i begyndelsen af det nittende århundrede forblev elektricitetens natur et mysterium for forskere. Eksperimenter fra æraen viste, at en gnist kunne få døde frøers muskler til at ryste eller endda sætte menneskelige lig i kramper — overnaturligt foder, der kan have inspireret Mary Shelleys berømte roman, Frankenstein. Mere end 200 år senere er alle måder, hvorpå elektricitet virker i menneskekroppen, stadig ikke helt forstået. Det er imidlertid klart, at elektriske signaler spiller en vigtig rolle i kroppens tidlige udvikling.
forskere som Michael Levin fra Tufts University har opdaget, at cellulære ladninger styrer, hvordan og hvor en struktur dannes i et udviklende embryo. Endnu mere overraskende har han fundet ud af, at det er muligt at manipulere kropslige former bare ved at ændre spændingsmønstrene i sine celler.
ved hjælp af denne grundlæggende teknik har Levin og hans kolleger med succes vokset fungerende tredje øjne på ryggen af rumpehuller. De har udløst hjerneskade i frøembryoner ved at blokere centrale neurale strukturer fra dannelse — og derefter vendt skaden ved at ændre den elektriske ladning af de udviklende hjerneceller. Selvom dette arbejde stadig er dybt eksperimentelt, mener Levin, at det kan have stor indflydelse på områderne medicin, biologi og biokemi. Han forestiller sig en dag at bruge bioelektricitet til at vende fødselsdefekter i livmoderen, behandle kræft eller endda vokse nye lemmer på amputerede.
Levin, direktør for Allen Discovery Center ved Tufts og medforfatter af en artikel i den årlige gennemgang af biomedicinsk teknik i 2017 om emnet , talte for nylig med det kendte magasin om tilstanden af bioelektrisk forskning og hans tanker om dens fremtidsudsigter. Denne samtale er blevet redigeret for længde og klarhed.
Hvad betyder et “elektrisk signal” virkelig i forbindelse med biologi?
nå, i membranen, der omgiver hver celle, er der indlejrede proteiner, der kan flytte ioner — ladede atomer — ind og ud af cellen. Ting som kalium, chlorid, natrium, protoner og så videre. Og uundgåeligt, hvis du tilføjer flere ladede ioner til den ene side af en membran, vil du generere et elektrisk potentiale på tværs af celleoverfladen. Det er dybest set hvad der sker i et batteri, hvor den ene side af batteriet har en anden opladning end den anden.
det viser sig, at celler faktisk kan bruge disse afgifter til at kommunikere. Disse signaler er meget langsommere end impulser, vi er vant til at høre om i nervesystemet — der taler du om millisekund tidsskalaer for informationsstrøm, men i udviklingsbioelektricitet taler du om minutter eller endda timer. Men i sidste ende kan det elektriske potentiale mellem celler bestemme, hvordan visse væv eller strukturer udvikler sig.
hvordan påvirker disse elektriske signaler udviklingen i kroppen?
bioelektriske signaler tjener som en slags masterregulatorkontakt på højt niveau. Deres rumlige fordeling på tværs af væv og intensitet fortæller en region på et embryo, OK, du bliver et øje, eller du bliver en hjerne af en bestemt størrelse, eller du bliver en lem, eller du går til venstre side af kroppen, den slags ting.
kuglen på halen af denne tadpole er faktisk et udviklende frøøje. Ved at udsætte det implanterede væv for visse neurotransmitterlægemidler var forskere i stand til at lokke nervevæv til at vokse fra det. Dette blev med succes forbundet med den udviklende haletudse rygmarv, sende visuel information til hjernen og lade den ellers blinde haletudse se.
kredit: ALLEN DISCOVERY CENTER, TUFTS UNIVERSITY
du kan faktisk se dem dannes i frøembryoner. For eksempel afslører elektrisk følsomme farvestoffer et mønster, som vi kalder det “elektriske ansigt” — elektriske gradienter over vævet, der lægger ud, hvor alle dele af ansigtet skal dannes senere. Det er som et subtilt stillads for anatomiens hovedtræk, mens mange af de lokale detaljer synes at være udfyldt af andre processer, der måske eller måske ikke involverer bioelektricitet. Hvis du ændrer disse elektriske signaler i et udviklende embryo, kan det have stor indflydelse på, hvordan og hvor dets strukturer dannes.
