden af finansielle investeringer i området, behovet for at opretholde potentielle investorers tillid og mediehype, der ofte omgiver en ny genetisk opdagelse, frygter mange, at et utal af nye genetiske tjenester vil blive tilbudt offentligheden, før de juridiske og sociale konsekvenser er blevet udforsket fuldt ud.135 der gives udtryk for bekymring over muligheden for at tilbyde en test, selv om den ikke er medicinsk indiceret, samt overvågning af den tekniske kvalitet, tilgængeligheden af rådgivnings-og opfølgningsfaciliteter, standarderne for fortrolighed eller omkostningerne og fordelene ved genetisk testtjenester.136 undersøgelser har vist, at de rådgivnings-og samtykkeprocesser, der burde ledsage kommercielle tjenester, har vist sig at være utilstrækkelige.137,138 omvendt har andre undersøgelser vist, at kvalitetskontrol af screeningstest samt kvalitetsinformation om direkte markedsføring af disse tests til offentligheden er blevet bevist for CF carrier screening i Storbritannien.139 men omkostningerne ved testen, vanskeligheden ved at finde tid til rådgivning og manglende enighed om behovet for screening nævnes som grunde til ikke at gennemføre screeningsprogrammer. For nogle mennesker gør sådanne argumenter privat screening uundgåelig, da de antager, at offentligheden vil kræve sådanne tests.

Marketing-og reklamestrategier, der anvendes af biotek/farmaceutisk industri, kritiseres også som et upassende middel til at formidle medicinsk information.140,141 selvom forskning synes at indikere, at patienter støtter denne type reklame, mener sundhedsudbydere, at det underminerer forholdet mellem læge og patient ved at tilskynde til urimelige patientkrav til tjenester.142 andre mener ,at ‘Kommerciel push kan være en god måde at vurdere befolkningens behov på’, fordi enkeltpersoner får afvejet fordelene og farerne ved en screeningstest, før de anmoder om det.16 Det kan dog være, hvis højrisikotilfælde kan diagnosticeres, ville det være som en del af patienternes rettigheder, det forbliver et ubesvaret spørgsmål, om alle har ret til at kende deres genetiske udstyr uden direkte sundhedsmæssige årsager, selvom de betales privat. Ikke desto mindre er der kun få diagnostiske tjenester, der sælges kommercielt. For eksempel viser en stor kvalitetsvurdering af CFTR-genmutationstestmetoder i Europa, at kun et mindretal af de deltagende laboratorier gør brug af de kommercielt tilgængelige mutationsdetekteringssæt.143

i Storbritannien har Det Rådgivende Udvalg for genetisk Test144 anbefalet, at virksomheder, der ønsker at sælge genetiske tests via posten, begrænses til transportørtest. Denne tilgang er blevet fundet for permissiv.145 i Holland har Sundhedsrådet116 foreslået at begrænse genetiske tests til, hvad der er medicinsk passende. Kommercielle tests og tjenester, der tilbydes gennem sundhedssystemet, synes at give de bedste muligheder for kontrol og regulering.137.146 fordele er bedre muligheder for rådgivning og støtte. Opfølgning i form af forebyggende foranstaltninger kan være lettere at arrangere, og i tilfælde af prænatal test kunne selektiv abort for forhold, der generelt ikke føltes alvorlige, lettere diskuteres. Muligheden for misbrug kan måske ikke undgås, men kan være acceptabel i betragtning af fordelene ved forudgående kommerciel genetisk bærerscreening.146

en sag kan gøres for at levere visse genetiske tests direkte til offentligheden.146 disse skal opfylde visse betingelser. Et tilsynsorgan, hvor alle interesserede parter er repræsenteret, kan påtage sig opgaven med at beslutte, hvilke tests der skal tilbydes gennem sundhedsvæsenet, og hvilke der tilbydes direkte. Dette organ kunne også vurdere deres kvalitet, de leverede oplysninger og teste fortolkninger og diskutere behovet for refusion. Refusion kan være et middel til at håndhæve kvalitetskontrol eller opfylde andre kriterier.

