Tumorinduceret hypercalcæmi

tabel I.

	justeret total eller ioniseret calcium	serumfosfor (forudsat normal nyrefunktion)	PTH	PTHrP	1,25 (OH)2 vitamin D
Humoral hypercalcæmi af malignitet	forhøjet	reduceret	reduceret	forhøjet	reduceret
lokal osteolyse	forhøjet	normal til forhøjet	reduceret	reduceret	reduceret
1,25 (OH) 2 vitamin D-udskillende tumor	forhøjet	normal til forhøjet	reduceret	reduceret	forhøjet
ektopisk hyperparathyroidisme	forhøjet	reduceret	forhøjet	reduceret	variabel

andre Tests, der kan vise sig nyttige diagnostisk

• Knogledannelsesundersøgelser såsom en skeletundersøgelse eller en knoglescanning kan være nyttige ved vurdering af skelettumorbyrde hos patienter med kendt kræft og hypercalcæmi.

• skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) og fri T4 kan kontrolleres for at udelukke hyperthyreoidisme som en årsag til hypercalcæmi.

• Serum-og urinproteinelektroforese (SPEP og UPEP) kan kontrolleres, hvis der er mistanke om multipelt myelom.

• vitamin A-niveauer kan kontrolleres, hvis der er mistanke om toksicitet.

• 24 time urin calcium kan bidrage til at differentiere årsager til forhøjet PTH. Det vil være lavt i FHH, men normalt eller forhøjet i primær eller tertiær hyperparathyreoidisme og PTH-udskillende tumorer.

håndtering og behandling af sygdommen

Målret mod den underliggende årsag

håndtering af hypercalcæmi bør rettes mod den underliggende årsag eller kombination af årsager. For patienter med kræft er den mest effektive langtidsbehandling udryddelse af tumoren. Selvfølgelig skal behandling af hypercalcæmi undertiden begynde, før en diagnose stilles, eller før antineoplastisk behandling har sin virkning.

mange patienter med malignitetsassocieret hypercalcæmi har dehydrering og nedsat nyrefunktion på grund af nefrogen diabetes insipidus og nedsat oral hydrering fra anoreksi, kvalme og opkast. Dehydrering fører til et fald i glomerulær filtreringshastighed, hvilket yderligere forringer renal calciumclearance. Renal calciumclearance kan øges ved at øge den glomerulære filtreringshastighed (GFR) ved anvendelse af aggressiv hydrering med saltvand under hensyntagen til niveauet af dehydrering såvel som nyrefunktion, kardiovaskulær status og sværhedsgraden af hypercalcæmi.

patienten skal overvåges nøje for tegn på væskeoverbelastning. Diuretika bør seponeres, fordi de stimulerer nyrekalciumreabsorption. Når patienten er tilstrækkeligt volumen genoplivet, og GFR er normal, kan der tilsættes et loop-diuretikum, såsom furosemid, for at blokere renal calciumabsorption og tillade øget administration af saltvand.

hos patienter med HHM, lokal osteolyse og PTH-udskillende tumorer hypercalcæmi skyldes primært accelereret knogleresorption. Behandling hos disse patienter bør omfatte midler, der blokerer knogleresorption, såsom intravenøse bisfosfonater, soledronat eller pamidronat. Hvis hypercalcæmi er mild, kan det være rimeligt at vente med at se størrelsen af calcium falde med hydrering først, selvom antiresorptiv terapi med et bisphosphonat bør administreres kort efter opdagelsen af hypercalcæmi hos patienter med serumkalcium over 12,0 mg/dl. Begrænsning af oral calciumindtagelse er ikke vigtig i HHM og LOH, Da intestinal calciumabsorption allerede er lav som et resultat af de lave 1,25(OH) 2vitamin D-koncentrationer, og fordi kakeksi er almindelig hos disse patienter.

patienter med 1,25(OH) 2-vitamin D-udskillende tumorer har hypercalcæmi primært på grund af øget GI-absorption af calcium. Hos disse patienter kan det være nyttigt at reducere eller eliminere oral indtagelse af calcium og D-vitamin og sollys. Kortikosteroidbehandling for at nedsætte calcitriolproduktionen og intestinal calciumabsorption kan være effektiv hos disse patienter. Forbedret osteoklastisk knogleresorption er også et træk ved 1,25(OH) 2vitamin d-udskillende lymfomer, og IV-bisphosphonater er nyttige.

faktorer, der kan forværre hypercalcæmi, bør undgås. Disse omfatter dehydrering, medicin såsom diuretika, langvarig inaktivitet, og overdreven calcium indtag på mere end 1000 mg per dag.

