Alveolarblutung, eine seltene und lebensbedrohliche Komplikation des katastrophalen Antiphospholipid-Syndroms

Zusammenfassung

Die Alveolarblutung ist die seltenste pulmonale Komplikation des katastrophalen Antiphospholipid-Syndroms und ist mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden. Diese lebensbedrohliche Komplikation resultiert aus einer Autoimmunschädigung der alveolären Blutgefäße. Angesichts der begrenzten Literatur, die sich mit der Assoziation dieser beiden Pathologien befasst, berichten wir über eine Reihe von drei Fällen mit dieser Komplikation und vergleichen dann unsere Ergebnisse mit 6 in der Literatur gemeldeten Fällen.

1. Einleitung

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Erkrankung, die zu einem Zustand der Hyperkoagulabilität führt, der durch Antikörper gegen Phospholipide gekennzeichnet ist und zu Thrombosen von Venen oder Arterien führt. Diese Antikörper wurden erstmals 1906 bei serologischen Patienten beschrieben, die positiv auf Syphilis waren .

Das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom (CAPS) ist eine seltene Komplikation von APS, die bei etwa 1% der Patienten mit einer höheren Prävalenz bei Frauen auftritt. APS ist durch eine mikrovaskuläre Thrombose gekennzeichnet, die zu einem multiorganischen Versagen führt, wobei die Niere das am häufigsten betroffene Organ ist, gefolgt von der Lunge und dem Zentralnervensystem (ZNS). Bei Patienten mit Lungenbeteiligung haben nur 6-10% eine Alveolarblutung, die häufig mit einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie und Thrombozytopenie einhergeht .

Bestimmte klinische Bedingungen können für die Entwicklung von CAPS prädisponieren, einschließlich Infektionen, Malignomen, Operationen und subtherapeutischer Antikoagulation. Es wurden mehrere diagnostische Kriterien vorgeschlagen, um diese seltene Pathologie mit hohem Mortalitätsrisiko zu stratifizieren. Bei unseren Patienten haben wir die von Asherson et al. und überprüft von Cervera et al. aufgrund seines hohen positiven und negativen Vorhersagewert. In: Cervera et al. erkennen Sie die Schwierigkeit an, eine Biopsie zur Bestätigung okklusiver Mikrothromben bei Patienten in kritischem Zustand zu verwenden, und schlagen Sie stattdessen klinische und Laborkriterien vor, wie in Tabelle 1 beschrieben. Zur Beurteilung und Bestätigung der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Organen verwendeten wir die diagnostische Aufarbeitung von Cervera et al. (Tabelle 2) .

Die thrombotischen Ereignisse dieser Krankheit können in jedem Blutgefäß auftreten und eine Vielzahl von Manifestationen hervorrufen. Die häufigsten Arten der Manifestation sind mit peripherer Thrombose (tiefe Venenthrombose in 38,9% der Fälle) und Neurologie (Migräne 20,2% der Fälle) verbunden .

CAPS wurde auch mit pulmonalen Manifestationen in Verbindung gebracht; Die häufigsten sind akutes Atemnotsyndrom, chronische thrombotische Lungenerkrankung und sekundäre pulmonale Hypertonie. Diese Manifestationen sind auf die Störung der Gefäßoberfläche zurückzuführen. Alveoläre Blutung ist die seltenste Komplikation von CAPS, und es wird durch die Störung in den Alveolarkapillaren verursacht, was zu Blutungen im Alveolarraum führt . Die Mortalitätsrate von Alveolarblutungen steigt von 35% in Abwesenheit von CAPS auf ungefähr 50% in Verbindung mit CAPS, selbst bei Patienten unter Behandlung . Das klinische Erscheinungsbild einer Alveolarblutung kann von asymptomatischen Patienten bis zu schweren Atemstillständen variieren . Die häufigsten Symptome sind Dyspnoe (64%), Hypoxämie (55%) und Husten (41%). Die unspezifische Natur dieser Symptome drängt darauf, drei wichtige Komponenten bei der Diagnose zu berücksichtigen: das Vorhandensein von Blut in den unteren Atemwegen, einschließlich blutiger Sekretion (57%), Hämoptyse oder blutiger Sekrete, die während des Trachealaspirats oder der Bronchoskopie nachgewiesen wurden, Hämoglobinspiegel unter 1,5–2 g / dl ohne Anzeichen von Blutungen in einem anderen Organ und ohne Anzeichen von Hämolyse und diffuses Infiltratmuster im Röntgenbild des Brustkorbs .