Spillerne på scenen

‘et genetisk screeningsprogram vil kun være effektivt,hvis det accepteres af målpopulationen og det medicinske erhverv’ sagde det franske nationale etiske Rådgivende Udvalg i 1995.147, 148 den måde, hvorpå risikoen for indtræden af en alvorlig sygdom ses, varierer i forskellige grupper og individer. Visse sygdomme, selvom de er hyppige, forbliver uklare af forskellige årsager: ingen karakteristisk fænotypisk ekspression (CF), hemmeligholdelse observeret af familier (ofte forekommende i tilfælde af mental retardering, for eksempel skrøbeligt syndrom), uligheder i adgangen til genetiske tjenester, især for etniske minoritetsgrupper eller ingen professionel konsensus om gennemførelsen af et screeningsprogram. Deltagelse af det medicinske erhverv, især af primærlæger, der er involveret i fortolkning af resultater til patienter og familier efter mødet med genetikeren, er også afgørende for, at et screeningsprogram skal lykkes. Den måde, hvorpå screening tilbydes, kan også påvirke den måde, hvorpå samfundet ser på mennesker med identificerbare handicap: afbalanceret information vil sikre, at de ikke ses som et resultat af mistede muligheder for forebyggelse. Under alle omstændigheder bør en høj deltagelsesrate ikke være et mål som sådan.

det sted, hvorigennem screening tilbydes, kan have betydelige konsekvenser for udbyder–patientforholdet såvel som for udnyttelsen af genetiske tjenester og andre medicinske tjenester (laboratorier, primærplejeklinikker). Screening skaber forpligtelser til opfølgning med en mere specifik diagnostisk test, samt et muligt ansvar for at rekontakt eller opdatere enkeltpersoner, når der udvikles forbedrede screeningstest. Information og rådgivning er en forudsætning. Omkostningerne og de sociale konsekvenser af disse nye forpligtelser bør indgå i beslutningen om at indlede et genetisk screeningsprogram.6,99 tidsbegrænsninger, både mangel og overflod af viden, lav tolerance for diagnostisk tvetydighed kan hindre lægerne til at opfylde en passende standard for pleje, ville det være at opnå informeret samtykke, at yde genetisk rådgivning eller at følge patienter på lang sigt. Det er blevet hævdet, at den stigende anvendelse af genetiske tests vil gøre tilvejebringelsen af prætest rådgivning umulig.111 det er sandsynligt, at rådgivning kun vil blive holdt for positive. Allerede kommercielle virksomheder tilbyder test med posten uden forudgående rådgivning, for CF-bærerstatus og triple-testen. Ud over medicinske specialister kræver passende serviceudvikling også dannelse af tværfaglige grupper, udvikling af en passende infrastruktur inklusive uddannede genetiske rådgivere og samarbejde med patientstøtteforeninger.125.105.148

i andre henseender indebærer den høje grad af teknikalitet og mangfoldighed af genetiske tests specialiserede laboratorier, da dette er en væsentlig betingelse for vedvarende teknisk kvalitet af resultaterne og deres fortolkning. Der skal fastlægges en Procedure for habilitering og kvalitetskontrol. Et kvalitetskontrolforsøg udført af Den Europæiske samordnede aktion om cystisk fibrose har vist, at mange laboratorier (35%) har en procentdel af fejl, der er uacceptable i en rutinemæssig testindstilling. For at forbedre genotypebestemmelsen er det blevet anbefalet at udvikle en konsensusteststrategi for rutinemæssige diagnostiske laboratorier og centraliserede mutationsanalysefaciliteter for sjældne eller landespecifikke mutationer i et begrænset antal ekspertcentre i kombination med regelmæssige træningssessioner og kvalitetsvurderinger.143 for test, der skal udføres på et stort antal mennesker, skal gennemførlighed og pålidelighed pilotundersøgelser foretages før start.99.149 resultaterne skal undersøges med dømmekraft, da en pilotundersøgelse udføres under privilegerede omstændigheder, som ikke nødvendigvis stemmer overens med resultaterne af en rutinemæssig testprocedure (deltagernes kvalitet og motivation, herunder ofte testede personer selv) (National Ethical Consultative Committee 1995).

