Colchicin bei Perikarditis

Ein mediterranes Erbe aus der Zeit vor Christus (v. Chr.), das im 21. Jahrhundert n. Chr. wiederbelebt wurde

Das Mittelmeerbecken ist seit den ersten Siedlungen in Jericho im Jahr 9000 v. Chr. Bekannt in Englisch und den romanischen Sprachen als das Meer „zwischen den Ländern“, das Mittelmeer geht und hat viele Namen: Unser Meer für die Römer, das Weiße Meer (Akdeniz) für die Türken, das Große Meer (Yam Gadol) für die Juden, das Mittlere Meer (Mittelmeer) für die Deutschen und zweifellos das Große Grün für die alten Ägypter. David Abulafia.

Da der 30.Jahrestag des ersten Perikarditis-Patienten, der mit Colchicin behandelt wurde, bevorsteht,1 ist dieser Artikel eine Hommage an diejenigen, die an seinem Erfolg beteiligt waren. Es ist bemerkenswert, dass seit den frühen Jahren die Idee, Colchicin zur Behandlung von Perikarditis zu verwenden, im Mittelmeerraum aufkam und die überwiegende Mehrheit der Forschung dort stattfand, bis Colchicin als Zusatzbehandlung für akute und rezidivierende Perikarditis anerkannt wurde. Tatsächlich sind Colchicin und das Mittelmeer untrennbar miteinander verbunden.

Die pflanzliche Quelle von Colchicin, der Herbstkrokus (Colchicum autumnale, auch bekannt als ‚Wiesensafran‘), wurde im ägyptischen Medizintext Ebers Papyrus (um 1500 v. Chr.) zur Behandlung von Rheuma und Schwellungen beschrieben (Abbildung 1A).2 Der Extrakt aus C. autumnale wurde auch von den alten Griechen vor mehr als 2000 Jahren verwendet.3 Der Colchicum-Extrakt wurde erstmals von Pedanius Dioscorides, einem bedeutenden griechischen Arzt, Pharmakologen und Botaniker, in De Materia Medica (50-70 n. Chr.) als Behandlung von Gicht beschrieben (Abbildung 1B und C). Colchicin wurde erstmals 1820 von den französischen Chemikern Pierre-Joseph Pelletier und Joseph Bieanimé Caventou (4) als aktives Alkaloid von Colchicum isoliert. Die Pharmakokinetik und Wirkmechanismen von Colchicin sind an anderer Stelle beschrieben und gehen über den Rahmen dieser Übersicht hinaus.5

Die erste Indikation von Colchicin bei Herzerkrankungen wurde 1987 in den modernistischen Pavillons des Hospital de Sant Pau in Barcelona für rezidivierende Perikarditis gemeldet.1 Anschließend umfasste das Barcelona-Team weitere Patienten mit rezidivierender Perikarditis und präsentierte ihre Daten 1989 in Jerusalem auf dem Ersten Internationalen Symposium über Herzinsuffizienz.6,7 Als nächstes führten Israel und Frankreich zusätzliche offene prospektive Kohortenstudien mit Colchicin bei Patienten mit rezidivierender und akuter Perikarditis durch, die die frühen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bestätigten,8-11 und 1998 wurde über das erste Jahrzehnt der Erfahrung mit Colchicin berichtet.12

Dennoch haben Massimo Imazio in Italien und Yehuda Adler in Israel erst zu Beginn des 21.Jahrhunderts den Wert von Colchicin bei akuter und rezidivierender Perikarditis in einer Reihe gut konzipierter, prospektiver randomisierter klinischer Studien (RCTs) vollständig nachgewiesen (Abbildung 2).13-19 Es gibt nun überzeugende Beweise dafür, dass Colchicin eine nützliche Ergänzung zur aktuellen Therapie zur Behandlung und Vorbeugung von Perikarditis ist. Diese Überprüfung folgt den historischen Höhepunkten, von kleinen frühen Kohorten bis hin zu RCTs und Metaanalysen, und schließt mit Leitlinienempfehlungen ab.

Die frühen Jahre: prospektive offene Kohorten (1987-2005)

Die Verwendung von Colchicin bei akuter Perikarditis wurde erstmals von Rodriguez de la Serna et al. in Barcelona im Jahr 1987 auf der Grundlage seiner Wirksamkeit bei der Prävention von Polyserositis bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber.1 Er berichtete über drei Patienten mit rezidivierender Perikarditis (zwei idiopathische und einer mit systemischem Lupus erythematodes), trotz adäquater Behandlung mit Kortikosteroiden. Alle wurden mit Colchicin (1 mg / Tag) behandelt, wobei sich die Kortikosteroide über 2 Monate verjüngten. Es gab keine Rückfälle während der Nachbeobachtungszeit von 15- 35 Monaten.