kan du give et eksempel på, hvordan det virker på et bestemt organ?
sikker. En af de ting, vi ønskede at studere for et par år tilbage, er, hvordan transplanterede celler og væv vil udvikle sig i et fremmed miljø. Vi tog den tidlige øjenstruktur fra et frøembryo og implanterede det på et andet embryos ryg. Vi var interesseret i to ting: for det første, ville modtageren være i stand til at se ud af det implanterede øje på ryggen? Er hjernen plastik nok til at kunne se ud af det? For det andet ønskede vi at vide, hvad vil denne øjenstruktur gøre uden en hjerne i nærheden? Hvor skal det forbinde, og hvad skal neuronerne gøre?
hvad vi opdagede er, at når du implanterer denne struktur i en udviklende haletudse ryg, udgør øjencellerne en funktionel nethinde og synsnerven, der slags bugter rundt og forsøger at forbinde sig i rygmarven et eller andet sted. Men hvis du sænker det elektriske potentiale i cellerne omkring implantatet, bliver øjenstrukturen skør og skaber et stort antal nye nerver, der kommer ud af det.
det viser sig, at nye neuroner kan læse de elektriske signaler fra vævet, som de sidder på. Hvis cellerne i det væv har et polariseret hvilepotentiale-hvilket betyder at de har akkumuleret negative ladninger inde i hver celle — danner det implanterede øje en optisk nerve, og det er slutningen af det. Men hvis de er depolariserede eller har en lavere ladning, giver det neuronerne et signal til at vokse på en meget dyb måde. Så vi mener, at dette er et eksempel på celler, der læser den elektriske topografi i deres miljø og træffer vækstbeslutninger baseret på disse oplysninger.
når en fladorm skæres i halvdelen, kan den normalt vokse tilbage manglende dele af kroppen. Ved at manipulere cellernes elektriske ladning kan forskere imidlertid kontrollere, hvilke af disse dele regenerere. Ved at blokere den normale tilstrømning og udstrømning af ladede ioner fra fladormens celler kan de skabe en hyperpolariseret tilstand på begge sider af det regenererende væv, hvilket beder ormen om at vokse to haler. Eller de kan skabe en depolariseret tilstand, hvilket fører til dannelsen af et andet hoved for at erstatte dets amputerede hale.
så hvis du ændrer de bioelektriske signaler omkring øjenimplantatet, vokser det ind i haletudsens nervesystem?
Ja. Ikke kun vokser det til en komplet øjenstruktur, men det er også funktionelt. Hvis du fjerner haletudse eksisterende øjne, implantatet lader de ellers blinde Dyr se farver og bevægelige former. I vores undersøgelse satte vi blinde rumpehuller i en lav skål oven på en LCD-skærm og jagede dem rundt med små sorte trekanter. Rumpehullerne svømmede konsekvent som reaktion på trekantenes bevægelse. Vi kan ikke se, om de har samme synsstyrke som normale haletudser, men de kan helt sikkert se ud af det nye implanterede øje.
aktiv i midten af det attende århundrede gjorde Luigi Galvani skelsættende eksperimenter med, hvordan elektriske signaler aktiverede muskler i kroppen-hvilket fik benene på en død frø til at ryste efter at have slået dem med elektroder (vist) — og var blandt de første forskere, der opdagede bioelektricitet.
kredit: LUIGI GALVANI
Hvordan kan du gå om at manipulere den elektriske tilstand af cellen eller væv?
vi kan gøre det med lægemidler, der er målrettet mod ionkanaler i celler. Lige nu er noget som 20 procent af alle stoffer derude ionkanallægemidler, ting folk tager for epilepsi og andre sygdomme, så de er ikke svære at finde. I vores laboratorium laver vi specifikt narkotikacocktails, der er målrettet mod bestemte regioner i kroppen. Hvis du for eksempel ville målrette mod spændingen i huden, kan vi bruge et lægemiddel, der åbner eller lukker ionkanaler, der udelukkende udtrykkes i hudceller. Du indstiller cocktail af stoffer for at forårsage forskellige reaktioner i forskellige dele af kroppen.
