Antithyroid-lægemidler (Atds) blev introduceret til klinisk pleje for mere end seks årtier siden og revolutionerede behandlingen af hyperthyroidisme (1). Disse lægemidler blev imidlertid introduceret længe før de nuværende strenge prækliniske og kliniske teststandarder, der inkluderer vurdering af teratogent potentiale.
tidlige sagsrapporter beskrev aplasi cutis forbundet med brugen af MMI under graviditet (2), mens der var mangel på rapporter om fødselsdefekter hos spædbørn født af mødre, der tog propylthiouracil (PTU). Begrebet udviklede sig således, at MMI (eller moderforbindelsen) var teratogen, mens PTU var sikker til brug under graviditet. Rapporter, der beskriver choanal atresi og almindelige ansigtsegenskaber hos børn født af mødre, der tager MMI i tidlig graviditet, krystalliserede yderligere troen på, at der er en specifik embryopati (3, 4).
i betragtning af at op til 4000 kvinder om året i USA vil have Graves’ sygdom (GD) (5), at afgøre, om PTU eller MMI fortrinsvis skal anvendes under graviditet, blev genstand for ekspertpanelanmeldelser. Så sent som i 2007 bekræftede en Endocrine Society Clinical Practice Guideline (6) forestillingen om potentiel MMI-teratogenicitet og anbefalede, at PTU udelukkende anvendes under graviditet (6).
men da clarion-opkaldet blev rejst i 2009 om potentiel levertoksicitet og leversvigt forbundet med PTU-brug (1 ud af 2000 børn og 1 ud af 10 000 voksne) (7, 8), stod kvinder, der tog ATDs under graviditeten, over for et nyt dilemma. Tager jeg MMI for at spare hepatotoksicitetsrisici for mig selv og sætte mit barn i skade, eller tager jeg PTU for at skåne mit barn skade og sætte mig i fare?
kæmper med dette problem, i 2009 American Thyroid Association og American Association of Clinical Endocrinologists Taskforce om hyperthyroidisme og andre årsager til thyrotoksikose foreslog, at PTU anvendes i første trimester og MMI anvendes i resten af graviditeten, en strategi, der sigter mod at minimere risici for både mor og foster (9). Denne advarsel anbefaling kom med ansvarsfraskrivelsen, at data vedrørende de relative fødselsdefektrisici ved MMI og PTU var beskedne og modstridende (9). Panelet opfordrede også til yderligere grundforskning og epidemiologiske og kliniske undersøgelser (9).
rapporten af Andersen et al (10) i dette nummer af JCEM er den seneste i en række undersøgelser om dette emne i de sidste par år. Deres overbevisende data bestrider forestillingen om, at PTU ikke er teratogen og sætter de relative fødselsdefektrisici ved PTU og MMI i klinisk perspektiv.
undersøgelsen af en dansk landsdækkende kohorte på 817 093 børn identificerede forfatterne 564 spædbørn udsat for PTU under tidlig graviditet, 1097 spædbørn udsat for MMI, 159 børn udsat for både PTU og MMI og en stor ikke-eksponeret kontrolpopulation (10). Takket være et centraliseret sundhedsrapporteringssystem, forfatterne kunne vurdere fødselsdefektrisici på en måde, der minimerede datahuller, rapportering af bias-fejl, og patientfald.
forfatterne opdagede en relativt høj forekomst af fødselsdefekter hos børn udsat for ATDs i tidlig graviditet. Sammenlignelige fødselsdefektrater blev observeret blandt fostre udsat for PTU (8,0%), MMI (9,1%) og MMI og PTU 10,1% mod 5% hos ikke-eksponerede børn (10). PTU var oftest forbundet med misdannelser i ansigt og hals, og nogle PTU-eksponerede børn blev diagnosticeret med kardiovaskulære systemdefekter inklusive hjerteseptumdefekter, lungeventilstenose og lungearteriestenose (10). Til sammenligning var MMI forbundet med choanal atresi, esophageal atresi, omphalocele, omphalomesenteriske kanalanomalier og aplasi cutis. Kombinationsbehandling var forbundet med misdannelser i urinvejene (10).
undersøgelserne fra Danmark supplerer nyere epidemiologiske og grundvidenskabelige undersøgelser af dette emne fra andre dele af kloden. Yoshihara et al (11) gennemgik resultaterne af 6744 Japanske kvinder med GD, der blev gravide. Forfatterne identificerede 1426 kvinder behandlet med MMI, 1578 kvinder behandlet med PTU og 2065 kvinder, der ikke modtog medicin til behandling af GD i første trimester af graviditeten (11). Antallet af større anomalier var 4,1% i MMI-gruppen, 1,9% i PTU-gruppen og 2.1% i den ubehandlede gruppe (11). De fødselsdefekter, der blev set i MMI-gruppen, omfattede aplasi cutis, omphalocele, omphalomesenteriske kanalanomalier og esophageal atresi (11). De fødselsdefekter, der blev set i PTU-gruppen, omfattede syndaktisk, intestinal malrotation, imperforat anus, hydronephrosis og situs inversus (11).