Saline rehydrering

Saline rehydrering er den indledende behandling for alle patienter med malignitet-associeret hypercalcæmi. Generelt skal isotonisk saltvand administreres med en indledende hastighed på 200-300 ml/time og justeres for at opnå urinproduktion på 200 mL/ time. Saltopløsning kan føre til volumenoverbelastning hos patienter, der ikke er i stand til at udskille overskydende salt, især dem med underliggende hjerte-eller nyresygdom, så patienter skal overvåges nøje. Saltinfusion bør stoppes eller nedsættes hos patienter, der udvikler tegn på væskeoverbelastning, og der kan anvendes et loop-diuretikum efter behov. Saltvandsterapi kan være tilstrækkelig til at normalisere serumkalciumkoncentrationen ved mild hypercalcæmi, men yderligere terapi er generelt nødvendig for patienter med MAHC.

Loop diuretika, såsom furosemid 20-40 mg IV, bør tilsættes, når den glomerulære filtreringshastighed er i det normale interval for at øge renal udskillelse af calcium og undgå væskeoverbelastning.

medicin til behandling af hypercalcæmi

bisfosfonater

disse anti-resorptive midler er førstelinjemedicinerne til tumorinduceret hypercalcæmi. Absorption af orale bisfosfonater er dårlig, så kun intravenøst administrerede bisfosfonater anvendes til denne indikation. De har deres maksimale virkninger på to til fire dage, så de bør administreres i forbindelse med behandlinger, der resulterer i hurtigere reduktion af hypercalcæmi, såsom saltvand, furosemid og muligvis calcitonin. Bisfosfonater bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion. Gentagen brug af intravenøse bisfosfonater til patienter med knogletab har været forbundet med øget risiko for osteonekrose i kæben. Mere almindelige bivirkninger inkluderer flu – lignende symptomer (feber, artralgi, myalgi og træthed), nedsat nyrefunktion, hypophosphatemia og hypokalcæmi.

potentielle sekundære terapier

• Galliumnitrathæmmer osteoklastisk knogleresorption og hæmmer PTH-sekretion. Det ser ud til at være effektivt i PTHrP-medieret og ikke-PTHrP-medieret hypercalcæmi, og det kan være noget mere effektivt end bisfosfonater alene. Det skal dog administreres via kontinuerlig infusion i fem dage (200 mg/m2/dag), er ikke bredt tilgængeligt og har potentiale for nefrotoksicitet.

• Plicamycin, 25 mcg/kg administreret over 4-6 timer i 3-8 doser, er også effektiv til behandling af tumorinduceret hypercalcæmi, men dets anvendelse er begrænset af bivirkninger, herunder marvundertrykkelse, hepatitis og nyresvigt.

• Cinacalcet er et calcimimetisk middel, der reducerer serumkalciumkoncentrationen hos patienter med svær hypercalcæmi på grund af parathyroidcarcinom. Det er også indiceret til brug i primær hyperparathyroidisme, selvom det ikke er en del af standardterapi. Det er ikke undersøgt ved ektopisk hyperparathyreoidisme.

• hos patienter med 1,25 (OH) 2-vitamin D-medieret hypercalcæmi er glukokortikoider, der nedsætter calcitriolproduktionen, den første behandlingslinje efter væsker og en diæt med lavt calciumindhold. Glukokortikoidbehandling (for eksempel prednison 20-60 mg/dag) reducerer generelt calciumkoncentrationer inden for fire til ti dage

• Calcitonin: Mens man afventer et bisphosphonatrespons hos patienter med svær hypercalcæmi, kan calcitonin være effektivt ved at nedsætte knogleresorption og øge renal calciumudskillelse. Den indledende dosis laksecalcitonin er 4 internationale enheder/kg administreret intramuskulært eller subkutant hver 12.time. Doserne kan øges til op til 8 IE/kg hver 6.time. Calcitonin har en hurtig indsættende virkning og sænker serumkalcium med ca.1,0 mg/dl inden for 4-6 timer. Det tolereres generelt godt bortset fra mild kvalme, rødme og sjælden overfølsomhed. Imidlertid Udvikler takyfylakse sig hurtigt med calcitonin, således at det er af begrænset anvendelse efter de første 48 timer.

