bivirkninger
følgende alvorlige bivirkninger er beskrevetnedenfor og andre steder i mærkningen:
- progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
- herpesinfektioner
- hepatotoksicitet
- overfølsomhed/antistofdannelse
- immunsuppression/infektioner
kliniske forsøg erfaring
fordi klinisk forsøgene udføres under vidt forskellige forhold, bivirkninger observeret i de kliniske forsøg med Adrug kan ikke sammenlignes direkte med satser i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.
de mest almindelige bivirkninger (incidens 10%)var hovedpine og træthed i både studier med multipel sklerose (MS) og Crohns sygdom (CD). Andre almindelige bivirkninger (incidens 10%) i MS-populationen var artralgi, urinvejsinfektion, nedre luftvejsinfektion, gastroenteritis, vaginitis, depression,smerter i ekstremiteter, ubehag i maven, diarre og udslæt. Andre almindelige bivirkninger (incidens 10%) i CD-populationen var infektioner i øvre luftveje og kvalme.
de hyppigst rapporterede bivirkninger, der resulterede i klinisk intervention (dvs .seponering af TYSABRI) i MS-studierne var urticaria (1%) og andre overfølsomhedsreaktioner (1%), og i cd-studierne (studie CD1 og CD2) var forværringen af Crohns sygdom (4,2%)og akutte overfølsomhedsreaktioner (1,5%).
i alt 1617 patienter med multipel sklerose i kontrollerede studier fik TYSABRI med en median eksponeringsvarighed på 28 måneder. I alt 1563 patienter fik TYSABRI i alle CD-studier med en median eksponering på 5 måneder; af disse patienter modtog 33% (n=518) mindst et års behandling og 19% (n=297) modtog mindst to års behandling.
kliniske studier med multipel sklerose
de mest almindelige alvorlige bivirkninger i studie MS1 med TYSABRI var infektioner (3, 2% versus 2, 6% inplacebo,inklusive urinvejsinfektion og pneumoni), akutte overfølsomhedsreaktioner (1, 1% versus 0,3%, inklusive anafylaksi/anafylaktoid reaktion), depression(1, 0% versus 1, 0%, inklusive selvmordstanker eller-forsøg) og kolelithiasis (1, 0% versus 0, 3%). I studie ms2 var alvorlige bivirkninger af blindtarmsbetændelse også mere almindelige hos patienter, der fik TYSABRI (0,8% versus 0,2% i placebo).
tabel 2 opregner bivirkninger og udvalgte laboratorieanormaliteter, der forekom i studie MS1 med en incidens på mindst 1 procentpoint højere hos Tysabri-behandlede patienter, end der blev observeret inplacebo-behandlede patienter.
tabel 2: Bivirkninger i studie MS1 (MonotherapyStudy)
| bivirkninger (foretrukken Term) | TYSABRI n=627 % |
Placebo n=312 % |
| generelt | ||
| hovedpine | 38 | 33 |
| træthed | 27 | 21 |
| artralgi | 19 | 14 |
| ubehag i brystet | 5 | 3 |
| andre overfølsomhedsreaktioner** | 5 | 2 |
| akutte overfølsomhedsreaktioner** | 4 | <1 |
| sæsonbestemt allergi | 3 | 2 |
| Rigors | 3 | <1 |
| vægtstigning | 2 | <1 |
| vægttab | 2 | <1 |
| infektion | ||
| urinvejsinfektion | 21 | 17 |
| infektion i nedre luftveje | 17 | 16 |
| Gastroenteritis | 11 | 9 |
| Vaginitis* | 10 | 6 |
| tand infektioner | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| Tonsillitis | 7 | 5 |
| psykiatrisk | ||
| Depression | 19 | 16 |
| knogler, led, muskler og bindevæv | ||
| smerter i ekstremitet | 16 | 14 |
| muskler cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| nattesved | 1 | 0 |
| menstruationsforstyrrelser* | ||
| uregelmæssig menstruation | 5 | 4 |
| Dysmenorrhea | 3 | <1 |
| Amenorrhea | 2 | 1 |
| æggestokkene cyste | 2 | <1 |
| neurologiske lidelser | ||
| Vertigo | 6 | 5 |
| søvnighed | 2 | <1 |
| nyrer og urinveje | ||
| urinhastighed / hyppighed | 9 | 7 |
| urininkontinens | 4 | 3 |
| skade | ||
| Limb skade NOS | 3 | 2 |
| hud laceration | 2 | <1 |
| termisk forbrænding | 1 | <1 |
| *procentdel kun baseret på kvindelige patienter. ** akut versus andre overfølsomhedsreaktioner er defineret som forekommende inden for 2 timer efter infusion versus mere end 2 timer. |
||
i studie ms2 var perifert ødem mere almindeligt hos patienter, der fik TYSABRI (5% versus 1% i placebo).
