Im frühen neunzehnten Jahrhundert blieb die Natur der Elektrizität für Wissenschaftler ein Rätsel. Experimente aus dieser Zeit zeigten, dass ein Funke die Muskeln toter Frösche zum Zucken bringen oder sogar menschliche Leichen in Krämpfe versetzen kann — übernatürliches Futter, das Mary Shelleys berühmten Roman Frankenstein inspiriert haben könnte. Mehr als 200 Jahre später sind alle Arten, wie Elektrizität im menschlichen Körper wirkt, immer noch nicht vollständig verstanden. Es ist jedoch klar, dass elektrische Signale eine große Rolle in der frühen Entwicklung des Körpers spielen.
Wissenschaftler wie Michael Levin von der Tufts University haben herausgefunden, dass zelluläre Ladungen steuern, wie und wo sich eine Struktur in einem sich entwickelnden Embryo bildet. Noch überraschender ist, dass er herausgefunden hat, dass es möglich ist, Körperformen zu manipulieren, indem man einfach die Spannungsmuster seiner Zellen ändert.
Mit dieser grundlegenden Technik haben Ljewin und seine Kollegen erfolgreich funktionierende dritte Augen auf dem Rücken von Kaulquappen gezüchtet. Sie haben Hirnschäden in Froschembryonen ausgelöst, indem sie die Bildung wichtiger neuronaler Strukturen blockiert haben – und dann den Schaden rückgängig gemacht, indem sie die elektrische Ladung der sich entwickelnden Gehirnzellen verändert haben. Obwohl diese Arbeit noch sehr experimentell ist, glaubt Levin, dass sie einen großen Einfluss auf die Bereiche Medizin, Biologie und Biochemie haben könnte. Er stellt sich vor, eines Tages mit Bioelektrizität Geburtsfehler im Mutterleib rückgängig zu machen, Krebs zu behandeln oder sogar neue Gliedmaßen bei Amputierten wachsen zu lassen.
Levin, Direktor des Allen Discovery Center in Tufts und Mitautor eines Artikels in der 2017 Annual Review of Biomedical Engineering zu diesem Thema , sprach kürzlich mit dem Knowable Magazine über den Stand der bioelektrischen Forschung und seine Gedanken über seine Zukunftsaussichten. Diese Konversation wurde aus Gründen der Länge und Klarheit bearbeitet.
Was bedeutet im Kontext der Biologie wirklich ein „elektrisches Signal“?
Nun, in der Membran, die jede Zelle umgibt, sind Proteine eingebettet, die Ionen — geladene Atome — in die Zelle hinein und aus ihr heraus bewegen können. Dinge wie Kalium, Chlorid, Natrium, Protonen und so weiter. Und unvermeidlich, wenn Sie mehr geladene Ionen zu einer Seite einer Membran hinzufügen, erzeugen Sie ein elektrisches Potential über diese Zelloberfläche. Das ist im Grunde das, was in einer Batterie passiert, wo eine Seite der Batterie eine andere Ladungsmenge hat als die andere.
Es stellt sich heraus, dass Zellen diese Ladungen tatsächlich zur Kommunikation nutzen können. Diese Signale wirken viel langsamer als Impulse, von denen wir im Nervensystem gewohnt sind — dort spricht man von Millisekunden-Zeitskalen für den Informationsfluss, aber in der Entwicklungsbioelektrizität spricht man von Minuten oder sogar Stunden. Aber letztendlich kann das elektrische Potential zwischen den Zellen bestimmen, wie sich bestimmte Gewebe oder Strukturen entwickeln.
Wie genau beeinflussen diese elektrischen Signale die Entwicklung im Körper?
Bioelektrische Signale dienen als eine Art High-Level-Master-Regler-Schalter. Ihre räumliche Verteilung über Gewebe und Intensität sagt einer Region auf einem Embryo, OK, du wirst ein Auge sein, oder du wirst ein Gehirn einer bestimmten Größe sein, oder du wirst ein Glied sein, oder du gehst zur linken Seite des Körpers, so etwas.