Co – eksisterende tilstande, der kan påvirke behandlingen

• primær hyperparathyroidisme og hypercalcæmi af malignitet kan eksistere sammen.

• patienter, der får parenteral fodring, og som har tumorinduceret hypercalcæmi, bør bruge enterale fodringsopløsninger med lavt calciumindhold. Orale calciumtilskud bør seponeres.

• immobilitet kan forværre hypercalcæmi i tilstande med høj knogleomsætning, såsom osteolyse. Vægtbærende mobilitet bør fremmes, hvis det er muligt.

• en række medikamenter, herunder diuretika, lithium, calcium og vitamin D-tilskud og calcitriol (for en mere komplet liste, se “andre årsager til hypercalcæmi”), kan udfælde eller forværre hypercalcæmi. Disse bør seponeres, hvis det er muligt.

• patienter med ændret mental status og hypercalcæmi kan drage fordel af at nedsætte eller afbryde brugen af beroligende medicin.

• Hypophosphatemia forekommer ofte hos patienter med hypercalcæmi på grund af den fosfaturiske virkning af PTH og PTHrP, nedsat ernæringsindtag, administration af store mængder saltvand, loop diuretika og anti-resorptiv behandling. Hypophosphatemia kan gøre det vanskeligere at behandle hypercalcæmi. Fosfor bør erstattes enteralt som neutralt fosfat til et niveau på 2,5 – 3,0 mg/dL . Calcium-fosforproduktet skal holdes under 40, og nyrefunktionen skal overvåges under fosfatudskiftning. På grund af risiko for alvorlig hypokalcæmi og nyresvigt bør intravenøs fosforudskiftning undgås, undtagen når enteral administration er umulig, og hypofosfatæmi er meget alvorlig.

Hvornår skal man ændre terapi

patienter med tumorrelateret hypercalcæmi vil sandsynligvis have progression af hypercalcæmi, når maligniteten skrider frem. Patienter med metastatisk knoglesygdom modtager regelmæssige IV-bisphosphonater hver 3-4 uge for at forhindre skeletkomplikationer, hvilket også vil hjælpe deres hypercalcæmi.

hæmodialyse mod et dialysat med lavt calciumindhold er effektivt til at sænke serumkalciumniveauer hos patienter med svær hypercalcæmi, hvis nyresvigt begrænser aggressiv saltopløsning og medicin til behandling af hypercalcæmi. Hæmodialyse er ikke en endelig behandling, så den bør bruges til patienter, hvis maligniteter sandsynligvis reagerer på antitumorbehandling.

behandling af hypercalcæmi hos patienter med hypercalcæmi forbundet med malignitet forbedrer muligvis ikke overlevelsen. Hvis alle tilgængelige behandlinger for kræft er mislykkedes, kan det være rimeligt at tilbageholde anti-hypercalcemiske behandlinger, som i sidste ende vil resultere i koma og død.

er du sikker på, at patienten har tumorinduceret hypercalcæmi?

Shane, E, Irani, D, Favus, M. “hypercalcæmi: patogenese, kliniske manifestationer, differentiel diagnose og Ledelse”. Primer på de metaboliske knoglesygdomme og lidelser i mineralmetabolismen. 2006. s. 176-80. (Kort gennemgang af hypercalcæmi inklusive kliniske manifestationer.)

hvad kunne patienten ellers have?

MJ, Hodak, SP, Stuart, af, Rosen, CJ. “Ikke-Parathyroid Hypercalcæmi”. Primer på de metaboliske knoglesygdomme og lidelser i mineralmetabolismen. 2008. s. 307-12. (Indeholder flere detaljer om differentialdiagnosen af hypercalcæmi samt flere detaljer om de patologiske processer i tumorinduceret hypercalcæmi.)

Clines, GA, Guise, TA. “Hypercalcæmi ved malignitet og grundlæggende forskning i mekanismer, der er ansvarlige for osteolytisk og osteoblastisk metastase til knogler”. Endokrin-Relateret Kræft. vol. 12. 2005. s. 549-83. (Detaljeret gennemgang af knoglefysiologi og patofysiologi af tumorinduceret hypercalcæmi.)

nøgle laboratorie-og billeddannelsestest

håndtering og behandling af sygdommen

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. “Hypercalcæmi hos kræftpatienter: Patobiologi og ledelse”. Horm Metab Res. vol. 42. 2010. s. 153-64. (Indeholder en nyttig tabel for voksne og pædiatrisk dosering, interaktioner og forholdsregler af anti-hypercalcemic medicin.)