Crohns sygdom kliniske studier
følgende alvorlige bivirkninger i induktionsstudierne CD1 og CD2 blev rapporteret hyppigere med TYSABRI end placebo og forekom med en forekomst på mindst 0,3%: intestinal obstruktion eller stenose (2% vs. 1% inplacebo), akutte overfølsomhedsreaktioner (0.5% vs. 0%), abdominal adhæsioner(0,3% vs. 0%) og kolelithiasis (0,3% vs. 0%). Lignende alvorlige bivirkninger blev set i vedligeholdelsesundersøgelsen CD3. Tabel 3 opregner adversereaktioner, der forekom i studie CD1 og CD2 (median eksponering på 2,8 måneder).Tabel 4 opregner bivirkninger, der forekom i studie CD3 (medianeksponering på 11,0 måneder).
tabel 3: Bivirkninger i studie CD1 og CD2(Induktionsstudier)
| bivirkninger * | TYSABRI n=983 % |
Placebo n=431 % |
| generelt | ||
| hovedpine | 32 | 23 |
| træthed | 10 | 8 |
| artralgi | 8 | 6 |
| influensa-lignende sygdom | 5 | 4 |
| akutte overfølsomhedsreaktioner | 2 | <1 |
| Tremor | 1 | <1 |
| infektion | ||
| øvre luftvejsinfektion | 22 | 16 |
| vaginale infektioner** | 4 | 2 |
| virusinfektion | 3 | 2 |
| urinvejsinfektion | 3 | 1 |
| åndedræt | ||
| Pharyngolaryngeal smerte | 6 | 4 |
| hoste | 3 | <1 |
| Gastrointestinal | ||
| kvalme | 17 | 15 |
| dyspepsi | 5 | 3 |
| forstoppelse | 4 | 2 |
| flatulens | 3 | 2 |
| aftøs stomatitis | 2 | <1 |
| hud | ||
| udslæt | 6 | 4 |
| tør hud | 1 | 0 |
| menstruationsforstyrrelse | ||
| Dysmenorrhea** | 2 | <1 |
| * forekom med en incidens på mindst 1% højere inTYSABRI-behandlede patienter end placebobehandlede patienter. ** procentdel kun baseret på kvindelige patienter. |
||
Tabel 4: Bivirkningeri studie CD3 (Vedligeholdelsesstudie)
| bivirkninger * | TYSABRI n=214 % |
Placebo n=214 % |
| generelt | ||
| hovedpine | 37 | 31 |
| influensa-lignende sygdom | 11 | 6 |
| perifert ødem | 6 | 3 |
| tandpine | 4 | <1 |
| infektion | ||
| influensa | 12 | 5 |
| Sinusitis | 8 | 4 |
| vaginale infektioner** | 8 | <1 |
| virusinfektion | 7 | 3 |
| åndedræt | ||
| hoste | 7 | 5 |
| mave-tarm-kanalen | ||
| smerter i underlivet | 4 | 2 |
| muskuloskeletale og bindevæv | ||
| rygsmerter | 12 | 8 |
| menstruation Lidelse | ||
| Dysmenorrhea** | 6 | 3 |
| * forekom med en incidens på mindst 2% højere hos Tysabri-behandlede patienter end placebobehandlede patienter. ** procentdel kun baseret på kvindelige patienter. |
||
infektioner
progressiv Multifocalleukoencephalopati (PML) forekom hos tre patienter, der fik Tysabri-hældningsforsøg . To tilfælde af PML blev observeret hos de 1869 patienter medmultipel sklerose, som blev behandlet i en median på 120 uger. Disse to patienter havde fået TYSABRI ud over interferon beta-1a . Det tredje tilfælde opstod efterotte doser hos en af de 1043 patienter med Crohns sygdom, som blev evalueretfor PML. Efter markedsføring er der indberettet yderligere tilfælde af PML hos TYSABRI-behandlede patienter med multipel sklerose og Crohns sygdom, som ikke fik samtidig immunmodulerende behandling.