Rezidivierende Perikarditis

1990 haben Guindo et al., von derselben Einrichtung, berichtete über eine offene prospektive Studie mit neun Patienten mit rezidivierender Perikarditis, die mit Colchicin (1 mg / Tag) behandelt wurden, um Rezidive zu verhindern. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 24,3 Monaten trat bei keinem Patienten ein Rezidiv auf. Alle Patienten hatten trotz Behandlung mit Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Prednison oder einer Kombination mindestens drei Rückfälle erlitten. In dieser Studie spekulierten die Autoren, dass die Wirkung von Colchicin Rezidive verhinderte, sobald der Aufflammangriff durch ein Steroid kontrolliert wurde, was den Entzug des Steroids nach kurzer Behandlungsdauer ermöglichte.6

Vier Jahre später wurden zwei einzelzentrische offene Kohorten veröffentlicht, um die Verwendung von Colchicin zur Behandlung von rezidivierender Perikarditis zu validieren. In Israel, Adler et al. berichtete über acht Patienten mit rezidivierender Perikarditis und stellte fest, dass es zu einem Aufflammen der Perikarditis kam, als Colchicin abgesetzt wurde.8 Eine Einschränkung dieser Studie war die kurze Nachbeobachtungszeit von nur 3 Monaten. In Frankreich, ebenfalls 1994, Millaire et al. beurteilung der Nützlichkeit von Colchicin bei rezidivierender Perikarditis vor Beginn der Kortikosteroidbehandlung.9 Colchicin wurde in einer Anfangsdosis von 3 mg und einer Erhaltungsdosis von 1 mg täglich (im Mittel 7,7 Monate) verabreicht. Bei 74% der Patienten trat während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 37 kein Rezidiv auf.4 monate, und die Toleranz war gut, mit Ausnahme von zwei Fällen von Durchfall.

Im Jahr 2005 führte eine panmediterrane Studie eine multizentrische Allfallanalyse durch, um die Wirksamkeit von Colchicin bei der Verhinderung nachfolgender Rezidive von Perikarditis zu untersuchen, und befasste sich mit der Hypothese, dass eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden die positive Wirkung von Colchicin abschwächen kann. Die Autoren fanden heraus, dass nur 18% der Patienten unter Colchicin-Therapie und 30% nach Absetzen Rückfälle hatten. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Colchicin bei der Verhinderung einer wiederkehrenden Perikarditis hochwirksam war; während die Vorbehandlung mit Kortikosteroiden den Verlauf der rezidivierenden Perikarditis verschlimmerte und verlängerte.20

Akute Perikarditis

1991 untersuchten Millaire und Durlaux10 in Frankreich die Wirksamkeit von Colchicin bei der ersten Episode einer akuten Perikarditis (n = 19). Colchicin kontrollierte effektiv die akute Phase der Perikarditis in fast allen Fällen. In einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5 Monaten (Bereich 1-12 Monate) wurden nur zwei Rückfälle festgestellt, einer aufgrund eines Abbruchs der Behandlung nach 8 Tagen und der andere aufgrund einer Nichteinhaltung. Als nächstes Adler et al. berichtete über die Nützlichkeit von Colchicin für die Behandlung von großen Perikardergüssen als Komplikationen der idiopathischen Perikarditis bei zwei Patienten.11 Die Reaktion war in beiden Fällen sofort und dramatisch, wobei der Perikarderguss bei Echokardiographie verschwand.

Randomisierte klinische Studien (2005-14)

Rezidivierende Perikarditis

Bisher wurden drei RCTs unter der Leitung von Imazio veröffentlicht. Die CORE-Studie (Colchicin bei rezidivierender Perikarditis) im Jahr 2005,13 die CORP-Studie (Colchicin bei rezidivierender Perikarditis) im Jahr 2011;14 und die CORP-2-Studie (efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis) im Jahr 201415 untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Colchicin als Ergänzung zur konventionellen Therapie bei rezidivierender Perikarditis. Diese Studien umfassten 84, 120 und 240 Patienten, die alle in italienischen Zentren rekrutiert wurden. Die drei Studien lieferten robuste und konsistente Ergebnisse, die darauf hindeuteten, dass Colchicin, das der konventionellen entzündungshemmenden Behandlung zugesetzt wurde, die Rate nachfolgender Rezidive von Perikarditis bei Patienten mit den ersten, aber auch nachfolgenden Rezidiven signifikant reduzierte.