2. Fall 1

Eine 37-jährige Patientin mit APS, die vor 17 Jahren diagnostiziert wurde, wird wegen Synkope in die Notaufnahme gebracht. Die Anamnese in der Vergangenheit war positiv für multiple Transfusionen aufgrund einer hämolytischen Anämie und einer verminderten Sehschärfe in den letzten Monaten, begleitet von anhaltenden Kopfschmerzen mittlerer Intensität.

Labortests zeigten Anticardiolipin-Antikörper (ACA) IgG von 120 GPL-U / ml (positiv: > 10 GPL-U / ml) und IgM von 6 MPL-U / ml (negativ: < 7 MPL-U / ml). Schwere mikrozytäre Anämie (HB: 3,6 g / dl) und Thrombozytopenie erfordern die Transfusion von zwei globulären Konzentraten und fünf Thrombozyteneinheiten. Peripherer Blutausstrich ergab Schistozyten.

Immunologische Tests wurden aufgrund der suggestiven Autoimmunanämie angefordert, die einen positiven Anti-Nuklear-Antikörper, einen Anti-RO-Antikörper von 17 IE / ml (15-25 IE / ml), C3 von 0, 92 g / L (positiv > 0, 90 g / L), C4 von 0, 21 g / L (negativ < 0, 10 g / l), einen Anti-Thyreoglobulin-Antikörper von 19, 5 : <100 I.E./ml) und Unverträglichkeit für alle Blutgruppen.

Der Patient wurde in die MICU aufgenommen und erhielt mitteldosierte Kortikosteroide, prophylaktische Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen und zusätzliche globuläre Bluttransfusionen. Anämie wurde mit der Behandlung korrigiert; Der Zustand des Patienten verschlechterte sich jedoch aufgrund schwerer Atemnot, Tachypnoe, Hypoxie und SO2 um 76%. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und eine CT-Untersuchung des Brustkorbs zeigten ein bilaterales, diffuses alveoläres Infiltrat (Abbildung 1).

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Abbildung 1

( a) Röntgenaufnahme des Brustkorbs; AP-Ansicht: bilaterales, diffuses basales und perihilares Alveolarinfiltrat; (b) Brust-CT: bilateraler Erguss, erhöhte Vaskularität, mit bilateralen Infiltraten, die in den hinteren Bereich konvergieren.

Bei diesem Patienten wurden zwei Hauptkomponenten der alveolären Blutung nachgewiesen: Mit Hämosiderin beladene Makrophagen mit makroskopischen Blutungen wurden bei Bronchoskopie und schwerer Thrombozytopenie gefunden. Trotz des Vorhandenseins einer Alveolarblutung wurde keine Hämoptyse beobachtet. Geringgewichtiges Heparin wurde trotz schwerer Thrombozytenerkrankung auf unfraktioniertes Heparin umgestellt.

Die Dialyseergänzung wurde aufgrund eines schweren Nierenversagens begonnen.

In weniger als sieben Tagen nach dem Atemstillstand klagte der Patient über anhaltende Kopfschmerzen. Weitere Untersuchungen ergaben das Auftreten einer zerebralen venösen Sinusthrombose.

Der Patient erfüllte die Kriterien für definitive CAPS. Aus diesen Gründen wurde der Patient auf Enoxaparin 60 mg alle 12 Stunden SubQ, Prednison 60 mg alle 12 Stunden PO und Mycophenolat 2 g täglich gegeben.

