Paroksetin er en selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor (SSRI) med antidepressiv og angstdæmpende middel activity.In 6-til 24-ugers veldesignede forsøg, oral paroksetin 10 til 50 mg/dag var signifikant mere effektiv end placebo, mindst lige så effektiv som tricykliske antidepressiva (TCA ‘er) og lige så effektiv som andre SSRI’ er og andre antidepressiva til behandling af større depressiv lidelse. Tilbagefald eller tilbagefald over 1 år efter det første respons var signifikant lavere med paroksetin 10 til 50 mg/dag end med placebo og svarende til det med imipramin 50 til 275 mg/dag.Effekten af paroksetin 10 til 40 mg/dag var den samme som for TCA ‘ er og 20 til 60 mg/dag i 6 – til 12 ugers forsøg med patienter i alderen 60 år med svær depression. Paroksetin 10 til 40 mg/dag forbedrede depressive symptomer i et omfang svarende til TCA ‘ er hos patienter med comorbid sygdom og var mere effektivt end placebo til behandling af dysthymi og mindre depression.Paroksetin 20 til 60 mg/dag var mere effektivt end placebo efter 8 til 12 ugers behandling af obsessiv-kompulsiv sygdom (OCD), panikangst, social angstlidelse (social fobi), generaliseret angstlidelse (GAD) og posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Forbedring blev opretholdt, eller tilbagefald blev forhindret i 24 uger til 1 år hos patienter med OCD, paniklidelse, social angstlidelse eller GAD. Effekten var den samme som for andre SSRI ‘er hos patienter med OCD og panikangst og den samme som for imipramin, men større end for 2’ chlordesmethyldiam hos patienter med GAD.Paroksetin tolereres generelt godt hos voksne, ældre personer og patienter med comorbid sygdom med en tolerabilitetsprofil svarende til andre SSRI ‘ er. De mest almindelige bivirkninger ved paroksetin var kvalme, seksuel dysfunktion, somnolens, asteni, hovedpine, forstoppelse, svimmelhed, svedtendens, rysten og nedsat appetit.Som konklusion tolereres paroksetin generelt bedre end TCA ‘er i lighed med andre SSRI’ er og er en førstelinjebehandlingsmulighed for større depressiv lidelse, dysthymi eller mindre depression. Ligesom andre SSRI ‘ er er paroksetin også en passende førstelinjebehandling for OCD, paniklidelse, social angstlidelse, GAD og PTSD. Især er paroksetin den eneste SSRI, der i øjeblikket er godkendt til behandling af social angstlidelse og GAD, hvilket gør det til det eneste lægemiddel i sin klasse, der er angivet for alle fem angstlidelser ud over større depressiv lidelse. I betragtning af den høje grad af psykiatrisk comorbiditet af depression og angst er paroksetin en vigtig førstelinjemulighed til behandling af større depressiv lidelse, OCD, paniklidelse, social angstlidelse, GAD og PTSD.Farmakodynamiske Egenskaberparoksetin er en potent og selektiv hæmmer af genoptagelse af præsynaptisk serotonin og forbedrer serotonerg neurotransmission ved at forlænge serotoninaktiviteten ved dets postsynaptiske receptorer. Noradrenalin er en moderat hæmmer af noradrenalin (noradrenalin) og en svag hæmmer af dopamintransportører i humant hjernevæv in vitro.Hos raske frivillige har paroksetin 30 mg/dag en undertrykkende virkning på REM-søvn (rapid eye movement); det reducerer antallet af REM-faser og forlænger REM-latenstiden. Imidlertid er tilgængelige data om søvneffektivitet tvetydige. Selvom der ikke var nogen signifikante ændringer forbundet med søvneffektivitet i en undersøgelse, blev den signifikant sænket sammenlignet med baseline-værdier i en anden undersøgelse.Paroksetin 20 mg/dag havde ringe mærkbar effekt på psykomotorisk aktivitet hos raske frivillige, og paroksetin 30 mg/dag forstærkede