på trods af alle disse overvejelser rejser stress på individuel rådgivning spørgsmålet om, hvorvidt genetisk screening skal gavne individet eller samfundet, og om disse er i opposition. I øjeblikket træffes beslutninger af individet eller parret, selvom hvilke beslutninger der kan træffes, kan være begrænset af ressourcer og juridiske begrænsninger. Det blev erkendt, at genetiske screeningsprogrammer på folkesundhedsområdet vil blive betragtet som en måde at reducere omkostningerne såvel som individuelle lidelser på.111 i Danmark er det anslået, at de fremtidige besparelser på sundhedsudgifter som følge af 1 års neonatal screening for phenylketonuri og medfødt hypothyroidisme er 28 gange højere end omkostningerne ved screening.150 forfatterne mener, at det er ønskeligt at udvide det eksisterende screeningsprogram til at omfatte en række sjældne arvelige metaboliske sygdomme, som samlet set er hyppige. Dette virker realistisk med fremkomsten af tandemmassespektrometri, som muliggør omkostningseffektiv samtidig screening for en gruppe medfødte stofskiftefejl. I Finland har screening for skrøbelige h-mutationer i lavrisikograviditeter vist, at hvis undgåelse af behandlingsomkostningerne for et berørt individ ses som en fordel for samfundet som helhed, synes screening økonomisk forsvarlig.60 i de tilfælde, hvor behandlingsmulighederne er begrænsede, anbefales det imidlertid at have sikkerhedsforanstaltninger, der beskytter enkeltpersoner mod pres for at vedtage muligheder, såsom at undgå undfangelse eller afslutte berørte fostre, bare fordi de ville være billigere end den kliniske behandling af en person med sygdommen.136

evaluering af genetiske screeningsprogrammer

programevaluering skal give objektiv information om virkningerne af en tjeneste for at informere de ansvarlige for at etablere politikker og tildele ressourcer.6 Det er ikke let at identificere værdifulde screeningsprogrammer, udvikle de rigtige strategier og implementere dem effektivt. Overvågning, evaluering og kvalitetskontrol er vigtige komponenter i alle nye screeningsprogrammer. Selv når den samme test bruges til screening og til diagnostisk test, vil dens forudsigelige værdi (andel af personer, der tester positive, der har tilstanden eller tester negative, der ikke har tilstanden) afvige. Ændringer i følsomhed (testens evne til at opdage alle dem, der har eller vil udvikle sygdommen), specificitet (evne til korrekt at klassificere de personer, der ikke har eller ikke vil udvikle sygdommen) og forudsigelig værdi af en genetisk test forekommer, når man flytter fra en befolkning med høj prævalens til en af lav. Dette kunne afspejle enten en lavere forekomst af lidelsen og et deraf følgende fald i den positive forudsigelige værdi af testen eller en svagere sammenhæng mellem genotype og åbenlys sygdom i den generelle befolkning på grund af konstateringsforstyrrelse i den oprindelige befolkning.6 Hvad der udgør en rimelig følsomhed, specificitet eller positiv forudsigelsesværdi kan variere fra en lidelse til en anden og er en funktion af både testens ydeevneegenskaber og den værdi, der er tildelt en falsk eller ubesvaret identifikation sammenlignet med fordelen ved at identificere tilfælde.136 spørgsmål om testpålidelighed (en Tests evne til korrekt at tildele personer til en gruppe på gentagne målinger og evaluerer variationen på grund af testmetoden) og gyldighed (evnen til at identificere mennesker korrekt som enten at have eller ikke have det genetiske træk) skal også løses.99,6