i studie MS1 og MS2 var hyppigheden af enhver type infektion ca.1,5 pr. patientår hos både TYSABRI-behandlede patienter og placebobehandlede patienter.Infektionerne var overvejende øvre luftvejsinfektioner, infektioner i luftvejene og urinvejsinfektioner. I studie MS1 var forekomsten af alvorlig infektion ca.3% hos TYSABRI-behandlede og placebobehandlede patienter. De fleste patienter afbrød ikke behandlingen med TYSABRI underinfektioner. Den eneste opportunistiske infektion i multipel sklerose kliniskforsøg var et tilfælde af cryptosporidial gastroenteritis med et forlænget forløb.
i studie CD1 og CD2 var therat af enhver type infektion 1,7 pr.patientår hos Tysabri-behandlede patienter og 1.4 pr. patientår hos placebobehandlede patienter. I studie CD3 var forekomsten af enhver type infektion 1,7 pr.patientår hos TYSABRI-behandlede patienter og var den samme hos placebobehandlede patienter. De mest almindeligeinfektioner var nasopharyngitis, øvre luftvejsinfektion oginfluens. Størstedelen af patienterne afbrød ikke TYSABRI-behandlingen underinfektioner, og bedring opstod ved passende behandling. Samtidig brug af Tysabri i kliniske CD-studier med kroniske steroider og/eller metotreksat, 6-MP og asathioprin resulterede ikke i en stigning i de samlede infektioner sammenlignet med TYSABRI alene; samtidig brug af sådanne midler kan dog føre til en øget risiko for alvorlige infektioner.
i studie CD1 og CD2 var incidensen af alvorlig infektion ca.2,1% hos både TYSABRI-behandlede og placebobehandlede patienter. I studie CD3 var incidensen af alvorlig infektion ca.3,3% hos TYSABRI-behandlede patienter og ca. 2,8% inplacebo-behandlede patienter.
i kliniske studier for CD er opportunistiske infektioner(pneumocystis carinii pneumoni, pulmonal mycobacterium avium intracellulare, bronchopulmonal aspergillose og burkholderia cepacia) blevet observeret hos< 1% af de Tysabri-behandlede patienter; nogle af disse patienter fik nuværende immunsuppressiva . To alvorlige ikke-bakterielle meningitider forekom hos Tysabri-behandlede patienter sammenlignet med ingen hos placebobehandlede patienter.
infusionsrelaterede reaktioner
en infusionsrelateret reaktion blev defineret i kliniske forsøg som enhver bivirkning, der forekom inden for to timer efter starten af aninfusion. 24% af TYSABRI-behandlede multiplesclerosepatienter en infusionsrelateret reaktion sammenlignet med 18% af placebo-behandlede patienter. I de kontrollerede kliniske CD-studier forekom infusionsrelaterede reaktioner hos ca.11% af de patienter, der blev behandlet med TYSABRI, sammenlignet med 7% af de placebobehandlede patienter. Reaktioner, der er mere almindelige hos de Tysabri-behandlede MS-patienter sammenlignet med de placebobehandlede MS-patienter, omfattede hovedpine, svimmelhed, træthed, urticaria, kløe og rigor. 2% af patienterne. Andre overfølsomhedsreaktioner blev observeret hos 1% af de patienter, der fik TYSABRI. Alvorlige systemiskeoverfølsomhed infusionsreaktioner forekom hos <1% af patienterne . Alle patienter kom sig efter behandling og/eller afbrydelse af infusionen.
