FLT3-Inhibitoren bei akuter myeloischer Leukämie

Die akute myeloische Leukämie (AML) bleibt eine hochresistente Erkrankung gegenüber der konventionellen Chemotherapie mit einem medianen Überleben von nur 4 Monaten bei rezidivierter und / oder refraktärer Erkrankung . Molekulare Profilerstellung durch PCR und Next-Generation-Sequenzierung hat eine Vielzahl von wiederkehrenden Genmutationen aufgedeckt . Neue Wirkstoffe entwickeln sich schnell als gezielte Therapie für Hochrisiko-AML . 1996 wurde die FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 / interne Tandem-Duplikation (FLT3 / ITD) erstmals als häufig mutiertes Gen bei AML erkannt . Gemäß der ELN-Risikostratifizierung 2017 werden Patienten mit FLT3 / ITDhigh-positiver AML in die Kategorie der unerwünschten Risiken eingestuft. Diese Mutation verursacht Resistenz gegen konventionelle Chemotherapie. Obwohl Patienten mit AML mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) geheilt werden können, haben die meisten dieser Patienten ein hohes Rückfallrisiko. Somit beträgt die Gesamtheilungs-rate von AML nur 30-40% .

Das FLT3 / ITD-Gen wird bei etwa 30% der Patienten mit AML mit normaler Zytogenetik gefunden. FLT3/ITD gehört zur Typ-III-Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen . Das FLT3-Gen befindet sich auf Chromosom 13 .q12. Es wird hauptsächlich in menschlichen hämatopoetischen Vorläuferzellen und dendritischen Zellen exprimiert und spielt eine Schlüsselrolle bei der Proliferation, Differenzierung und dem Überleben von Leukämiezellen . Die konstitutive Aktivierung des FLT3 / ITD-Gens löst mehrere nachgeschaltete Signalkaskaden wie STAT5-, RAS-, MEK- und PI3K / AKT-Signalwege aus und führt letztendlich zur Unterdrückung der Apoptose und Differenzierung von Leukämiezellen, einschließlich einer Dysregulation der Leukämiezellproliferation .

Mehrere FLT3-Inhibitoren befinden sich in klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit FLT3/ITD-mutierter AML. In dieser Übersicht haben wir die präklinischen und klinischen Studien zu neuen FLT3-Inhibitoren zusammengefasst, darunter Sorafenib, Lestaurtinib, Sunitinib, Tandutinib, Quizartinib, Midostaurin, Gilteritinib, Crenolanib, Cabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002 und FF-10101.

FLT3-Inhibitoren der ersten Generation

Sorafenib

Sorafenib ist ein oraler Multikinase-Inhibitor von RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK und FLT3. Derzeit ist Sorafenib zur Behandlung von hepatozellulärem Karzinom und Nierenzellkarzinom zugelassen. Sorafenib hat auch eine starke antileukämische Wirkung auf FLT3-mutierte AML. Es hemmt vollständig FLT3 / ITD-Aktivität mit einem IC50 von 69,3 ng / ml .

Mechanismen der Sorafenib-Wirkungen auf AML

Es gibt mehrere Mechanismen, die die Wirksamkeit von Sorafenib zur Behandlung von AML erklären. Erstens fördert Sorafenib die Sekretion von IL-15 durch FLT3 / ITD-mutierte Leukämiezellen und verbessert die Überlebenszeit von Patienten mit FLT3 / ITD-positiver AML . Zweitens wurden bei mit Sorafenib behandelten Patienten ein anhaltend niedriger Blastenprozentsatz, eine CD3 + -Zellinvasion in der Epidermis, ein hoher Anteil an CD8 + -Lymphozyten im Knochenmark und hohe Expressionsniveaus von COL4A3-, TLR9-, FGF1- und IL-12-Genen beobachtet . Es wurde auch gezeigt, dass Sorafenib die Src-Kinase-vermittelte STAT3-Phosphorylierung blockiert und die Expression von Apoptose-Regulatorproteinen wie Mcl-1 und Bcl-2 reduziert . Schließlich verringert Sorafenib die Smac-mimetische induzierte Nekroptose in Apoptose-resistenten Leukämiezellen .