som svar på en anmodning fra Dr. Donald Mattison, på det tidspunkt ved Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, International Clearinghouse of Birth Defects Surveillance and Research, der involverede flere forskellige lande, anvendte en case-kontrolleret epidemiologisk tilgang til også at undersøge dette spørgsmål (12). I alt 127 spædbørn blev født af mødre med atd-eksponering i første trimester (12). Blandt 52 analyserede typer misdannelser blev situs inversus, nyredysgenese og hjerteudstrømningskanal defekter fundet at være forbundet med prænatal eksponering for PTU (12). MMI var forbundet med choanal atresi og omphalocele (12).
vores gruppe undersøgte også Food and Drug Administration (FDA) data opnået via Freedom of Information Act (S. A. Rivkees, upublicerede data). FDA Bivirkningsrapporteringssystemfiler for PTU og MMI blev gennemgået. Der var i alt 375 bivirkningsrapporter med PTU og 625 med MMI. Der var 19 Rapporter om fødselsdefekter med PTU (5% af alle rapporter) og 40 rapporter med MMI (6,4% af alle rapporter). Fødselsdefekter eller perinatale problemer forbundet med PTU omfattede analstenose, aplasi cutis, medfødt hjertesygdom, Dandy Rollers syndrom, skeletdysplasi, gastrointestinale abnormiteter, lemdefekter, polydactyly og kraniedefekter. Fødselsdefekter eller perinatale problemer forbundet med MMI omfattede analstenose, aplasi cutis, medfødt hjertesygdom, esophageal atresi, gastrointestinale abnormiteter og omphalocele. På grund af dataens art var det ikke muligt at vurdere hyppigheden eller forekomsten af disse fødselsdefekter.
virkningen af dette spørgsmål på obstetrisk praksis blev også vist i en retrospektiv kommerciel forsikringskrav analyse udført i USA ved hjælp af en database indeholdende 904 497 kvinder (5). Den gennemsnitlige årlige forekomst af GD var 2,46 pr. 1000 gravide kvinder. 1000 spædbørn var 55,6 for MMI-behandlede kvinder, 72,1 for PTU-behandlede kvinder og 58,8 blandt kvinder uden behandling (5). Interessant nok afslørede disse undersøgelser også, at antallet af tidligt afsluttede graviditeter var meget større blandt kvinder, der ordinerede MMI (31%) end PTU (9%) (5). I betragtning af de nuværende advarsler om, at MMI kan være forbundet med en øget risiko for fosterskader, er det muligt, at kvinder, der havde taget MMI, blev opfordret til eller følte behov for at afslutte deres graviditeter. Der er faktisk præcedens for, hvordan den forkerte opfattelse af risiko kan påvirke graviditetsafslutninger. Efter Tjernobyl-atomreaktoreksplosionen blev for eksempel mange graviditeter i Grækenland afsluttet på trods af ikke at være i fare (13). Og som i dette eksempel er der kun få data, der understøtter forestillingen om, at graviditeter afsluttes på grund af MMI-eksponering.
nye data er også fremkommet fra dyreforsøg. I erkendelse af, at grundlæggende teratogenicitetstest ikke var blevet udført i standarddyremodeller, blev der udført en række National Institutes of Health-finansierede undersøgelser i forskellige dyremodeller (14, 15). Hos mus behandlet i en kort periode i den kritiske periode med embryogenese med doser af MMI eller PTU, der er op til 20 gange dem, der blev anvendt hos mennesker, blev der ikke observeret nogen bivirkninger med MMI (14). Hos mus behandlet med PTU under embryogenese blev forsinket lukning af neurale rør og hjerteabnormiteter observeret (14). Genetiske analysestudier afslørede, at PTU interfererede med molekylære kaskader forbundet med cellemigrationsprocesser (14). I erkendelse af, at disse undersøgelser involverede kortvarig behandling med ATDs under graviditet, udføres der nu yderligere formelle toksikologiske undersøgelser ved hjælp af mus og rotter behandlet med PTU eller MMI i hele graviditeten og evalueret i slutningen af svangerskabet, efter fødslen og i voksenalderen.