infusionsrelaterede reaktioner,som var mere almindelige hos Cdpatienter, der fik TYSABRI, end hos patienter, der fik placebo, omfattede hovedpine, kvalme, urticaria, kløe og rødmen. Der opstod alvorlige infusionsreaktioner i studie CD1, CD2 og CD3 med en incidens på <1% hos TYSABRI-behandlede patienter.
MS-og CD-patienter, der blev vedvarende positive forantistoffer mod TYSABRI, var mere tilbøjelige til at have en infusionsrelateret reaktion end dem, der var antistofnegative.
immunogenicitet
som med alle terapeutiske proteiner er der et potentialetil immunogenicitet. Påvisningen af antistofdannelse er stærkt afhængig affølsomheden og specificiteten af analysen. Derudover er den observeredincidens af antistof (herunder neutraliserende antistof) positivitet i et assaykan påvirkes af flere faktorer, herunder analysemetode, prøvebehandling, timing af prøveindsamling, samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af antistoffer i de nedenfor beskrevne undersøgelser med forekomsten af antistoffer i andre undersøgelser eller andre produkter være vildledende.
patienter i studie MS1 blev testet for antistoffer mod natalisumab hver 12.uge. De anvendte analyser kunne ikke påvise lave til moderate niveauer af antistoffer mod natalisumab.9% af de patienter, der fik TYSABRI, udviklede påviselige antistoffermindst en gang under behandlingen. 6% af patienterne havde positiveantistoffer ved mere end en lejlighed. 82% af patienterne, der blevvedvarende antistof-positive udviklede påviselige antistoffer med 12 uger.Anti-natalisumab antistoffer neutraliserede in vitro.
tilstedeværelsen af anti-natalisumab-antistoffer varkorreleret med en reduktion i serum-natalisumab-niveauerne. I studie MS1 var den gennemsnitlige uge12-serumkoncentration i antistof-negativepatienter 15 mcg/mL sammenlignet med 1, 3 mcg / mL hos antistof-positive patienter.Vedvarende antistofpositivitet resulterede i et væsentligt fald ieffektiviteten af TYSABRI. Risikoen for øget invaliditet og den årlige tilbagefaldshastighed var ens hos vedvarende antistof-positive Tysabri-behandlede patienter og patienter, der fik placebo. Et lignende fænomen blev også observeret istudere MS2.
infusionsrelaterede reaktioner, der oftest var forbundet med vedvarende antistofpositivitet,omfattede urticaria, rigor, kvalme, opkastning, hovedpine, rødme, svimmelhed, kløe, tremor, følelsekold og pyreksi. Yderligere bivirkninger mere almindelige hos vedvarendeantistof-positive patienter omfattede myalgi, hypertension, dyspnø,angst og takykardi.
patienter i CD-studier blev først testet for antistoffer i uge 12, og i en væsentlig del af patienterne var dette den eneste test, der blev udført i betragtning af den 12-ugers varighed af placebo-kontrollerede studier. 10% af patienterne viste sig at have antistofantistoffer ved mindst en lejlighed. Fem procent (5%) afpatienter havde positive antistoffer ved mere end en lejlighed. Persistentantistoffer resulterede i nedsat effekt og en stigning i infusionsrelaterede reaktioner med symptomer, der omfatter urticaria, kløe, kvalme, rødme ogdyspnø.
TYSABRIS langtidsimmunogenicitet og virkningen af lave til moderate antistofniveauer er ukendt .
erfaring efter markedsføring
følgende bivirkninger er blevet identificeret under brug af TYSABRI efter godkendelse. Da disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponering.
blodsygdomme: hæmolytisk anæmi
Læs hele FDA ordinerende oplysninger for Tysabri