Sorafenib plus Chemotherapie zur Behandlung von AML

Sorafenib in Kombination mit konventioneller Chemotherapie wird für die AML-Therapie untersucht. Sorafenib und Decitabin wurden in präklinischen und klinischen Studien zur Behandlung von FLT3/ITD-mutierter AML in vitro und in vivo eingesetzt . Beide Medikamente zeigten synergistische Antitumoreffekte in einer humanen FLT3 / ITD-mutierten AML-Zelllinie. In einer klinischen Studie zeigten 5 von 6 Patienten insgesamt ein günstiges Ansprechen, darunter 4 rezidivierte / refraktäre Patienten, die eine vollständige Remission mit unvollständiger Zählerwiederherstellung (CRi) erreichten. Die mediane Überlebenszeit dieser Patienten betrug 155 Tage und die Medikamente wurden gut vertragen. Ravandi et al. berichtete über die Wirkungen von Sorafenib in Kombination mit 5-Azacytidin (AZA) bei 43 Patienten mit AML, darunter 40 Patienten mit FLT3 / ITD-Mutation . Allen Patienten wurde 7 Tage lang AZA 75 mg/m2/d intravenös und kontinuierlich 400 mg Sorafenib oral verabreicht. Die Ansprechrate (RR) betrug 46%, die vollständige Remission mit unvollständiger Zählerholung (CRi) 27%, die vollständige Remission (CR) 16% und die teilweise Remission (PR) 3%. Kürzlich haben Mahdi et al. verwendete die gleichen Dosen von Azacytidin und Sorafenib, um eine schwangere Patientin mit FLT3 / ITD-mutierter AML erfolgreich zu behandeln . Nach 1 Behandlungszyklus mit Azacytidin und Sorafenib nahm die Anzahl der Blasten im Knochenmark deutlich ab und FLT3 / ITD war nicht nachweisbar. Die Patientin war auch unabhängig von einer Transfusion und ihre Neutrophilenzahl war nach 4 Behandlungszyklen fast normal. Am wichtigsten war, dass das Neugeborene gesund war. Sorafenib wurde auch in einer multizentrischen einarmigen Phase-II-Studie bei Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren mit FLT3-mutierter AML untersucht (Tabelle 1) . Sorafenib wurde zu Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapien hinzugefügt. Vierundfünfzig Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 39 FLT3 / ITD-positiv waren. Das 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) bei FLT3 / ITD-Patienten betrug 62%, das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das OS 12,2 bzw. 15,0 Monate. In einer weiteren multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie aus Deutschland wurden 267 Patienten mit AML mit Sorafenib und Standardchemotherapie behandelt. Das Ergebnis dieser Studie zeigte, dass Sorafenib ein verlängertes ereignisfreies Überleben (EFS) hatte, aber auch die Toxizität war erhöht.