Die Kugel am Schwanz dieser Kaulquappe ist eigentlich ein sich entwickelndes Froschauge. Indem sie das implantierte Gewebe bestimmten Neurotransmittern aussetzten, konnten die Wissenschaftler Nervengewebe dazu bringen, daraus zu wachsen. Dies ist mit dem Rückenmark der sich entwickelnden Kaulquappe verbunden, sendet visuelle Informationen an das Gehirn und lässt die ansonsten blinde Kaulquappe sehen.
BILDNACHWEIS: ALLEN DISCOVERY CENTER, TUFTS UNIVERSITY
Sie können tatsächlich sehen, wie sie sich in Froschembryonen bilden. Zum Beispiel zeigen elektrisch empfindliche Farbstoffe ein Muster, das wir das „elektrische Gesicht“ nennen – elektrische Gradienten über das Gewebe, die dort liegen, wo sich später alle Teile des Gesichts bilden werden. Es ist wie ein subtiles Gerüst für die Hauptmerkmale der Anatomie, während viele der lokalen Details durch andere Prozesse ausgefüllt zu sein scheinen, die Bioelektrizität beinhalten können oder nicht. Wenn Sie diese elektrischen Signale in einem sich entwickelnden Embryo ändern, kann dies einen großen Einfluss darauf haben, wie und wo sich seine Strukturen bilden.
Können Sie ein Beispiel dafür geben, wie das an einem bestimmten Organ funktioniert?
Sicher. Eines der Dinge, die wir vor ein paar Jahren untersuchen wollten, ist, wie sich transplantierte Zellen und Gewebe in einer fremden Umgebung entwickeln. Wir nahmen die frühe Augenstruktur von einem Froschembryo und implantierten sie auf den Rücken eines anderen Embryos. Wir waren an zwei Dingen interessiert: Erstens, würde der Empfänger in der Lage sein, aus diesem implantierten Auge auf seinem Rücken zu sehen? Ist das Gehirn plastisch genug, um tatsächlich aus ihm heraus sehen zu können? Zweitens wollten wir wissen, was diese Augenstruktur ohne ein Gehirn in der Nähe machen wird? Wo wird es sich verbinden und was werden die Neuronen tun?
Was wir entdeckten, ist, dass, wenn man diese Struktur in den Rücken einer sich entwickelnden Kaulquappe implantiert, die Augenzellen eine funktionelle Netzhaut und einen Sehnerv bilden, die sich irgendwie schlängeln und versuchen, sich irgendwo im Rückenmark zu verbinden. Wenn Sie jedoch das elektrische Potential der Zellen, die das Implantat umgeben, senken, wird die Augenstruktur verrückt und erzeugt eine große Anzahl neuer Nerven, die daraus hervorgehen.
Es stellt sich heraus, dass aufstrebende Neuronen die elektrischen Signale des Gewebes lesen können, auf dem sie sitzen. Wenn die Zellen in diesem Gewebe ein polarisiertes Ruhepotential haben – was bedeutet, dass sie negative Ladungen in jeder Zelle angesammelt haben — bildet das implantierte Auge einen Sehnerv und das ist das Ende davon. Aber wenn sie depolarisiert sind oder eine geringere Ladung haben, gibt das den Neuronen ein Signal, auf sehr tiefgreifende Weise zu überwachsen. Wir denken also, dass dies ein Beispiel dafür ist, wie Zellen die elektrische Topographie ihrer Umgebung lesen und auf der Grundlage dieser Informationen Wachstumsentscheidungen treffen.