ikke alkoholinduceret psykomotorisk svækkelse. Paroksetin 40 mg / dag var forbundet med minimal psykomotorisk svækkelse og mindre svækkelse end den, der blev set med amitriptylin, amylobarbiton (amylobarbital).30 mg / dag var ikke forbundet med nogen klinisk signifikant hæmodynamisk eller elektrofysiologisk virkning hos raske frivillige forsøgspersoner. Ved en dosis på 20 mg / dag reducerede den trombocytaktiveringen hos patienter med depression og iskæmisk hjertesygdom og normaliseret trombocytaktivering hos patienter med svær depression.Farmakokinetiske Egenskaberparoksetins farmakokinetiske parametre viser stor interindividuel variabilitet. Paroksetin absorberes godt efter oral administration, og absorptionen påvirkes ikke af tilstedeværelsen af mad eller antacida. Steady state blev nået efter 7 til 14 dage hos raske frivillige, der fik 30 mg/dag. En maksimal plasmakoncentration (Cmaks) på 62 kg/l blev nået efter 5 til 6 timer. Paroksetin har et stort fordelingsvolumen (3 til 12 L/kg) efter en intravenøs bolus på 5 til 10 mg; kun ca.1% af den administrerede dosis forbliver fri i plasmaet. Paroksetin er blevet fundet i human modermælk efter oral administration.Paroksetin metaboliseres i udstrakt grad i leveren til inaktive glucuronid-og sulfatmetabolitter. Det metaboliseres primært af cytochrom P450 (CYP) 2D6 i omfattende metabolisatorer; mætning af dette resulterer i akkumulering af lægemidlet efter gentagen administration eller høje doser. Eliminationshalveringstiden for paroksetin er cirka 21 timer. 62% af den indgivne dosis udskilles i urinen og 36% i fæces; <2% af lægemidlet udskilles uændret.Hos ældre blev plasmakoncentrationen af lægemidlet ved steady state øget, og eliminationshalveringstiden blev forlænget sammenlignet med yngre individer. Hos personer med nedsat nyrefunktion var den gennemsnitlige Cmaks 4 gange højere end hos raske frivillige forsøgspersoner. Hos patienter med nedsat leverfunktion og hos personer med kreatininclearance 1, 8 til 3, 6 L/time (30 til 60 ml/min) blev Cmaks og område under plasmakoncentrationstidskurven øget 2 gange.Sertralin er stærkt plasmaproteinbundet og har potentiale for lægemiddelinteraktioner med andre stærkt proteinbundne lægemidler. Alle selektive serotoningenoptagelsesinhibitorer (SSRI ‘er) hæmmer CYP, hvilket potentielt resulterer i lægemiddelinteraktioner med stoffer, der metaboliseres af disse lægemidler; paroksetin er ligesom en potent hæmmer af CYP2D6 og har således potentiale for interaktioner med andre SSRI’ er, visse tricykliske antidepressiva (TCA ‘ er), antipsykotika og antiarytmika.Terapeutisk anvendelse hos voksne patienter med psykiatriske Lidelserstor depressiv lidelse:Paroksetin 10 til 50 mg/dag, i kort – til mellemlang sigt (6 – til 24 – ugers) veldesignede forsøg, har vist signifikant bedre effektivitet end placebo, og lignende effekt til TCA ‘er (amitriptylin 50 til 250 mg/dag, imipramin 50 til 275 mg/dag, lofepramin 140 til 210 mg/dag), alle andre undersøgte SSRI’ er (20 til 80 mg/dag, sertralin 50 til 200 mg/dag 50 til 200 mg/dag) og alle andre antidepressive komparatorer (maprotilin 50 til 100 mg/dag, mianserin 60 mg/dag, mirtasapin 30 Til 45 mg/dag, 200 til 600 mg/dag, tianeptin 37,5 mg/dag, 146,1 til 154.3 mg / dag og venlafaksin 75 mg / dag) til behandling af voksne in – eller ambulante patienter med hovedsageligt moderat til svær alvorlig depressiv lidelse. Baseline Hamilton Depression Rating Scale (HDR ‘ er) eller Montgomery og Krissberg Rating Scale (M) blev reduceret med 31 Til 47% med paroksetin og 11 til 27% med placebo (p-0,05). Faldet fra baseline HDRS-eller M-prisdrs-score