Der Patient verbesserte sich und wurde zwölf Wochen nach der Entlassung auf Mycophenolat und Warfarin auf eine Ziel-INR von 3 mit Folgeterminen in der Ambulanz entlassen; anti-Phospholipid-Antikörpertests wurden wiederholt und bestätigten die Diagnose von APS. Es wurde auch eine Nierenbiopsie mit Immunfluoreszenz durchgeführt, die eine Lupusnephritis als mögliche Ursache für Nierenversagen ausschloss.

3. Fall 2

Eine 42-jährige Frau mit einer Vorgeschichte von rheumatoider Arthritis, die drei Monate vor der Aufnahme diagnostiziert wurde und mit Methotrexat mit schlechter Adhärenz behandelt wurde, wurde aufgrund psychomotorischer Erregung ohne fokale neurologische Defizite und Fieber (100,4 ° F) mit Neutrophilie aufgenommen.

Die Lumbalpunktion zeigte einen niedrigen Glukosespiegel in der Liquor cerebrospinalis (CSF) (Glucose CSF 24,8 mg/ dl, Glucoseserum: 78 mg/dl), 23 häufige Keime in FilmArray (Multiplex-PCR-System) sowie Gram- und Chinese Ink negativ.

Der Patient lebte in einer Tuberkulose-Endemiezone. Antibiotika-Therapie, Antituberkulose-Medikamente und Antimykotika wurden trotz negativer Ergebnisse eingeleitet.

Der Patient zeigte drei Tage nach Beginn der Behandlung eine plötzliche Verbesserung des Bewusstseins. Zwei Tage später stellte sie jedoch eine neue Episode eines veränderten mentalen Status vor, die mit einer Transaminasenerhöhung um das 100-fache über dem Referenzwert assoziiert war. Die Leberenzyme blieben trotz Absetzen der Antituberkulosemittel erhöht. Gehirn-CT-Scan des Gehirns zeigte ischämische Bereiche im Corpus callosum und bilateralen Parietallappen.

Einen Tag später zeigte unser Patient eine schwere hämodynamische Dekompensation mit metabolischer Azidose, akutem Atemversagen und Panzytopenie. Der Patient wurde in die MICU gebracht, um mechanische Beatmung und Vasopressoren bereitzustellen.

Gleichzeitig wurde ein fortschreitender Abfall des Hämoglobins festgestellt, so dass eine Bronchialtraktspülung (nicht alveolär) durchgeführt wurde, um blutige Sekrete zu erhalten. Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigte diffuse bilaterale Infiltrate. Der kritische Zustand des Patienten behinderte ihn, sich einem Brust-CT-Scan zu unterziehen. Autoimmunmarker wurden aufgrund des Verdachts einer Immun-alveolären Blutung angefordert, die Anti-Cardiolipin-Antikörper IgM 0, 3 MPL-U / ml (negativ: < 7 MPL-U / ml), IgG 100 MPL-U / ml (POSITIV: > 17 GPL-U / ml), Anti-DNA 29 IE / ml (positiv: > 20 IE / ml) und sowohl positive anti-nukleare Antikörper als auch Lupus-Antikoagulans. Schistozyten wurden im peripheren Blutausstrich identifiziert. Es gab keine Hinweise auf Lupusnephritis.

Der Patient erfüllte die Kriterien für eine definitive DIAGNOSE im Zusammenhang mit einer Alveolarblutung. Intravenöse Impulse von Methylprednisolon 1 g täglich IV und Enoxaparin 60 mg täglich SubQ zur Aufrechterhaltung des Isokoagulationszustands aufgrund des Risikos einer hämorrhagischen Umwandlung ischämischer Schlaganfälle wurden der bereits platzierten Beatmungsunterstützung hinzugefügt. Der kritische Zustand der Patientin hinderte sie daran unterzog sich einer Bronchoskopie oder Lungenbiopsie.

Trotz der anfänglichen klinischen Besserung starb der Patient in späteren Tagen aufgrund einer erneuten Verschlechterung der Atemfunktion, Nierenversagen und Enzephalopathie.