In der jüngsten und größten CORP-2-Studie betrug der Anteil der Patienten mit rezidivierender Perikarditis 26 (21, 6%) von 120 in der Colchicin–Gruppe und 51 (42, 5%) von 120 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 0, 49; 95% -KI 0, 24-0, 65; P = 0, 0009; Anzahl zur Behandlung erforderlich, 5).15 Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass Colchicin als Erstlinientherapie bei rezidivierender Perikarditis angesehen werden sollte, wenn auch bei Patienten mit multiplen Rezidiven keine Kontraindikationen vorliegen.

In den ersten beiden Studien betrug die Colchicin–Dosis 1,0–2,0 mg am 1. Tag, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 0,5-1,0 mg / Tag für 6 Monate; In der CORP-2-Studie entfernten die Autoren die Beladungsdosis und führten die gewichtsangepasste Dosis von 0,5 mg zweimal täglich für 6 Monate für Patienten mit einem Gewicht von > 70 kg oder 0 ein.5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Gewicht ≤70 kg zur Verbesserung der Patienten-Compliance.13-15

Akute Perikarditis

Bisher wurden zwei RCTs unter der Leitung von Imazio veröffentlicht. Die COPE-Studie (Colchicine for acute PEricardtis) im Jahr 200516 und die ICAP-Studie (Investigation on Colchicine for Acute Pericardtis) im Jahr 201317 zielten darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Colchicin als Ergänzung zur konventionellen Therapie für die erste Episode einer akuten Perikarditis zu überprüfen. Diese Studien umfassten 120 bzw. 240 Patienten, die alle in italienischen Zentren rekrutiert wurden. Ähnlich wie bei den Daten für rezidivierende Perikarditis zeigten beide Studien, dass Colchicin, wenn es zu einer konventionellen entzündungshemmenden Therapie hinzugefügt wurde, die Rate der unaufhörlichen oder rezidivierenden Perikarditis bei Patienten mit akuter Perikarditis signifikant reduzierte.

Die Autoren folgerten weiter, dass eine Kortikosteroidtherapie im Indexangriff Rezidive begünstigen kann.

In der größten, jüngsten ICAP-Studie betrug der Anteil der Patienten mit unaufhörlicher oder rezidivierender Perikarditis 20 (16, 7%) in der Colchicin-Gruppe und 45 (37, 5%) in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko, 0, 56; 95% KI, 0,30-0,72; P < 0,001; Anzahl zur Behandlung erforderlich, 4).17

In der ICAP-Studie wurde keine Beladungsdosis verabreicht und die Dosierung entsprechend dem Gewicht angepasst (0, 5 mg zweimal täglich für 3 Monate für Patienten mit einem Gewicht von > 70 kg oder 0, 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Gewicht von ≤70 kg), um die Compliance der Patienten zu verbessern. Die Autoren fanden heraus, dass Patienten ähnliche Nebenwirkungen in der Colchicin- und Placebo-Gruppe hatten, was die Verwendung einer gewichtsangepassten Erhaltungsdosis ohne Beladungsdosis unterstützte.17

Post-Perikardiotomie-Syndrom

Das Post-Perikardiotomie-Syndrom (PPS) ist eine lästige Komplikation der Herzoperation, die in 10-45% der Fälle auftritt. Drei RCTs haben die Verwendung von Colchicin in diesem Zusammenhang bewertet. Finkelstestein et al. eingeschlossen waren 163 Patienten, die in zwei Zentren in Israel einer Herzoperation unterzogen wurden.21 Am dritten postoperativen Tag erhielten alle Patienten nach dem Zufallsprinzip 1 Monat lang Colchicin (1, 5 mg / Tag) oder Placebo. Diese Studie war begrenzt, da 53 Patienten aufgrund postoperativer Komplikationen, Nichteinhaltung oder gastrointestinaler Nebenwirkungen der Behandlung ausgeschlossen wurden. Von den 111 Patienten, die die Studie abschlossen, wurde PPS in 5/47 Fällen (10,6%) in der Colchicin-Gruppe und 14/64 (21,9%) in der Placebo-Gruppe diagnostiziert, ohne statistische Signifikanz zu erreichen.21