var ens med dem med TCA ‘er amitriptylin (39 Til 68 vs 44 Til 71%), imipramin (31 Til 63% vs 25 Til 59%) og lofepramin (57 vs 54%) og SSRI’ erne (48 Til 67% vs 45 Til 68%), sertralin (64 og 66% vs 68 og 73%) og 50 og 53% mod 47 og 55%). Response rates (defined as 50% reduction in MADRS or HDRS score from baseline) were similar with paroxetine to those with TCAs (60 to 74% with paroxetine vs 65 to 87% with amitriptyline, 63% with paroxetine vs 54% with lofepramine and 71% with paroxetine vs 60% with imipramine) and SSRIs (58 to 77% with paroxetine vs 57 to 78% with fluoxetine, 69 and 77% with paroxetine vs 72 and 86% with sertraline, and 53% with paroxetine vs 50% with fluvoxamine).Forekomsten af tilbagefald eller tilbagefald i løbet af 1 års forlænget behandling efter det indledende respons var signifikant lavere med paroksetin 10 til 50 mg/dag (10 til 17%) end med placebo (49%; p < 0, 05) og svarende til den med imipramin 50 til 275 mg/dag (4 til 14%).Hos ældre patienter (60 år) med depression blev HDRS-score ved baseline reduceret i samme grad med paroksetin 10 til 40 mg/dag som dem med amitriptylin 50 til 150 mg/dag (henholdsvis 65 og 61% mod 63 og 55%), nortriptylin (plasmakoncentrationer 50 til 150 liter/L), doksepin 200 mg/dag (53 mod 47%) og clomipramin 25 Til 75 mg/dag (70 mod 70%). HDRS-score ved Baseline blev reduceret med 31% med paroksetin 20 Til 40 mg/dag og 20% med 20 til 60 mg/dag. Responsraterne (procentdel af patienter med en reduktion på 50% i HDRS baseline score) var 64 og 76% med apoksetin versus 58 og 86% med amitriptylin, 65% med apoksetin versus 72% med clomipramin og 38% med apoksetin versus 17% med apoksetin (p < 0,05). 66% af modtagerne af nortripty line og 78% af modtagerne af nortripty line metresponse-kriterierne defineret som HDR ‘ er scorer 10.Paroksetin 10 til 40 mg/dag forhindrede udviklingen af depression, når det blev administreret i 2 uger før og 12 uger under behandling med højdosis interferon-kur hos patienter med malignt melanom; forekomsten af svær depression ved behandlingens afslutning var 11% med paroksetin og 45% med placebo (p < 0,05).Tilsætningen af prisblokker pindolol 7,5 til 15 mg/dag i 4 til 6 uger til behandling med paroksetin 20 mg/dag forkortede signifikant tiden til antidepressiv respons sammenlignet med tilføjelsen af placebo hos patienter med større depressiv lidelse. Tilsætning af paroksetin 20 mg/dag eller amitriptylin 75 mg/dag til langvarig lithiumbehandling (serumkoncentrationer 0,5 til 0.8 mmol/L) hos patienter med gennembrudsepisoder med svær depression resulterede i responsrater på henholdsvis 79 og 39% efter 4 uger (p < 0, 05 for paroksetin vs amitriptylin) uden signifikante forskelle efter 6 uger i et veldesignet forsøg.I veldesignede forsøg blev baseline-m-score reduceret med henholdsvis 45 og 42% hos patienter med demens, der fik paroksetin 20 Til 40 mg/dag eller imipramin 25 til 100 mg/dag, med henholdsvis 44 og 40% hos patienter med kræft, der fik paroksetin 20 Til 40 mg/dag eller amitriptylin 75 til 150 mg/dag og med 45% hver i paroksetin 20 Til 40 mg/dag eller amitriptylin 75 til 150 mg/dag og med 45% hver i paroksetin 20 Til 40 mg / dag eller amitriptylin 75 til 150 mg / dag modtagere med reumatoid arthritis. Der blev observeret reduktioner i HDR på henholdsvis 50, 81 og 41% hos patienter med HIV-infektion, der fik 10 til 40 mg/dag, 50 til 200 mg/dag eller placebo; 54 og 61% af de patienter, der fik 10 til 40 mg/dag eller nortriptylin (plasmakoncentrationer på 50 til 150 kg/l) med iskæmisk hjertesygdom, havde en reduktion i HDR-Score fra baseline.Der var ingen signifikante