Anwendung von Sorafenib in HSCT

Sorafenib hat ermutigende Ergebnisse in HSCT für Patienten mit FLT3/ITD-positiver AML gezeigt. In einer retrospektiven Analyse erhielten 17 Patienten mit FLT3/ITD-positiver AML Sorafenib in Kombination mit Allo-HSCT . Von den 17 Patienten begannen 10 Patienten erst nach der Transplantation mit Sorafenib. Vierzehn der 17 Patienten erreichten CR, während 5 Patienten schließlich Fortschritte machten. Fünf Patienten zeigten ausgeprägte Anzeichen einer Toxizität, blieben jedoch bei einem Wechsel des Dosierungsschemas in vollständiger molekularer Remission. Sorafenib in Kombination mit Allo-HSCT induzierte bei Patienten mit FLT3 / ITD-mutierter AML eine niedrigere Rückfallrate und ein längeres leukämiefreies Überleben (LFS). In einer anderen Studie wurden 144 Patienten, die mit dem gleichen Regime behandelt wurden, in 4 Gruppen eingeteilt. Die 3-Jahres-Rückfallrate der vier Gruppen betrug 22,2%, 18,8%, 15,8% und 46,1%, während die OS- und LFS-Raten 74,9%, 78,1%, 84,6% und 50,9% und 69% betrugen.4%, 78,1%, 80,4% und 34,8% . In: Brunner et al. untersuchte die Wirkung von Sorafenib als Erhaltungsmedikament für Patienten mit FLT3 / ITD-mutierter AML in der ersten vollständigen Remission nach HSCT . Das 2-Jahres-OS und das PFS bei den 26 mit Sorafenib behandelten Patienten betrugen 81% bzw. 82%. Die kumulative 2-Jahres-Inzidenz von Rückfällen betrug 8,2%. Es gab jedoch keinen Unterschied in der 2-Jahres-Mortalität ohne Rückfall oder in der 1-Jahres-cGVHD zwischen den mit Sorafenib behandelten Patienten und der Kontrollgruppe. In einer weiteren Studie mit Sorafenib als Erhaltungsmedikament nach HSCT wurden 27 pädiatrische Patienten mit FLT3 / ITD-positiver AML aufgenommen . Von diesen erreichten 25 Patienten eine vollständige molekulare Remission. Das 1-Jahres-OS und das PFS betrugen 92 ± 6% bzw. 92 ± 5%. Sorafenib wurde auch als Salvage-Therapie vor und nach der Transplantation bei 16 Patienten mit refraktärer/ rezidivierter FLT3-ITD-positiver AML angewendet (Tabelle 2) . Von den 16 Patienten erreichten 13 CR. Das 2-Jahres-OS und das DFS betrugen 75,0 ± 10,8% bzw. 50,5 ± 13,7%. Hautausschlag sowie gastrointestinale und kardiale Toxizitäten wurden beobachtet. In einem Bericht über ein Langzeit-Follow-up von 29 Patienten mit rezidivierter FLT3 / ITD-positiver AML nach Allo-SCT- und Sorafenib-Behandlung betrug das mediane Follow-up 7,5 Jahre. In diesem Bericht überlebten 6 Patienten, wobei 5 Patienten über einen Median von 4,4 Jahren eine anhaltende vollständige Remission und 4 Patienten eine behandlungsfreie Remission erreichten.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) ist ein niedermolekularer FLT3-Inhibitor mit Selektivität für PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT und FLT3 . Es hat sowohl direkte Antitumor- als auch antiangiogene Eigenschaften. Die Anwendung von Sunitinib ist derzeit zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen, gastrointestinalen Stromatumoren und AML zugelassen.

Mechanismen von Sunitinib bei AML

Der Mechanismus der Wirkung von Sunitinib gegen AML ist dem von Sorafenib ähnlich . Eine Studie ergab, dass die STAT5-Phosphorylierung bei Patienten mit FLT3 / ITD ebenfalls reduziert war . Interessanterweise zeigt SU11248 synergistische Effekte mit Cytarabin oder Daunorubicin bei der Hemmung der Proliferation und des Überlebens von primären AML-Myeloblasten, die die Mutanten FLT3 / ITD, FLT3 / D835V oder FLT3 / WT exprimieren . Darüber hinaus induziert Sunitinib einen G1-Phasenarrest, erhöht die proapoptotische Molekülexpression und verringert die antiapoptotische Molekülexpression in AML-Zellen .

Sunitinib kombiniert mit Chemotherapie bei AML

In den letzten Jahren wurden mehr klinische Studien mit Sunitinib mit Chemotherapie durchgeführt. In einer klinischen Phase-I/II-Studie wurden Sunitinib und eine intensive Chemotherapie für 22 Patienten mit FLT3 / ITD-mutierter AML im Alter von über 60 Jahren ausgewählt . Dreizehn Patienten, darunter 8 Patienten mit FLT3 / ITD-Mutation, erreichten CR / CRi. Das mediane, rückfallfreie und ereignisfreie Gesamtüberleben der 17 Patienten betrug 1,6, 1,0 bzw. 0,4 Jahre. In einer weiteren Phase-I-Studie wurden 15 Patienten mit refraktärer AML mit SU11248 behandelt. Patienten mit FLT3-Mutationen zeigten morphologische oder partielle Reaktionen. Bei Patienten, die mit 50 mg SU11248 behandelt wurden, wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Die häufigsten Toxizitäten Grad 2 waren Ödeme, Müdigkeit und orale Ulzerationen.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) ist eine oral bioverfügbare Indolocarbazolalkaloidverbindung, die aus dem bakteriellen Fermentationsprodukt K-252a gewonnen wird. Es hat Aktivitäten gegen Tropomyosin-Rezeptorkinasen, Neurotrophinrezeptoren, FLT3 und JAK2 . Anders als andere Klasse-III-Rezeptor-Tyrosinkinasen weist Lestaurtinib einen niedrigen IC50 gegen FLT3-Phosphorylierung auf. Interessanterweise ist Lestaurtinib für menschliche AML-Zelllinien, die sowohl mutiertes als auch Wildtyp-FLT3 exprimieren, zytotoxisch und verlängert das Überleben von FLT3 / ITD-Leukämie in einem Mausmodell .

