8.2.2 Löslicher CD40-Ligand
Der CD40-Ligand (CD40L), auch bekannt als CD154, ist ein Protein, das hauptsächlich auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen exprimiert wird und zur Überfamilie der Tumornekrosefaktoren gehört. Der Mangel an CD40L führt zu einer Unfähigkeit, Immunglobulin-Klasse Schalter zu unterziehen und nur Klasse IgM-Antikörper erzeugt werden können. CD40L existiert als membrangebundene Form mit einem Molekulargewicht von 33 kDa und als lösliche Form mit einem Molekulargewicht von 18 kDa. Lösliches CD40L (sCD40L) wird in Thrombozytengranulaten gespeichert und somit ist seine Anwesenheit im Blut ein Biomarker für die Thrombozytenaktivierung. Es ist bekannt, dass die sCD40L-Expression in Atherom-assoziierten Zellen hochreguliert ist .
Durch Interaktion mit dem CD40-Rezeptor, der auf B-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Endothelzellen und glatten Muskelzellen vorhanden ist, kann sCD40L die Freisetzung von Entzündungsmediatoren (d.h., Zytokine und Chemokine), was zu einer erhöhten Aktivität von MMPs führt, die interstitielles Kollagen und die dünne faserige Kappe atheromatöser Plaques abbauen, und anschließende Plaque-Destabilisierung und Ruptur . Die Interaktion zwischen CD40 und sCD40L fördert auch die In-vivo-Angiogenese durch Hochregulierung des lokalen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors und der Expression des basischen fibroblastischen Wachstumsfaktors, was die Intraplaque-Neovaskularisation und die Plaque-Anfälligkeit beeinflusst . Darüber hinaus induziert diese Wechselwirkung die Expression von Gewebefaktoren auf Makrophagen und Endothelzellen (ECs) und verringert die Thrombomodulinexpression, was einen lokalen Prokoagulans- und prothrombotischen Status begünstigt . Darüber hinaus kann die hemmende Rolle von sCD40L bei der Bioverfügbarkeit von EC-abgeleitetem Stickoxid den lokalen prothrombotischen Zustand weiter fördern . Darüber hinaus hemmt die Wechselwirkung die EC-Migration an der Stelle der Plaque-Erosion und blockiert den Reendothelisierungsprozess .
Viele Studien haben die potenzielle Rolle von sCD40L bei ACS und CAD gezeigt . sCD40L war bei Patienten mit MI oder UA im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant höher . Es war bei Patienten mit stabiler Angina höher als bei gesunden Probanden, aber niedriger im Vergleich zu Patienten mit ACS . Während des Fortschreitens des ACS wurde ein allmählicher Anstieg der sCD40L-Konzentration beobachtet . Tousoulis et al. zeigte, dass sCD40L bei Patienten mit MI oder CAD dominant aus aktivierten Blutplättchen freigesetzt werden kann und in geringerem Maße vom Entzündungsstatus abhängt . Wachsende Beweise haben gezeigt, dass sCD40L ein leistungsfähiger und unabhängiger Prädiktor für das Ergebnis bei ACS ist . In der Women’s Health Study war ein hoher sCD40L-Spiegel mit einem höheren Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei scheinbar gesunden Frauen während eines 4-Jahres-Follow-ups verbunden, insbesondere bei Frauen mit sCD40L-Konzentrationen über dem 95. Perzentil, die nach Anpassung um andere Risikofaktoren ein signifikant erhöhtes relatives Risiko von 2,8 aufwiesen . In der CAPTURE-Studie hatten Patienten mit hohen sCD40L-Konzentrationen ein fast dreifach höheres Risiko für kardiovaskulären Tod oder Myokardinfarkt, die wahrscheinlich von einer thrombozytenaggregationshemmenden Behandlung durch Hemmung des Glykoprotein-IIb / IIIa-Rezeptors mit Abciximab profitieren würden. Mehrere Studien haben jedoch berichtet, dass sCD40L bei Patienten mit CAD oder ACS keinen prädiktiven Wert hatte . Die kontroversen Ergebnisse verschiedener Studien können durch unterschiedliche Methoden bei der Messung von sCD40L verursacht werden. Eine verlängerte Gerinnung des Serums kann zur Aktivierung von Blutplättchen und damit zur Überschätzung der sCD40L-Konzentration führen. Daher wurden Plasmaproben empfohlen, um für die sCD40L-Messung besser geeignet zu sein. Außerdem sollten Vollblutproben so bald wie möglich nach der Blutentnahme verarbeitet und gemessen werden. Andernfalls würde die sCD40L-Konzentration überschätzt, nachdem die Vollblutproben 3 h bei Raumtemperatur aufbewahrt wurden. Darüber hinaus weisen die sCD40L-Konzentrationen tägliche Schwankungen auf . Es war während der hellen Phase im Vergleich zur dunklen Phase erhöht. Dies deutet darauf hin, dass in klinischen Studien eine Standardisierung der Blutentnahmezeit erforderlich ist. Weitere klinische Untersuchungen in verschiedenen großen klinischen Studien mit standardisierten Methoden zur Messung von sCD40L sind erforderlich, um die mögliche Verwendung von sCD40L als zuverlässigen Biomarker bei ACS aufzuklären.