4. Fall 3

Ein 40-jähriger männlicher Patient mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte, linker Nephrektomie vor 7 Jahren aufgrund einer Nierenarterienthrombose, einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung und einer chronischen Nierenerkrankung in klinischer Behandlung, der der Notaufnahme vorgestellt wurde und sich über plötzliche Hämoptyse, Müdigkeit und Dyspnoe beschwerte von kleinen Anstrengungen.

In der Notaufnahme zeigte die körperliche Untersuchung einen veränderten mentalen Status mit neurologischen Defiziten, Knistern in den Lungenbasen bilateral, Zyanose und 60% Sauerstoffsättigung ohne zusätzlichen Sauerstoff.

Zusätzlich wurden metabolische Azidose (pH: 7,31, pCO2: 25,7 mmHg, pO2: 31 mmHg, HCO3: 12,7 mmol / l, EB: 36,4), schwere normochrome Normozytenanämie (Hämoglobin: 7,72 gr / dl, Hämatokrit: 22,02%) und Thrombozytopenie (5000 Thrombozyten) ohne Anzeichen von Blutungen beobachtet. Schistozyten wurden im peripheren Blutausstrich identifiziert.

Es wurden eine Thoraxröntgenaufnahme und ein CT-Scan durchgeführt, die ein diffuses bilaterales alveoläres Infiltrat mit perihilarer und basaler Vorherrschaft und ohne wichtige Beteiligung von Scheitelpunkten oder Peripherie (Abbildung 2) und bilateralen alveolären Infiltraten in einem Schliffglasmuster zeigten (Abbildung 3). Der CT-Scan des Gehirns zeigte Anzeichen von ischämischen Bereichen im Gehirnparenchym.

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Abbildung 2

( a) Röntgenaufnahme des Brustkorbs; AP-Ansicht: diffuses Infiltrat, das auf die Basen umverteilt wird; (b) Brust-CT: diffuses bilaterales Alveolarinfiltrat.

Abbildung 3

Brust-CT: bilaterale alveoläre Infiltrate in einem gemahlenen Glasmuster.

Bei dem Patienten wurde eine diffuse alveoläre Blutung diagnostiziert, und weitere Untersuchungen immunologischer Marker wurden angeordnet, um die Ätiologie zu identifizieren. Anti-Cardiolipin-Antikörper IgM 0,9 MPL-U / ml (negativ: < 7 MPL-U / ml), IgG 155 GPL-U / ml (positiv: > 17 GPL-U / ml), ANCA-C und ANCA-P waren negativ und anti-nukleare Antikörper waren positiv. Es gab keine Hinweise auf Lupusnephritis.

Der Patient wurde aufgrund einer hämodynamischen Instabilität und der Notwendigkeit einer Beatmungsunterstützung in die MICU verlegt. Eine Lungenbiopsie oder bronchoalveoläre Lavage war aufgrund des kritischen Zustands des Patienten nicht möglich.

Der Patient erfüllte die Kriterien für wahrscheinliche CAPS. Enoxaparin 60 mg alle 12 Stunden SubQ und Impulse von Methylprednisolon 1 g täglich IV wurden verabreicht. Die Plasmapherese wurde ohne Anzeichen einer klinischen Besserung durchgeführt; daher wurde der Patient auf Immunglobuline IV umgestellt, was eine bemerkenswerte Verbesserung zeigte. Nach Überwindung der kritischen Phase wurde der Patient mit einem chronischen Heparin-Antikoagulans mit niedrigem Molekulargewicht behandelt. Der Patient wurde mit Prednison 30 mg täglich und Warfarin auf eine Ziel-INR von 3 entlassen. Zwölf Wochen nach der Entlassung wurde der Anti-Phospholipid-Antikörpertest wiederholt und die Diagnose APS bestätigt.

5. Diskussion

Wir stellen drei Diagnosen der diffusen alveolären Blutung bei Patienten mit CAPS mit unspezifischer klinischer Präsentation vor. In allen Fällen war das klinische Erscheinungsbild plötzlich und unerwartet und verschlechterte sich innerhalb einer Woche rasch. Von den drei Patienten erholten sich zwei vollständig, während einer verstorben war. Angesichts der begrenzten Literatur, die sich mit dem Zusammenhang von Alveolarblutungen und CAPS befasst, haben wir diese 3 in unserem Krankenhaus behandelten Fälle mit den in der Literatur berichteten Fällen verglichen (Tabellen 3 und 4).