forskelle i antidepressiv effekt mellem behandlingsgrupper i 6 til 12 uger, randomiserede, dobbeltblinde forsøg med patienter med depression og angst; MADRS-score blev reduceret fra baseline med 83% med paroksetin 20 mg/dag versus 76% med fluoksetin 20 mg/dag, med 58% med paroksetin 20 Til 40 mg/dag versus 57% med clomipramin 25 til 150 mg/dag og med 58% med paroksetin 20 mg/dag versus 57% med tianeptin 37,5 mg/dag. Fald i forhold til baseline-Hars-eller klinisk Angstskala-score (mål for angstdæmpende aktivitet) var ens for paroksetin og komparatorlægemidler .Dysthymi og mindre Depression: Paroksetin (op til 40 mg/dag) og psykoterapi er blevet sammenlignet med placebo til behandling af dysthymi og mindre depression i store randomiserede forsøg hos voksne i alderen 60 år og patienter i alderen 18 Til 59 år. Paroksetin var effektivt til behandling af begge tilstande, men var ikke signifikant forskellig fra PST-PC. Disse multicenterforsøg var af identisk design, og der var 50% opdeling mellem patienter med dysthymi og mindre depression. Alle patienter i alderen 60 år eller ældre viste forbedring i løbet af 11 uger: paroksetin var signifikant mere effektivt end placebo (p = 0.004) i intent-to-treat-analysen af ændringen i 20-punkts Hopkins Symptom Checklist Depression Scale og producerede en lidt større grad af symptomopløsning sammenlignet med placebo fra uge 2 til 11. Virkningerne på depressive symptomer var ens hos patienter med dysthymi og dem med mindre depression. I forsøget med yngre patienter viste alle tre grupper et signifikant fald i depressive symptomer over 11 uger, og der var ingen signifikante forskelle mellem interventioner eller når grupper blev analyseret ved diagnose. Remissionsrater (HDRS-kar 6 eller 7) hos patienter med dysthymi, der fik paroksetin eller PST-PC, var signifikant større end hos placebomodtagere, men var ikke forskellige på tværs af behandlingsgrupper hos patienter med mindre depression.Angstlidelser: obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD): Paroksetin 20 til 60 mg/dag forbedrede signifikant symptomer på diagnostisk og Statistisk Manual tredje udgave revideret (DSM-III-R) defineret OCD sammenlignet med placebo i to velkontrollerede 12-ugers forsøg. Foreløbige data (præsenteret abstrakt) indikerer, at forbedring i forhold til placebo blev observeret med doserne 40 og 60 mg/dag, men ikke doseringen på 20 mg/dag. I et 12-måneders studie var den gennemsnitlige tid til recidiv signifikant større ved aktiv behandling end ved placebo.Patienter med OCD (evaluerbar n = 198) oplevede en lignende reduktion i symptomerne på OCD som den, der blev observeret hos patienter med clomipramin (evaluerbar n = 94) i et velkontrolleret 12-ugers studie, og reduktionen i symptomer svarede til den, der blev observeret med clomipramin og citalopram i et lille (N = 30) enkeltblindt studie af 10 ugers varighed.panikangst: Sammenlignet med placebo forbedrede paroksetin 20 til 60 mg/dag signifikant paniklidelse (på tværs af flere vurderingsparametre) hos kortvarige (10-til 12 – ugers) dobbeltblinde, randomiserede forsøg med 120 til 278 (ITT) patienter, hvor paroksetin var effektivt på alle fem områder (panikanfald, angst, fobi, trivsel og handicap). I forsøget med fast dosering var resultaterne signifikante for den højere dosis af paroksetin (kun 40 mg/dag). Derudover reducerede paroksetin 20 til 60 mg/dag i forhold til placebo forekomsten af panikanfald i op til 36 uger i en dobbeltblind forlængelsesfase i et forsøg.Lægemidlet i en dosis på 20 til 60 mg/dag var mindst lige så effektivt som clomipramin 50 til 150 mg/dag til behandling