du startede på dette område som computerforsker. Ser du paralleller mellem kodning til en computer og tilpasning af elektriske signaler i en biologisk indstilling?
absolut. På et grundlæggende niveau bekymrer jeg mig om informationsbehandling og algoritmer i et system. Det betyder ikke noget, om systemet er lavet af silicium eller levende celler. Efter min mening er jeg computerforsker, men jeg studerer beregning og informationsbehandling i levende medier.
folk, der har en computervidenskabelig baggrund, forstår, at det grundlæggende ved Informationsvidenskab ikke er selve computeren — det er den måde, den laver beregninger på. Masser af forskellige arkitekturer og meget forskellige former for processer kan bruges til at udføre en beregning. Folk har lavet computere ud af underlige væsker, slimforme, endda myrer. Så jeg tror, at en af de vigtigste ting, som datalogi kunne lære inden for biologi, er denne skelnen mellem programmer og udstyr.
Michael Levins kollega Dany Adams, der opdagede, hvad der hedder det elektriske ansigt, skabte denne time-lapse-video, der afslører, hvordan bioelektriske signaler hjælper med at styre konstruktionen af ansigtsegenskaber i udviklingen af frøembryoner (Ksenopus laevis). Ved hjælp af fluorescerende farvestoffer, der markerer elektrisk potentiale, hyperpolariseres de lyse celler (mere negativt ladede) end deres lysdæmpende naboer.
i biologi og kemi er en krops “isenkram” — cellerne og molekylerne inde i den — alt. Men vi er nødt til at vikle vores hoveder omkring det faktum, at disse specielle typer udstyr faktisk kan køre mange forskellige slags programmer.
Hvad mener du med “programmel” i biologisk forstand?
“programmet” i dette tilfælde er beslutningerne om, hvordan celler samarbejder for at lave en bestemt struktur eller væv. Det kan ændres. Du kan tage fladorm med et hoved, og ved kort at ændre elektriske signaler i deres celler, få dem til at huske et nyt mønster, der har to hoveder. På trods af at du har de samme ormceller, får du et andet resultat. Og den slags sondring mellem programmel og maskinel bliver virkelig afgørende, når vi i fremtiden tackler store spørgsmål om regenerativ medicin og syntetisk biologi.
hvilke applikationer kunne dette have i den medicinske verden?
jeg tænker meget over det. De mest oplagte er ting som fastsættelse af fødselsdefekter. Hvis vi kan forstå og manipulere bioelektrisk signalering, kan vi potentielt reparere ting, der går galt, når et embryo dannes. Det er en. Vi har faktisk fremkaldt nogle fødselsdefekter på dyreembryoner i laboratoriet — og repareret dem — ved at ændre det elektriske potentiale i visse celler.
en anden er bekæmpelse af kræft. Der er en hel del forskning, der udføres nu på bioelektriske signaler som både en årsag og en potentiel undertrykker af kræftceller. Du kan normalisere visse tumorer ved at udsætte dem for specifikke lægemidler, der ændrer deres elektriske potentiale. Afhængigt af de forbindelser, du bruger, kan du selektivt kun påvirke visse typer celler, som dem i en tumor, mens du efterlader det omgivende væv intakt. Det er stort set klar til test i musemodeller.
et tredje område er regenerativ medicin. Hvis vi kan bruge elektrisk signalering til at overbevise væv og organer om at vokse efter skade, kunne vi erstatte hele strukturer eller organer til patienter. Bioelektricitet giver dig et fantastisk nyt sæt kontrolknapper, som du kan regulere celleadfærd med. Det vil være meget lettere at bygge biologiske strukturer, der passer til, når vi forstår disse store regulatorer som elektrisk signalering.
Redaktørens Note: Denne artikel blev opdateret 8/10/18 for at bemærke Levins rolle som direktør for Allen Discovery Center ved Tufts og for at rette en skrivefejl i beskrivelsen af ioner i cellen. Beskrivelsen af den måde, hvorpå rumpehullerne svømmede som reaktion på sorte trekanter på en LCD-skærm, blev også afklaret.