Lestaurtinib bei AML

In einer Phase-II-Studie wurde Lestaurtinib als Monotherapie bei unbehandelten älteren Patienten mit AML angewendet . Lestaurtinib wurde 8 Wochen lang zweimal täglich in Dosen von 60 mg und 80 mg oral verabreicht. Blastenprozentsätze im Knochenmark und im peripheren Blut bei 3 von 5 Patienten mit mutiertem FLT3 wurden vorübergehend reduziert, und Perioden der Transfusionsunabhängigkeit wurden verlängert. In einer weiteren klinischen Phase-I /II-Studie erhielten 14 Patienten mit rezidivierter, refraktärer oder risikoarmer FLT3 / ITD-mutierter AML Lestaurtinib als Einzelwirkstoff-Salvage-Therapie in Dosen von 60 mg zweimal täglich . Fünf Patienten zeigten vorübergehende klinische Reaktionen. Levis et al. zeigte, dass die Behandlung mit Lestaurtinib nach Chemotherapie im ersten Rückfall weder die Ansprechraten verbesserte noch das Überleben von Patienten mit FLT3 / ITD-mutierter AML verlängerte . Darüber hinaus haben Knapper et al. es wurde auch nachgewiesen, dass Lestaurtinib und Chemotherapie als Erstlinientherapie das 5-jährige Gesamt- oder rückfallfreie Überleben jüngerer Patienten mit unbehandelter FLT3-mutierter AML aus den britischen AML15- und AML17-Studien nicht verlängerten (Tabelle 3) .

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) ist ein neuartiger Chinazolin-basierter Inhibitor der Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinasen, FLT3, PDGFR und KIT. Es wurde gezeigt, dass Tandutinib in einer Konzentration, die die normale Koloniebildung nicht beeinflusst, das Blastenwachstum bei Patienten mit FLT3 / ITD-positiver AML hemmt . Tandutinib induziert Apoptose und hemmt die FLT3 / ITD-Phosphorylierung, die Zellproliferation und die Signalisierung der MAPK- und PI3K-Signalwege .

Die klinische Wirkung von Tandutinib bei Patienten mit AML wurde in einer Phase-I-Studie untersucht. Tandutinib zeigte eine antileukämische Aktivität und verringerte die Anzahl der Blasten im peripheren Blut sowie im Knochenmark bei 40 Patienten mit AML oder Hochrisiko-MDS . Darüber hinaus übt die Kombination von Tandutinib mit einer Standard-Chemotherapie antiproliferative und pro-apoptotische Wirkungen auf FLT3 / ITD-positive Blasten bei AML aus . Die Langzeitwirkungen von Tandutinib müssen noch bestimmt werden.

Midostaurin

Midostaurin (CGP41251, PKC412) ist ein niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) und wurde 2017 von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von FLT3-mutierter AML zugelassen. Es wurde kürzlich für neu diagnostizierte Patienten mit FLT3-mutierter AML und fortgeschrittener systemischer Mastozytose zugelassen.