Die anfänglichen respiratorischen Symptome unserer Patienten waren Husten, Atemnot und Sauerstoffsättigung von weniger als 85% ohne Sauerstoffunterstützung und Hämoptyse. Diese Ergebnisse stimmen mit den in der Literatur berichteten Fällen überein . Einer unserer Patienten zeigte eine Hämoptyse, ein Befund, der bei einem Drittel der Patienten mit Alveolarblutung auftritt .

Enzephalopathie ist in 40,2% der CAPS-Fälle eine Komplikation. Obwohl bei unserem zweiten Patienten aufgrund von Fieber und verändertem psychischen Status eine Meningitis diagnostiziert wurde, ist es möglich, dass das klinische Erscheinungsbild des Patienten eher eine Komplikation von CAPS selbst als ein infektiöser Zustand aufgrund eines negativen CSF-FilmArray-Berichts war. Wir konnten keine Fälle mit ähnlichen ersten Präsentationen in der Literatur finden.

Sowohl radiologische als auch tomographische Befunde stimmten mit denen in der Literatur überein, diffuse Bereiche von Schliffglastrübungen oder Konsolidierungen in Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und infiltrierte Flecken in der Tomographie. In drei der gemeldeten Fälle waren die Befunde bilateral.

Alveoläre Blutungen bei APS können durch Anti-Phospholipid-Antikörper erklärt werden, die an die Alveolaroberfläche binden . Solche Antikörper können sowohl bei asymptomatischen Patienten als auch bei Patienten mit nichtthrombotischen Manifestationen gefunden werden. Thrombotische Manifestationen treten bei der Hälfte der Patienten und hämolytische Anämie bei einem Drittel der Patienten auf .

Die thrombotische Wirkung kann durch die Hemmung von Antikoagulationssystemen erklärt werden, die den Abbau von Faktor V und VII verhindern, das Protein-C-System verändern und die Hemmung der Fibrinolyse . Die meisten Antikörper binden an Phospholipid-bindende Proteine, die auf Zelloberflächen, Endothel und Blutplättchen exprimiert werden, was ihre Pathogenese zur Hälfte erklärt . Die Aktivierung der Endotheloberfläche wandelt die Gefäßwand in eine gerinnungsfördernde Oberfläche um .

Lupus-Antikoagulans war bei sieben von neun Patienten positiv, was der häufigste Befund war. Anti-Cardiolipin-Antikörper waren bei fünf von neun Patienten vorhanden. Anti-ß2glykoprotein (Anti-ß2GPI) Antikörper waren nur bei vier der Patienten positiv . Bei Prothrombin wurden keine Veränderungen berichtet.

Die anfängliche Behandlung der Alveolarblutung ist die Beatmungsunterstützung und Antikoagulation, gefolgt von der Behandlung von CAPS. Antikoagulation ist der Schlüssel in der Behandlung, da sie die Gerinnselbildung hemmt und die Fibrinolyse fördert und auch die Bindung von Anti-Phospholipid-Antikörpern an die Endotheloberfläche verhindern könnte . Die Anwendung von Heparin wird in Dosen empfohlen, die das Blutungsrisiko nicht erhöhen; Es gibt jedoch nicht genügend Beweise, um eine Dosis zu unterstützen, die dieses Risiko vermeidet. Nach der Antikoagulation ist die Verwendung von hochdosierten Kortikosteroiden erforderlich, um auf Mediatoren zu wirken, die an CAPS beteiligt sind. Die Verwendung von Cyclophosphamid ist Patienten mit Autoimmunerkrankungen vorbehalten. Die Plasmapherese könnte eine positive Wirkung haben, indem freie Antikörper sowie andere Mediatoren entfernt werden, die für die Pathophysiologie der APC verantwortlich sind .

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.