undersøgelser af frøembryoner, som letter behandling af embryoner i tidligere udviklingsstadier end muligt hos mus, blev også udført (15). Ingen udviklingsfejl blev set efter behandling af isolerede embryoner med MMI, selv ved meget høje koncentrationer af lægemidlet (15). PTU-eksponering var imidlertid forbundet med udviklingsfejl, der inkluderer lateraliseringsdefekter, situs inversus og malrotation af tarmsystemet. Når ciliær funktion af gastrocoel tagplade, der ligner nodalområdet hos pattedyr, der styrer venstre-højre udviklingsmæssig lateralisering, blev undersøgt, PTU viste sig at forstyrre det normale mønster af venstre-til-højre ciliærstrøm (15). Disse observationer giver en biologisk forklaring på kliniske undersøgelser, der beskriver situs inversus, anden lateralisering og tarmfejl i forbindelse med prænatal PTU-eksponering (11, 12).
når vi reflekterer over rapporten fra Andersen et al (10) og de andre nylige relevante undersøgelser, kan vi nu sprænge den konventionelle visdom om, at MMI er teratogen og PTU ikke er. Vi kan også sætte de relative risici ved PTU-og MMI-terapi under graviditet i korrekt perspektiv. Det er rimeligt at sige, at enten medicin kan være forbundet med en lille risiko for fosterskader, måske en fordobling, som kan variere fra 2-10%. Denne fødselsdefektrate skal overvejes på baggrund af en fødselsdefektrate på 1-5% (5, 10-12) og det faktum, at selv det mest potente udviklingstoksiske stof eller teratogen kan øge den strukturelle defektrate til 40%. Desuden er de rapporterede atd-relaterede fødselsdefekter ikke forbundet med intellektuel svækkelse og kan behandles enten medicinsk eller kirurgisk med godt resultat.
hvor skal vi hen herfra? Hvad anbefaler vi til de kvinder, der vil blive behandlet for hypertyreose under graviditeten i øjeblikket og i fremtiden?
først skal vi erkende, at hver ATD kan udgøre en potentiel risiko for fosteret. Risikoen for tilknyttede fødselsdefekter kan variere fra 2-10% og kan variere mellem PTU og MMI. Det er også sandsynligt, at disse potentielle fosterkomplikationsrisici vedrører og er større hos gravide kvinder, der behandles med ATDs i første trimester, sammenlignet med andet og tredje trimester. Denne antagelse er imidlertid ikke klinisk testet. For det andet, mens det er tysk for os at kræve udvikling af nye, mindre giftige atd ‘ er, er vi nødt til at genkende her og nu. Der er i øjeblikket kun to atd ‘ er, og der er ingen nye lægemidler, der bobler i horisonten. Tredje, hvad enten det er forsætligt eller ej, den falske forestilling om, at MMI er teratogen og PTU ikke bidrager til graviditetsafslutning.
for det fjerde er vi nødt til at erkende, at hyper – eller hypothyroid-tilstande under graviditeten placerer både moderen og fosteret i skade med risici, der overstiger ATDs. Det er velkendt, at medicinsk behandling af GD under graviditet er udfordrende og kan være forbundet med unormale svingninger i skjoldbruskkirtelhormonniveauer. Med hensyn til dette senere punkt er hypothyroidisme under graviditet forbundet med en øget risiko for spontan abort og potentiel mulig nedsat intellektuel kapacitet hos afkom (16). Hyperthyreoidisme under graviditet er forbundet med graviditetstab, nedsat fostervækst og skjoldbruskkirtelstorm (16).
ikke-medicinsk behandling af hypertyreose under graviditet er også kompliceret. Radioaktiv jodbehandling er kontraindiceret under graviditet (17). Kirurgisk thyroidektomi er forbundet med en øget risiko for graviditetstab, når den udføres i første og tredje trimester, hvilket fører til anbefalingen om, at kvinder opereres i andet trimester (17). Selv i andet trimester er der en 5% eller mere risiko for fostertab forbundet med kirurgi (18). Til sammenligning kan radioaktivt iod I ikke-gravid tilstand, korrekt administreret, anvendes med ringe risiko, og risikoen for kirurgi er også lav, når den udføres af skjoldbruskkirtelkirurger med højt volumen (17).
således svaret på spørgsmålet “Hvad er de optimale ATDs under graviditeten?”er hverken PTU eller MMI, men snarere forebyggelse af deres behov. Langt de fleste kvinder på ATDs under graviditet har allerede eksisterende GD (5, 10, 11). Rigelige data viser, at GD spontant forsvinder hos kun et mindretal af voksne (17, 19). Som sådan er vi nødt til at spørge os selv, hvorfor fortsætter vi med at nægte kvinder i den fødedygtige alder endelig terapi, enten i form af radioaktivt jod eller kirurgi, for en tilstand, der overgår usædvanligt, fører kvinder ned ad en sti med ubehagelige valg?
anerkendelser
dette arbejde blev støttet af National Institutes of Health Grant R01HD065200
Oplysningsoversigt: forfatteren har intet at erklære.
for artikel se side
forkortelser
-
atd
antithyroid medicin
-
GD
Graves ‘ sygdom
-
MMI
-
PTU
propylthiouracil.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.