Wenn ein Plattwurm in zwei Hälften geschnitten wird, kann er normalerweise fehlende Körperteile nachwachsen lassen. Durch die Manipulation der elektrischen Ladung seiner Zellen können Wissenschaftler jedoch steuern, welche dieser Teile sich regenerieren. Indem sie den normalen Zu- und Abfluss geladener Ionen aus den Zellen des Plattwurms blockieren, können sie auf beiden Seiten des regenerierenden Gewebes einen hyperpolarisierten Zustand erzeugen, der den Wurm dazu veranlasst, zwei Schwänze zu wachsen. Oder sie können einen depolarisierten Zustand erzeugen, der zur Bildung eines zweiten Kopfes führt, der seinen amputierten Schwanz ersetzt.
Wenn Sie also die bioelektrischen Signale um das Augenimplantat herum ändern, wächst es in das Nervensystem der Kaulquappe hinein?
Ja. Es wächst nicht nur zu einer vollständigen Augenstruktur heran, sondern ist auch funktional. Wenn Sie die vorhandenen Augen der Kaulquappe entfernen, lässt das Implantat die ansonsten blinden Tiere Farben und sich bewegende Formen sehen. In unserer Studie legten wir geblendete Kaulquappen in eine flache Schüssel auf einem LCD-Monitor und jagten sie mit kleinen schwarzen Dreiecken herum. Die Kaulquappen schwammen konsequent als Reaktion auf die Bewegung der Dreiecke. Wir sind nicht in der Lage zu sagen, ob sie die gleiche Sehschärfe wie normale Kaulquappen haben, aber sie können definitiv aus diesem neuen implantierten Auge sehen.
Jahrhunderts führte Luigi Galvani bahnbrechende Experimente durch, wie elektrische Signale die Muskeln im Körper aktivierten — die Beine eines toten Frosches zuckten, nachdem sie mit Elektroden zappt worden waren (siehe Abbildung) – und gehörte zu den ersten Wissenschaftlern, die Bioelektrizität entdeckten.
BILDNACHWEIS: LUIGI GALVANI / WIKIMEDIA COMMONS
Wie manipulieren Sie den elektrischen Zustand der Zelle oder des Gewebes?
Wir können es mit Medikamenten tun, die auf Ionenkanäle in Zellen abzielen. Im Moment sind etwa 20 Prozent aller Medikamente Ionenkanalmedikamente, Dinge, die Menschen gegen Epilepsie und andere Krankheiten einnehmen, also sind sie nicht schwer zu finden. In unserem Labor stellen wir speziell Medikamentencocktails her, die auf bestimmte Regionen des Körpers abzielen. Wenn Sie zum Beispiel die Spannung der Haut anvisieren möchten, könnten wir ein Medikament verwenden, das Ionenkanäle öffnet oder schließt, die ausschließlich in Hautzellen exprimiert werden. Sie stimmen den Medikamentencocktail so ab, dass er in verschiedenen Körperteilen unterschiedliche Reaktionen hervorruft.
Sie haben in diesem Bereich als Informatiker angefangen. Sehen Sie Parallelen zwischen der Codierung für einen Computer und der Optimierung elektrischer Signale in einer biologischen Umgebung?
Absolut. Grundsätzlich interessiere ich mich für die Informationsverarbeitung und Algorithmen in einem System. Es spielt keine Rolle, ob dieses System aus Silizium oder lebenden Zellen besteht. In meinen Augen bin ich Informatiker, aber ich studiere Berechnung und Informationsverarbeitung in lebenden Medien.
Menschen mit Informatikhintergrund verstehen, dass das Grundlegende an den Informationswissenschaften nicht der Computer selbst ist — es ist die Art und Weise, wie er Berechnungen durchführt. Viele verschiedene Architekturen und sehr unterschiedliche Arten von Prozessen können verwendet werden, um eine Berechnung durchzuführen. Menschen haben Computer aus seltsamen Flüssigkeiten, Schleimpilzen und sogar Ameisen hergestellt. Also ich denke, eines der wichtigsten Dinge, die Informatik auf dem Gebiet der Biologie lehren könnte, ist diese Unterscheidung zwischen Software und Hardware.
