Der gewählte Präsident Garfield ernannte James G. Blaine, seinen ehemaligen Rivalen um die republikanische Präsidentschaftskandidatur, in sein Kabinett als Außenminister. Blaine trat sein Amt 1881 an. Als Sekretär setzte Blaine sein langes Interesse an Lateinamerika fort: „Erstens, um Frieden zu schaffen und vergebliche Kriege in Nord- und Südamerika zu verhindern; zweitens, um so freundschaftliche Handelsbeziehungen mit allen amerikanischen Ländern zu pflegen, dass der Exporthandel der Vereinigten Staaten stark zunehmen würde.“
Er strebte die ausschließliche Kontrolle der USA über jeden Kanal an, der in der mittelamerikanischen Landenge gebaut werden sollte, ein Ziel, das schließlich im Hay-Pauncefote-Vertrag von 1901 mit Großbritannien verwirklicht wurde. Er versuchte, Hawaii als „Teil des amerikanischen Systems“ zu behalten, obwohl Hawaii erst 1898 annektiert wurde. Er versuchte und scheiterte, den Pazifikkrieg 1879-1883 zwischen Chile, Peru und Bolivien zu lösen. Die Ermordung von Präsident Garfield im Juli 1881 erhob Chester Arthur zur Präsidentschaft, und da Arthur einem anderen Flügel der Republikanischen Partei angehörte, waren Blaines Tage im Kabinett gezählt. Nachdem Arthur einen geplanten panamerikanischen Kongress abgesagt hatte, trat Blaine im Dezember 1881 als Außenminister zurück.
Als Benjamin Harrison 1888 zum Präsidenten gewählt wurde, lud er Blaine ein, erneut Außenminister zu werden. 1889 wurde schließlich in Washington ein panamerikanischer Kongress einberufen. Blaine setzte sich anschließend unermüdlich für Schiedsverträge mit lateinamerikanischen Nationen und für die Autorität des Kongresses ein, Handelsabkommen auf der Grundlage der Gegenseitigkeit auszuhandeln. Blaines „temperamentvolle Außenpolitik“ beinhaltete auch die Beilegung eines Streits mit Deutschland und Großbritannien über die Samoanischen Inseln, langjährige Verhandlungen mit Großbritannien über das Recht kanadischer Schiffe, Robben im Beringmeer zu jagen, und die Beilegung schwerwiegender Streitigkeiten mit Chile und Italien über die Ermordung amerikanischer Bürger. Blaines Hauptleistung in seiner zweiten Amtszeit als Sekretär war die Förderung engerer politischer und kommerzieller Beziehungen zwischen den Vereinigten Staaten und den Nationen Lateinamerikas. Aber auch hier begannen sich diese guten Gefühle mit zunehmendem Jingoismus in den Vereinigten Staaten zu verschlechtern, was latenten lateinamerikanischen Verdacht auf den „Koloss des Nordens“ weckte.“ Ob wegen sich verschlechternder Beziehungen zu Präsident Harrison, sich verschlechternder Gesundheit oder Ehrgeiz, die republikanische Nominierung für die Präsidentschaft erneut zu sichern, trat Blaine im Juni 1892 zurück. James G. Blaine, „der Mann aus Maine“, starb im Januar 1893 im Alter von 63 Jahren.