Die klinische Aktivität von Midostaurin wurde in mehreren klinischen Studien untersucht. In einer Phase-I-Studie wurde Midostaurin mit Bortezomib allein oder in Kombination mit Mitoxantron, Etoposid und Cytarabin an Patienten mit refraktärer oder rezidivierter AML verabreicht . Die Gesamtansprechrate (ORR) und die CR betrugen 82,5 bzw. 56,5%. Ramsingh et al. verwendete verschiedene Dosen von Midostaurin, All-Trans-Retinsäure und CLAG-Chemotherapie zur Behandlung von rezidivierter / refraktärer AML . Unter allen Patienten erreichten 22% CR und 11% CRi. Stone et al. berichtet, dass sich die Wirksamkeit von Midostaurin in Kombination mit einer Standardchemotherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit AML signifikant verbesserte (Tabelle 4) . Die CR-Rate der mit Midostaurin zweimal täglich 50 mg behandelten Patienten betrug 80% (FLT3-Mutante 92%, FLT3 / WT 74%). Das 1-Jahres- und das 2-Jahres-OS von Patienten mit FLT3-mutierter AML waren jedoch denen von Patienten mit FLT3-WT ähnlich. Darüber hinaus berichtete Stone kürzlich, dass Midostaurin in Kombination mit einer Standardchemotherapie das OS und das EFS von Patienten mit FLT3-mutierter AML signifikant verlängerte. Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse wurde durch die kombinierte Behandlung nicht erhöht .

FLT3-Inhibitoren der zweiten Generation

Quizartinib

Quizartinib (AC220) ist ein selektives und hochwirksames Klasse-III-Rezeptor-TKI der zweiten Generation . Quizartinib ist ein potenter und selektiver FLT3-Inhibitor für AML . Die Quizartinib-Dosierung mit der höchsten Wirksamkeit beträgt 1 mg / kg einmal täglich.

Die optimale Dosierung und Wirksamkeit von Quizartinib allein und in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit AML wurden untersucht. Eine offene, sequentielle Gruppendosis-Eskalationsstudie der Phase I war die erste, in der die Sicherheit und Verträglichkeit von Quizartinib in Kombination mit Chemotherapie bei 19 Patienten mit neu diagnostizierter AML untersucht wurde . Von 16 Patienten, die ein gutes Ansprechen erreichten, erreichten 14 CR und 2 einen morphologischen leukämiefreien Zustand. Es gab keine offensichtlichen zusätzlichen Anzeichen einer Toxizität. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. In einer weiteren Dosiseskalationsstudie wurde Quizartinib als Erhaltungstherapie bei 13 Patienten mit FLT3/ITD-mutierter AML nach Allo-HSCT angewendet. Zwei Patienten, die mit Quizartinib mit 40 und 60 mg / Tag behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung wegen Magenblutung und Anämie Grad 3. Ein Patient erlitt einen Rückfall. Es gab jedoch keine maximal tolerierte Dosis (MTD), und 60 mg täglich war die höchste untersuchte Dosis. Quizartinib zeigte eine starke Aktivität bei rezidivierter oder refraktärer AML. In: Cortes et al. berichtete zum ersten Mal über die Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit Quizartinib bei rezidivierter oder refraktärer AML . Von 76 Patienten zeigten 23 ein Ansprechen, wobei 10 CR und 13 PRs erreichten. Die mediane Ansprechdauer betrug 13,3 Wochen und die mediane Überlebenszeit 14 Wochen. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen und ein verlängertes QT-Intervall. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) betrug 200 mg / Tag und die dosislimitierende Toxizität war eine QT-Verlängerung Grad 3. Cortes und Levis berichteten, dass die CR-Rate in ihrer Phase-II-Studie zu rezidivierter und refraktärer AML 44 bis 54% erreichte . Wichtig ist, dass bei 76 Patienten mit rezidivierter/refraktärer FLT3/ITD-mutierter AML über eine 30- oder 60-mg/Tag-Quizartinib-Monotherapie berichtet wurde. Die Raten der kombinierten vollständigen Remission (CRc) beider Gruppen waren denen ähnlich, die höhere Quizartinib-Dosen erhielten. Die Inzidenz des korrigierten QT-Intervalls (QTc) über 480 ms und 500 ms war ebenfalls seltener . Quizartinib als Salvage-Chemotherapie wurde Kindern mit rezidivierter akuter Leukämie verabreicht (Tabelle 5) . Das Ansprechen wurde bei 17 Patienten (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD und 3 PD) bewertet, von denen 7 FLT3 / ITD-positiv waren (1 CR, 1 CRp, 1 CRi und 4 SD). Die FLT3-Phosphorylierung wurde bei allen Patienten mit Quizartinib bei 60 mg/m2/Tag vollständig inhibiert.

