Einführung in die Myc-Familie
Die Myc-Familie der humanen Transkriptionsfaktoren wurde identifiziert, nachdem die Homologie zwischen einem vom Vogelvirus übertragenen Onkogen, der Myelozytomatose (v-myc), und dem zellulären Myc (c-Myc), einem menschlichen Gen, das häufig -ausgedrückt in mehreren Krebsarten. Zwei weitere Transkriptionsfaktoren, n-Myc und l-Myc, wurden später zur Familie hinzugefügt.
Struktur von c-Myc
c-Myc ist ein 62 kDa Protein (439 Aminosäuren) und gehört zur grundlegenden Helix-Loop-Helix Zipper (bHLHZip) Klasse von Transkriptionsfaktoren. Die N-terminale Transaktivierungsdomäne (NTD) enthält die Transkriptionsaktivierungsdomäne (TAD) und zwei MYC-Boxen, MBI und MBII, die hochkonservierte Sequenzelemente sind, die an der Transkriptionsregulation und Proteinstabilität beteiligt sind1. Der zentrale Teil von c-Myc enthält ein Kernlokalisierungssignal und zwei weitere konservierte Sequenzelemente, MBIII und MBIV. Die C-terminale Domäne enthält das bHLHZip-Motiv, das teilweise unstrukturiert bleibt, bis es mit einem anderen bHLHZip-Protein dimerisiert, MAX. Es bildet dann eine geordnete Alpha-Helix-Struktur, die mehreren posttranslationalen Modifikationen und Proteininteraktionen unterliegt, die die Funktion von c-Myc 1 regulieren.
Funktion und Regulation von c-Myc
c-Myc wurde an mehreren zellulären Prozessen beteiligt, einschließlich Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Metabolismus2. Die Vierhelixstruktur von c-Myc und MAX bindet an DNA-Sequenzen wie E-Box-Motive (5′-CACGTG -3′), um die Transkription spezifischer Gene zu steuern. Es wurde berichtet, dass diese Gene an der Chromatinmodifikation, der DNA-Replikation sowie der Biogenese von Ribosomen und Mitochondrien2 beteiligt sind.
Aufgrund seiner Beteiligung an einer Vielzahl von zellulären Funktionen ist es entscheidend, dass c-Myc streng reguliert wird. Die Transkription von c-Myc wird durch entwicklungs- oder mitogene Signale gesteuert. Da die mRNA von c-Myc mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Minuten kurzlebig ist, können die Spiegel des c-Myc-Proteins bei Abnahme positiver regulatorischer Signale schnell reduziert werden3. c-Myc kann auch phosphoryliert werden, was das Protein über den Ubiquitin-Proteasom-Weg4 in Richtung Abbau lenkt.
c-Myc und Krebs
Obwohl die c-Myc-Expression in Tumoren häufig hochreguliert ist, kann ihre Beteiligung am Apoptoseweg dazu beitragen, ihre onkogene Wirkung zu mildern. Dennoch ist es immer noch eine Ursache für rund 40% der Tumoren, einschließlich Burkitt-Lymphom, epithelialen Tumoren und B-Zell-Lymphom. Dies liegt daran, dass c-Myc nicht nur ein kritischer Regulator der Zellproliferation ist, sondern auch ein Regulator anderer Stoffwechselprozesse, einschließlich der Glykolyse. Es ist bekannt, dass Tumorzellen die Glykolyse, den sogenannten Warburg-Effekt, begünstigen, und c-Myc erhöht die Spiegel von Glukosetransportern sowie glykolytischen Enzymen4.
Als Hauptregulator vieler krebsbedingter Prozesse ist c-Myc ein attraktives therapeutisches Ziel. Mehrere Wege werden derzeit untersucht, einschließlich Antisense-Oligonukleotide, Histon-Deacetylase-Inhibitoren und Targeting eng verwandte Wege, wie der HIF-1-Weg 4.
1. In: Sammak, S. et al. Kristallstrukturen und Kernspinresonanzuntersuchungen der Apo-Form des c-MYC: MAX bHLHZip-Komplexes zeigen eine helikale basische Region in Abwesenheit von DNA. Biochemie 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc beeinflusst die mRNA-Translation, die Zellproliferation und die Vorläuferzellfunktion in der Brustdrüse. BMC Biologie 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. Funktion des c‐Myc-Onkoproteins. Das FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Müller, D., Thomas, S., Islam, A., Münch, D. & Sedoris, K. c-Myc und Krebsmetabolismus. Klinische Krebsforschung 18, 5546-5553 (2012).