kombinationer af screeningsteknikker er blevet foreslået for at påvise en rimelig andel af personer, der er i fare for en lidelse. Både screening i første trimester og screening i andet trimester er effektive midler til at udvælge kvinder til CVS eller fostervandsprøve, men der er usikkerhed om, hvilken screeningsmetode der skal anbefales på befolkningsniveau. Hvis flere screeningstest tilbydes sekventielt under graviditeten, skal den estimerede risiko baseres på alle testresultater uanset deres timing.151.152 for CF er flere CFTR-mutationsdetekteringsmetoder også blevet evalueret.143.153 færdighederne (korrekt fortolkning og rettidig, entydig, rapportering af resultater) skal gælde inden for samme laboratorium såvel som på tværs af laboratorier.154 følgelig bør pålideligheds -, gyldigheds-og færdighedsforanstaltningerne reguleres og vurderes regelmæssigt og løbende.6

et andet problem, der skal overvejes, når test udvides fra forskningsindstillingen til udbredt screening, er, at testen muligvis ikke let kan tilpasses til udbredt brug af økonomiske årsager.6 omkostningerne ved screening er et andet vigtigt spørgsmål i forbindelse med programevalueringen. Imidlertid, det er ofte begrænset til det økonomiske aspekt, sammenlignet med det at behandle et individ med sygdommen eller estimeret pr.sygdomsassocieret genotype opdaget. Cost-benefit-analysen er baseret på tekniske overvejelser, der måler programmernes indvirkning, og hvor godt de når deres erklærede mål.6 selv om kriterierne for kvantificering af fordele kan være passende ud fra et videnskabeligt perspektiv, kan opfattelsen af dem, der testes, variere. En langt mere kritisk tilgang til screening er blevet vedtaget, og der er gjort en indsats for at sikre, at nye programmer med dokumenteret fordel, og som er acceptable for offentligheden, gennemføres effektivt og retfærdigt i Fællesskabet.155

undersøgelser tyder på, at praksis med screening ikke er ensartet, og at der mangler systematisk evaluering.156,157,158 diskussion af screening har i vid udstrækning fokuseret på testegenskaber og ydeevne mod en guldstandard med mindre opmærksomhed på spørgsmål om politisk dannelse, prioritering, implementering og kvalitetssikring af testprocedurens effektivitet, effektivitet og sikkerhed. Men uden disse elementer er det rapporteret, at kvalitet og testydelse forringes, da rekruttering og opfølgning er ufuldstændig.156

i Det Forenede Kongerige er der fastsat en ramme for evaluering og gennemførelse af nationale screeningsprogrammer. Målet er at sikre, at screeningsprogrammer ikke indføres i de nationale sundhedstjenester, medmindre der er robuste beviser for, at fordelene opvejer skade.159 derfor bør politiske beslutninger om nye screeningsinitiativer ideelt set informeres af beviser fra randomiserede kontrollerede forsøg, men for de fleste af de betingelser, som et screeningsprogram foreslog, ville der være behov for store forsøg.160 i Skotland er der fremsat forslag til forbedring af screeningens kvalitet og relevans: (1) nationale retningslinjer bør formuleres for at fremme gennemførelsen af de samme centrale screeningsaktiviteter i alle bestyrelser; (2) audit-og kvalitetskontrolprogrammer bør være universelle og systematisk anvendt; (3) afgrænsningerne af faglige og ledelsesmæssige ansvarsområder og ansvarsområder bør præciseres; (4) eventuelle foreslåede nye screeningsprogrammer bør vurderes i lyset af de klassiske verdenssundhedsorganisations principper, inden de indføres.157 i USA har taskforcen om genetisk testning identificeret flere problemer, der påvirker sikkerheden og effektiviteten af nye genetiske tests, som defineret: gyldighed og nytteværdi af genetiske tests, laboratoriekvalitet og passende anvendelse af sundhedsudbydere og forbrugere. På baggrund af disse resultater anbefalede taskforcen ‘politikker, der reducerer sandsynligheden for skadelige virkninger, så fordelene ved test kan realiseres fuldt ud ufortyndet af skade’.136