Crenolanib

Crenolanib ist ein potenter und selektiver Inhibitor von FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/β, KIT und FLT3/D835 . Crenolanib störte das Wachstum der erythroiden Kolonien weniger, was zu einer relativ geringeren Myelosuppression führen kann als die von Quizartinib. Korrelative Daten aus einer laufenden klinischen Studie zeigten, dass ausreichende Crenolanib-Spiegel sowohl FLT3 / ITD- als auch resistente FLT3 / D835-Mutanten bei Patienten mit AML hemmen können . In einer Phase-II-Studie wurde die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Crenolanib in Kombination mit einer Standard-Induktionschemotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML untersucht . Es gab 26 Patienten, darunter 19 Patienten mit FLT3 / ITD und 3 Patienten mit FLT3 / D835-Mutationen. Achtundachtzig Prozent der Patienten erreichten CR, und die CR / CRi-Gesamtrate betrug 96%. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten haben nur 3 Patienten einen Rückfall erlitten. Im folgenden Jahr wurde das ähnliche Ergebnis bei 29 Patienten < 60 Jahre mit FLT3-mutierter AML in Kombination mit 7 + 3-Induktion und hochdosierter Cytarabin-Konsolidierung beobachtet . Ein direkter Vergleich mit Midostaurin in Kombination mit 7+3 war geplant, um die Wirksamkeit von Crenolanib weiter zu bewerten. Darüber hinaus wurde Crenolanib auch bei rezidivierter oder refraktärer AML angewendet. In: Iyer et al. berichtete über das Ergebnis von 8 Patienten mit erster rezidivierter oder primärer refraktärer AML, die die Behandlung mit hochdosiertem Ara-C / Mitoxantron (HAM) und Crenolanib erhielten . Vier Patienten erreichten CR / CRi nach 1 Zyklus. Nur 1 Patient zeigte einen vorübergehenden Anstieg des Gesamtbilirubins. In: Maro et al. verwendete Salvage Idarubicin und hochdosiertes Ara-C und Crenolanib zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter / refraktärer FLT3-positiver AML . Die ORR betrug 36% und das mediane OS betrug 259 Tage. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) beobachtet. GI-Toxizitäten Grad I, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen, waren die wichtigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen. Crenolanib wurde in einer weiteren Single-Center-Phase-II-Studie mit 200 mg / m2 / Tag 3-mal täglich an 10 Patienten mit rezidivierter / refraktärer AML verabreicht, die nach HSCT fortgeschritten waren (Tabelle 6) . Die ORR betrug 47%. Interessanterweise wurde kürzlich gezeigt, dass Crenolanib eine synergistische Antileukämie-Aktivität mit FLT3-gezielten CAR-T-Zellen aufweist.

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) ist ein neuartiger dualer FLT3/AXL-Inhibitor. Gilteritinib reduzierte signifikant die koloniebildende Kapazität von FLT3 / ITD-positiven Leukämiezellen . Gilteritinib senkt die Phosphorylierungswerte von FLT3 und seinen Downstream-Targets in Zellkulturen sowie in Tiermodellen. Es wurde keine offensichtliche Toxizität beobachtet . Gilteritinib wurde bei 252 rezidivierten/refraktären AML-Patienten gut vertragen. Die ORR betrug 40%, während die RR bei FLT3-mutierten Patienten bei Dosen ≥ 80 mg / Tag 52% betrug. Bei mehr als 5% der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Fieber, Krankheitsverlauf, Neutropenie, Sepsis, akutes Nierenversagen, Lungenentzündung, Pyrexie, Bakteriämie und Atemversagen auf. Diarrhoe Grad 3 und Transaminaseerhöhung waren bei Patienten, die eine Dosis von über 300 mg / Tag erhielten, begrenzt . In einer weiteren offenen Phase-1-Studie zeigte sich Gilteritinib auch bei japanischen Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML als gut verträglich. Die ORR bei Patienten mit mutiertem FLT3 und FLT/WT betrug 80% bzw. 36,4%. Die häufigsten arzneimittelbedingten schweren unerwünschten Ereignisse waren Thrombozytopenie und erhöhte Kreatinphosphokinase. Die empfohlene Phase-II-Dosis betrug 120 mg/Tag und die MTD 200 mg/Tag (Tabelle 7) . Derzeit wird eine klinische Phase-III-Studie durchgeführt, in der Guilteritinib mit einer Salvage-Chemotherapie bei rezidivierten / refraktären FLT3-mutierten AML-Patienten verglichen wird.