Imazio et al., führte erneut zwei große RCTs durch, um dieses Problem zu lösen, die COPPS (COlchicine for the Prevention of the Post-pericardiotomy Syndrome)18 und die COPPS-2-Versuche19, die 2010 bzw. 2014 veröffentlicht wurden, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Colchicin zur Primärprävention von PPS zu testen. Beide Studien umfassten 360 Patienten an mehreren italienischen Standorten. Bei COPPS wurde Colchicin am dritten postoperativen Tag begonnen und die Inzidenz von PPS nach 12 Monaten im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (8, 9 vs. 21, 1%; P = 0, 002; anzahl benötigt zu behandeln, 8), ohne signifikante nebenwirkungen.18

In COPPS-2 wurde Colchicin 48-72 h vor der Operation begonnen und 1 Monat nach der Operation fortgesetzt. Der primäre Endpunkt von PPS trat bei 35 Patienten (19,4%) auf, die Colchicin erhielten, und bei 53 Patienten (29,4%), die Placebo erhielten (absoluter Unterschied, 10,0%; 95% –KI, 1,1-18,7%; Anzahl zur Behandlung erforderlich, 10). Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen der Colchicin- und der Placebogruppe für die sekundären Endpunkte des postoperativen Vorhofflimmerns (33, 9% vs. 41.7%) oder postoperativer Perikard- / Pleuraerguss (57,2% vs. 58,9%). Die unerwünschten Sicherheitsbedenken für diese Studie, mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen, reduzierten den potenziellen Nutzen von Colchicin in dieser Umgebung, da Colchicin die Rate von postoperativem Vorhofflimmern bei Patienten, die das Medikament vertragen, verringerte.19

Was sagen Metaanalysen?

Bis Dezember 2016 wurden in PubMed unter ‚Colchicin‘ und ‚Perikarditis‘ 14 Metaanalysen oder systematische Reviews gefunden. Die meisten der jüngsten Meta-Analysen umfassen die gleichen Studien und die Ergebnisse sind überlagerbar. Kurz gesagt, die Autoren schlussfolgern, dass Colchicin die Rezidive bei Patienten mit akuter und rezidivierender Perikarditis sowie die Symptomdauer bei Patienten mit Perikarditis mit einem leichten Anstieg der Nebenwirkungen, die selten schwerwiegend sind, reduziert. Es besteht ein Trend zu einer geringeren Inzidenzrate von Komplikationen wie Herztamponade und konstriktiver Perikarditis. Angesichts der robusten klinischen Wirksamkeit und der hohen Rezidivrate bei alleiniger Standardbehandlung wird Colchicin bei Patienten mit akuter Perikarditis ohne Kontraindikationen nachdrücklich als primäres Therapeutikum angesehen.22tabelle 1 zeigt das Rückfallrisiko mit und ohne Colchicin aus der Cochrane-Datenbank für systematische Übersichten.23

Was sagen Richtlinien?

Die 2015 European Society of Cardiology (ESC) Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von perikardialen Erkrankungen gab Colchicin eine 1A Empfehlung für akute und rezidivierende Perikarditis als First-Line-Ergänzung zu Aspirin / NSAIDs.24 Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 6 Monate bei rezidivierender und 3 Monate bei akuter Perikarditis, wobei die Dosierung an das Körpergewicht angepasst wird (0, 5 mg einmal täglich für Patienten ≤70 kg und 0, 5 mg zweimal täglich für Patienten < 70 kg).24 In den Empfehlungen zur Behandlung und Prävention von PPS erhielt Colchicin eine IIaA-Indikation: Colchicin sollte nach einer Herzoperation mit gewichtsangepassten Dosen (d. H. 0, 5 mg einmal täglich für Patienten ≤70 kg und 0, 5 mg zweimal täglich für Patienten < 70 kg) ohne Initialdosis zur Vorbeugung von PPS in Betracht gezogen werden, wenn keine Kontraindikationen vorliegen und es toleriert wird. Die vorbeugende Verabreichung von Colchicin wird für 1 Monat empfohlen.24

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Weg von Colchicin zur Behandlung von Herzbeutelerkrankungen in den letzten drei Jahrzehnten lang und erfolgreich war und Spitzenindikationen in klinischen Richtlinien und den realen Einsatz in der täglichen klinischen Praxis erreicht hat. In der Tat war Colchicin die einzige neue Eingliederung in das therapeutische Armamentarium für Perikarderkrankungen, die in den letzten drei Jahrzehnten in den klinischen Bereich eingetreten ist. Weitere Fragen zur Langzeitanwendung von Colchicin bei mit Kortikosteroiden vorbehandelten Patienten und zur Rolle von Colchicin mit und ohne Zusatz von Aspirin oder NSAIDs bei der Behandlung von akuter Perikarditis und Prävention von Rezidiven müssen noch weiter aufgeklärt werden.

Interessenkonflikt: keiner erklärt.