Michael Levins Kollege Dany Adams, der das sogenannte elektrische Gesicht entdeckte, erstellte dieses Zeitraffervideo, das zeigt, wie bioelektrische Signale die Konstruktion von Gesichtszügen bei der Entwicklung von Froschembryonen (Xenopus laevis) steuern. Mit Fluoreszenzfarbstoffen, die elektrisches Potential markieren, sind die hellen Zellen hyperpolarisiert (negativer geladen) als ihre schwächeren Nachbarn.
In der Biologie und Chemie ist die „Hardware“ eines Körpers — die Zellen und Moleküle in ihm — alles. Aber wir müssen unsere Köpfe um die Tatsache wickeln, dass diese speziellen Arten von Hardware tatsächlich viele verschiedene Arten von Software ausführen können.
Was meinst du mit „Software“ im biologischen Sinne?
Die „Software“ ist in diesem Fall das Verständnis dafür, wie Zellen zusammenarbeiten, um eine bestimmte Struktur oder ein bestimmtes Gewebe herzustellen. Das kann geändert werden. Sie können Plattwürmer mit einem Kopf nehmen und durch kurzes Ändern der elektrischen Signale in ihren Zellen dazu bringen, sich an ein neues Muster zu erinnern, das zwei Köpfe hat. Trotz der Tatsache, dass Sie die gleichen Wurmzellen haben, erhalten Sie ein anderes Ergebnis. Und diese Art der Unterscheidung zwischen Software und Hardware wird wirklich entscheidend sein, wenn wir in Zukunft große Probleme der regenerativen Medizin und der synthetischen Biologie angehen.
Welche Anwendungen könnte dies in der medizinischen Welt haben?
Ich denke viel darüber nach. Die offensichtlichsten sind Dinge wie die Behebung von Geburtsfehlern. Wenn wir bioelektrische Signale verstehen und manipulieren können, könnten wir möglicherweise Dinge reparieren, die schief gehen, wenn sich ein Embryo bildet. Das ist eins. Wir haben tatsächlich einige Geburtsfehler an tierischen Embryonen im Labor induziert — und repariert -, indem wir das elektrische Potential bestimmter Zellen verändert haben.
Ein anderer kämpft gegen Krebs. Es gibt eine ganze Menge Forschung, die jetzt über bioelektrische Signale sowohl als Ursache als auch als potenzieller Suppressor von Krebszellen durchgeführt wird. Sie können bestimmte Tumore normalisieren, indem Sie sie bestimmten Medikamenten aussetzen, die ihr elektrisches Potential verändern. Abhängig von den Verbindungen, die Sie verwenden, können Sie selektiv nur bestimmte Arten von Zellen beeinflussen, wie die in einem Tumor, während das umgebende Gewebe intakt bleibt. Das ist ziemlich bereit zum Testen in Mausmodellen.
Ein dritter Bereich ist die regenerative Medizin. Wenn wir elektrische Signale nutzen können, um Gewebe und Organe davon zu überzeugen, nach einer Verletzung zu wachsen, könnten wir ganze Strukturen oder Organe für Patienten ersetzen. Bioelectricity bietet Ihnen einen großartigen neuen Satz von Steuerknöpfen, mit denen Sie das Zellverhalten regulieren können. Es wird viel einfacher sein, biologische Strukturen zu bauen, sobald wir diese groß angelegten Regulatoren wie elektrische Signalisierung verstehen.
Anmerkung der Redaktion: Dieser Artikel wurde am 8.10.18 aktualisiert, um Levins Rolle als Direktor des Allen Discovery Center in Tufts zu notieren und einen Tippfehler in der Beschreibung von Ionen in der Zelle zu beheben. Die Beschreibung der Art und Weise, wie die Kaulquappen als Reaktion auf schwarze Dreiecke auf einem LCD-Bildschirm schwammen, wurde ebenfalls geklärt.