Andere FLT3-Inhibitoren

Cabozantinib

Cabozantinib ist ein oraler Inhibitor der multiplen Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 und RET. Es zeigt eine Antitumoraktivität bei verschiedenen Krebsarten wie AML und Nierenzellkarzinom. Derzeit ist Cabozantinib zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. Cabozantinib übt eine signifikante Zytotoxizität auf Leukämiezelllinien mit FLT3 / ITD aus. Es induziert Apoptose in Leukämiezellen, indem es die anti-apoptotischen und pro-apoptotischen Proteine reguliert. Eine Phase-I-Studie mit Cabozantinib wurde an 18 Patienten mit AML durchgeführt . Periphere Blastenreduktionen wurden bei 4 Patienten beobachtet, 1 zeigte eine Reduktion der Markblasten und 1 hatte eine stabile Erkrankung. Die MTD von Cabozantinib betrug 40 mg täglich. Die am häufigsten beobachteten Toxizitäten Grad 2 oder höher waren Müdigkeit, Übelkeit, Transaminitis und Elektrolytstörungen.

SEL24-B489

Sel24-B489 ist ein neuartiger Dual-Pan-PIM- und FLT3/ITD-Inhibitor. SEL24-B489 unterdrückt das Wachstum von AML-Zelllinien. Im Gegensatz zu selektiven FLT3 / ITD- oder PIM-Inhibitoren zeigt SEL24-B489 eine signifikant breitere On-Target-Aktivität in AML-Zelllinien, primären AML-Blasten und FLT3-TKD-mutierten Zellen .

G-749

G-749 ist ein neuartiger FLT3-Inhibitor gegen FLT3-ITD, D835Y, ITD / F691 L und ITD / N676D. Es wurde gezeigt, dass G-749 die FLT3-Phosphorylierung und die nachgeschalteten Effektoren in FLT3 / ITD-positiven sowie FLT3 / WT-Zelllinien nachhaltig hemmt. Es zeigte eine starke antileukämische Aktivität gegenüber Knochenmarkblasten von Patienten mit AML, einschließlich Patienten mit geringen oder nur geringen Reaktionen auf Wirkstoffe wie AC220 oder PKC412 . Es wurde gezeigt, dass G-749 in Tiermodellen eine vollständige Elimination von Leukämiezellen und ein verlängertes Überleben induziert. G-749 scheint ein neuartiger medikamentöser Kandidat für die Behandlung von rezidivierenden und refraktären AML-Patienten mit verschiedenen FLT3-ITD / FLT3-TKD-Mutanten zu sein. G-749 kann ein FLT3-Inhibitor der nächsten Generation mit der Fähigkeit sein, Arzneimittelresistenzen zu überwinden.

AMG 925

AMG 925 ist ein hoch bioverfügbarer Dual-Kinase-Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase 4 (CDK4) und FLT3 und aktiv gegen viele bisher gemeldete FLT3-Mutanten . AMG 925 unterdrückt die Proliferation von Tumorzelllinien und übt eine Antitumoraktivität aus, indem es die STAT5- und RB-Phosphorylierung hemmt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass AMG 925 auch D835Y hemmt, die gegen FLT3-Inhibitoren wie Sorafenib und AC220 (Quizartinib) resistent sind. In einem Tiermodell mit AML-Xenotransplantat wurde gezeigt, dass AMG 925 das Tumorwachstum um 96 bis 99% hemmt. AMG 925, das sowohl auf FLT3 als auch auf CDK4 abzielt, kann das klinische Ansprechen von Patienten mit FLT3 / ITD-mutierter AML verbessern und die Arzneimittelresistenz überwinden .