af panikforstyrrelse i to velkontrollerede 12-ugers forsøg og havde lignende virkning som clomipramin i en langvarig (36-ugers) forlængelsesfase i et forsøg. Derudover var paroksetin (men ikke clomipramin) signifikant mere effektivt til at reducere forekomsten af panikanfald til nul end kognitiv adfærdsterapi i et af de kortvarige forsøg. (Op til 50 mg/dag) syntes at reducere symptomerne på DSM-IV diagnosticeret paniklidelse i samme grad som citalopram (op til 50 mg/dag) i et lille (evaluerbart N = 45) forsøg, skønt der var en tendens til, at en højere andel af anfald end citalopram-modtagere var fri for panikanfald ved studiets afslutning (60 dage).Social Angstlidelse (Social Fobi): Paroksetin 20 til 50 mg/dag forbedrede signifikant sværhedsgraden af angst sammenlignet med placebo hos patienter med social angstlidelse (evaluerbar n = 92 til 360) i fem velkontrollerede 12-ugers forsøg. En større andel af dem, der fik placebo (43 Til 70, 5%) end placebo (8, 3 Til 47, 8%) var meget eller meget forbedret på den kliniske globale Impression-Improvement (CGI-i) skala (p < 0, 0001 til p < 0, 05), og i de fleste tilfælde var der signifikant større reduktioner i den samlede score for social angst fra baseline i paroksetin (27, 5 Til 47, 4%) end placebo (11.0 til 25,1%) modtagere (p < 0,0001 til p < 0,05). Abstrakte rapporter fra en forlængelsesundersøgelse og et langvarigt forsøg med forebyggelse af tilbagefald indikerer, at effekten af paroksetin til behandling af patienter med social angstlidelse kan opretholdes i op til 36 uger.20 til 50 mg/dag signifikant forbedrede symptomer på angst (målt ved hjælp af HARS total score) sammenlignet med placebo i to 8-ugers, randomiserede, dobbeltblinde forsøg med 324 (ITT) og 426 (evaluerbare) ambulante patienter. I et tredje 8 ugers forsøg var reduktionen i HARS total score fra baseline numerisk større med paroksetin 20 til 50 mg/dag end med placebo. Lægemidlet i en dosis på 20 mg/dag viste lignende effekt som imipramin 50 til 100 mg/dag, men større effekt end 2 ‘ chlordesmethyldiam 3 til 6 mg/dag ved behandling af GAD i et lille (evaluerbart n = 63) randomiseret forsøg. Desuden recidiverede signifikant færre paroksetin (10,9%) end placebo (39,9%) – modtagere i løbet af en 32 ugers relapsforebyggelsesundersøgelse.Posttraumatisk stresslidelse (PTSD): Paroksetin 20 til 50 mg/dag forbedrede signifikant symptomerne på PTSD fra baseline (p < 0,001) som vurderet af den Klinikindgivne PTSD-skala og øgede andelen af respondenter (meget eller meget forbedret på CGI-i) sammenlignet med placebo i to randomiserede, dobbeltblinde forsøg af 12 ugers varighed. Der blev observeret signifikante forbedringer i forhold til placebo på tværs af alle tre symptomklynger (genoplevelse, undgåelse og hyperarousal) og hos både mandlige og kvindelige patienter. Derudover blev der observeret behandlingsfordel på tværs af alle traumetyper.De mest almindelige bivirkninger, der forekom med en forekomst på 5% af patienterne, omfattede kvalme, svedtendens, hovedpine, svimmelhed, døsighed, forstoppelse, asteni og seksuel dysfunktion. Generelt var disse bivirkninger milde, og hændelser såsom kvalme og svimmelhed var forbigående.Seksuel dysfunktion er fælles for alle SSRI ‘ er. Hos patienter med depression, der fik paroksetin 20 til 50 mg/dag, var incidensen af abnorm ejakulation ca.13%. Hos patienter med OCD, social angstlidelse, GAD eller paniklidelse varierede forekomsten fra 21 Til 28% med paroksetin 10 til 60 mg/dag.En metaanalyse af 39 undersøgelser, herunder over 3700 patienter, bekræftede en signifikant lavere forekomst af bivirkninger og en tendens til en lavere abstinensrate på grund af bivirkninger med paroksetin end med TCA ‘ er som amitriptylin, imipramin, Maprotilin og clomipramin.I randomiserede, dobbeltblindede studier af 6 ugers til 6 måneders varighed syntes det at have samme tolerabilitet som sertralin. Den samlede forekomst af bivirkninger var den samme som for de andre SSRI ‘er, som den blev sammenlignet med, og der var ingen konsistente statistisk signifikante forskelle mellem SSRI’ er og de forskellige SSRI ‘ er med hensyn til individuelle bivirkninger. Store, placebokontrollerede, aktive komparatorforsøg er nødvendige for yderligere at afklare den relative tolerabilitet af SSRI ‘ er.Efter seponering af behandlingen med en SSRI kan nogle patienter opleve milde til moderate, selvbegrænsende seponeringssymptomer (f.eks. svimmelhed, paræstesi, hovedpine og svimmelhed). Som med andre SSRI ‘ er minimerer langsom tilspidsning af dosis over flere uger omfanget af disse symptomer.Dosering og administration oplysningerne i dette afsnit er baseret på de amerikanske og britiske ordineringsoplysninger. Tabletter skal indgives en gang dagligt, helst om morgenen med eller uden mad, og skal sluges hele i stedet for at tygges. Den anbefalede initialdosis til alle indikationer undtagen panikforstyrrelse er 20 mg/dag; i sidstnævnte tilstand skal den indledende dosis være 10 mg/dag. Hvis effekten ikke opnås, bør paroksetin øges med ugentlige intervaller i intervaller på 10 mg til en maksimal dosis på mellem 50 og 60 mg/dag afhængigt af den tilstand, der behandles, og lokale anbefalinger. Pålidelige undersøgelser af langvarig (>1 år) vedligeholdelsesbehandling med paroksetin er ikke tilgængelige, men da mange af de tilstande, der reagerer på lægemidlet, er kroniske, er det rimeligt at overveje fortsat udvidet behandling af responderende patienter med periodisk revurdering og mulig justering af dosis. De britiske retningslinjer og hvem anbefalinger tyder på, at patienter skal modtage behandling i mindst 4 til 6 måneder efter genopretning fra depression og måske længere for OCD og paniklidelse. Som med mange psykoaktive lægemidler bør abrupt seponering være avoided.In ældre eller svækkede patienter eller patienter med svær nyre-eller leverinsufficiens er den anbefalede initialdosis af paroksetin 10 mg/dag. Doseringen kan øges, hvis det er angivet, men bør ikke overstige 40 mg/dag.Serotoninsyndrom (som inkluderer ændringer i mental status, agitation, myoklonus, hyperrefleksi, diaforese, hypertermi og inkoordination) kan forekomme ved samtidig brug af en SSRI og en MAO-hæmmer. Derfor bør ikke administreres i kombination med en MAOI eller i mindst 14 dage efter seponering af behandlingen med en irreversibel MAOI og mindst 1 dag efter seponering af behandlingen med en reversibel MAOI. Seponeres i mindst 1 dag før påbegyndelse af behandling med en reversibel MAOI og i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med andre MAOI ‘ er.Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration af lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6, eller som hæmmer dette lægemiddel (f.eks. Samtidig administration er kontraindiceret. Derudover anbefales samtidig brug af paroksetin og tryptophan ikke, Og der tilrådes forsigtighed, når paroksetin administreres samtidig med digoksin, sumatriptan, lithium eller digoksin.Lægemidlet bør kun anvendes under graviditet, hvis fordelene for moderen opvejer den mulige risiko for fosteret. Paroksetin udskilles i modermælk, og seponering af amning bør overvejes i denne situation. Sikkerheden og virkningen af paroksetin hos pædiatriske populationer er ikke klarlagt.