TTT-3002

TTT-3002 ist ein neuartiger FLT3-Inhibitor mit der stärksten Aktivität gegen ein breites Spektrum von FLT3-aktivierenden Punktmutationen, einschließlich D835- und F691 L-Gatekeeper-Mutationen. Im Vergleich zu mehreren anderen TKIs, die sich derzeit in klinischen Studien befinden, ist TTT-3002 nur mäßig proteingebunden. TTT-3002 behält seine Wirkung auf Zellen bei, die von Patienten mit rezidivierter AML isoliert wurden und gegen Sorafenib und AC220 resistent sind. Die Tumorlast in einem FLT3-TKI-resistenten Transplantationsmausmodell wurde durch orale Verabreichung von TTT-3002 signifikant reduziert. TTT-3002 ist zytotoxisch für leukämische Blasten, die aus FLT3 / ITD-exprimierenden AML-Patienten isoliert wurden, während es eine minimale Toxizität für normale hämatopoetische Stamm- / Vorläuferzellen von gesunden Blut- und Knochenmarkspendern aufweist . Daher können diese präklinischen Aktivitäten von TTT-3002 darauf hindeuten, dass es das Potenzial hat, eine vielversprechende neue Generation von FLT3-TKI für FLT3-mutierte AML zu werden.

FF-10101

FF-10101 ist ein neuartiger selektiver und irreversibler FLT3-Inhibitor mit Aktivitäten gegen FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 und F691. FF-10101 bindet kovalent an den Cysteinrest bei 695 der FLT3-Kinase und zeigte eine hohe Selektivität und inhibitorische Aktivität gegen FLT3-Kinasen. Es unterdrückt signifikant das Wachstum von 32D-Zellen mit FLT3 / ITD / D835Y- oder FLT3 / ITD / F691 L-exprimierenden Zellen und primären AML-Zellen mit FLT3-ITD- oder FLT3-D835-Mutationen sowohl in vitro als auch in vivo . Diese Beweise zeigten, dass FF-10101 ein vielversprechender neuartiger FLT3-Inhibitor mit Aktivitäten gegen mehrere FLT3-Mutationen ist, einschließlich der Aktivierungsschleifenmutationen, die klinisch als Quizartinib-resistente Mutationen identifiziert wurden.

Überwindung der Resistenz gegen FLT3-Inhibitoren

Viele Studien haben gezeigt, dass FLT3-Inhibitoren günstige klinische Aktivitäten für AML-Patienten mit FLT3 / ITD aufweisen, die Ansprechdauer jedoch aufgrund der raschen Resistenzentwicklung kurz bleibt. Die Resistenz gegen FLT3-Inhibitoren wurde auf das Auftreten neuer Mutationen zurückgeführt. Die sekundäre FLT3-Tyrosinkinase-Domäne (TKD) -Mutation war eine der neuen Mutationen bei den Patienten, die eine Resistenz gegen FLT3-Inhibitoren zeigten . Die konstitutive Aktivierung kritischer Tyrosinreste in den FLT3-Mutanten und nachgeschalteten Signaleffektoren war der übliche Resistenzmechanismus von FLT3-TKIs .

Die Kombination von FLT3-Inhibitoren mit anderen Wirkstoffen ist der Hauptantrieb in den klinischen Studien zur Überwindung der Resistenz gegen aktuelle FLT3-TKIs. Dayal verwendete erfolgreich einen kollaborativen FLT3-Inhibitor, HSD 1169, um gegen FLT3 / ITD- und Sorafenib-resistente Zelllinien zu wirken . In einem kürzlich veröffentlichten Bericht hatte der PI3K-Delta-Inhibitor eine synergistische Antitumoraktivität mit FLT3-Inhibitoren . Darüber hinaus kann ein Autophagie-Inhibitor TAK-165 durch die Aktivierung der Chaperon-vermittelten Autophagie den Krebszelltod induzieren, um die Wirksamkeit von Krebstherapien zu verbessern . Durch die Integration dieser neuartigen Inhibitoren in Kombination mit FLT3-Inhibitoren kann ihre Wirksamkeit in naher Zukunft weiter verbessert werden. Bispezifische Antikörper, Immun-Checkpoint-Inhibitoren und chimäre Antigenrezeptor (CAR) -T-Zellen sind wichtige Modalitäten der neuartigen Krebsimmuntherapie . Es wurde bereits gezeigt, dass Crenolanib synergistische Aktivität mit FLT3-gezielten CAR-T-Zellen aufweist. Es ist interessant, die Integration von FLT3-Inhibitoren in die Krebsimmuntherapie in Betracht zu ziehen, um die Aktivitäten zu verbessern und die Resistenz zu minimieren.