Frontiers in Microbiology

Introduction

Invasive Aspergillose (IA) ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die hauptsächlich bei stark immungeschwächten Patienten auftritt, wie z. B. bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, bei Patienten mit anhaltender Neutropenie aufgrund einer myelotoxischen Therapie oder nach allogenen hämatopoetischen transplantation oder feste Organtransplantation, und wird geschätzt, dass etwa 200.000 Patienten pro Jahr betroffen sind (Brown et al., 2012). Der rechtzeitige Beginn der Therapie ist wichtig für ein verbessertes Überleben, aber die Diagnose bleibt notorisch schwierig, insbesondere wenn man sich auf konventionelle Kultur oder Mikroskopie stützt (Lamoth und Calandra, 2017). Aus diesem Grund wurden in den letzten 2 Jahrzehnten neue Biomarker zur Früherkennung von IA eingeführt. Die Vor- und Nachteile dieser Tests haben wir in Tabelle 1 zusammengefasst. Die diagnostische Leistung dieser Biomarker kann weiter verbessert werden, indem sie als Kombination von Tests verwendet werden (Aguado et al., 2015; Neofytos et al., 2015).

Galactomannan (GM) gehört zu einer Gruppe von Polysacchariden, die aus einem Mannose-Rückgrat und einer variablen Anzahl von Galactofuran-Seitenketten bestehen. GM macht einen großen Teil der Zellwand von Aspergillus spp. (Latgé et al., 1994). Diese Galactofuranose-haltigen Polysaccharide variieren in der Größe von 35 bis 200 kDa und werden in vivo vom Pilz während des invasiven Wachstums sezerniert. In den letzten Jahren wurde der Nachweis von Galactofuranose-haltigen Antigenen, einschließlich GM, zur Diagnose von invasiver Aspergillose (IA) verwendet. Bis heute ist die am häufigsten verwendete Methode zur Bestimmung von GM in Serum- und Broncho-Alveolar-Lavage-Flüssigkeit (BAL) ein doppelter Sandwich-enzymgebundener Immunassay (Platelia ™ Aspergillus-Antigen, Bio-Rad, Marnes-la-Cocquette, Frankreich). Dieser Assay basiert auf dem von Ratten abgeleiteten monoklonalen IgM-Antikörper EB-A2, der als Capture- und Detektorantikörper wirkt und selektiv an vier oder mehr β(1 →5) galactofuranosyl-Reste von GM bindet (Mennink-Kersten et al., 2004). Dieser Assay ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen, kommerziell erhältlich und wurde als mikrobiologisches Kriterium in die Konsensdefinitionen der invasiven Pilzkrankheit der European Organization for Research and Treatment of Cancer-Mycosis Study Group (Pauw et al., 2008). Obwohl dieser Assay nur für die Verwendung in Serum und BAL-Flüssigkeit zugelassen ist, ist die erfolgreiche Bestimmung von GM in anderen Matrices wie Cerebrospinalflüssigkeit (Chong et al., 2016), Urin (Reischies et al., 2016), Plasma (White et al., 2013) und Flüssigkeit aus Abszessen (Verweij et al. 2000) berichtet. Die Ergebnisse werden als optischer Dichteindex (ODI) angegeben, wobei der Extinktionswert einer klinischen Probe mit dem vom Hersteller angegebenen Mittelwert zweier Referenzproben (der Cut-Off-Kontrollen) verglichen wird. Die Extinktionswerte sind jedoch nur innerhalb eines bestimmten Intervalls zuverlässig, abhängig von der Art des verwendeten Photometers. Dies stellt eine wesentliche Einschränkung des Assays dar. Bei höheren optischen Dichten wird die Beziehung zwischen der Konzentration von GM und dem Extinktionswert nichtlinear (Abbildung 1), was zur Unterschätzung von Konzentrationen oberhalb des linearen Bereichs führt. Da die optische Dichte der Referenzstandards zwischen Assayläufen variieren kann, kann auch der Cutoff, bei dem der Assay nichtlinear wird, variabel sein. Die mittlere optische Dichte der Cut-Off-Regler muss nach Angaben des Herstellers ≥0,300 und ≤ 0,800 betragen. Zum Beispiel ein Photometer guter Qualität mit einem linearen Bereich bis zu einer Absorption von 2.5 wird daher in der Lage sein, einen ODI zwischen 8,33 (für eine mittlere Cut-off-Kontrolle von 0,300) und 3,13 (für eine mittlere Cut-off-Kontrolle von 0,800) genau zu melden. In einem Photometer geringerer Qualität mit einem linearen Bereich bis zu einer Extinktion von 1,0 kann diese Grenze der zuverlässigen Quantifizierung so niedrig wie 1,25 sein (für eine mittlere Cut-off-Kontrolle von 0,800). Daher sollten kleine Variationen hoher ODI mit Vorsicht interpretiert werden. Für eine genaue Bestimmung höherer GM-Werte (außerhalb des linearen Bereichs) sollte der ELISA in seriell verdünnten Proben wiederholt werden, oder es sollten andere, genauere Methoden wie die Massenspektrometrie verwendet werden. Derzeit empfiehlt der Hersteller einen Cut-off von 0,5 in Serum und BAL. Aufgrund der großen Anzahl falsch positiver Ergebnisse in BAL bei diesem Grenzwert wird jedoch bei der bevorstehenden Überarbeitung der EORTC-MSG-Kriterien ein höherer Grenzwert von 1,0 vorgeschlagen.

Die Testeigenschaften und Einschränkungen des GM-Nachweises zur Diagnose von IA wurden gut untersucht und waren Gegenstand mehrerer Metaanalysen (Pfeiffer et al., 2006; Zou et al., 2012; Leeflang et al., 2015). Neben der Bereitstellung von Informationen zur Diagnose wurde Serum GM (sGM) auch zur Vorhersage des Ergebnisses nach Beginn der Behandlung untersucht, insbesondere weil der Test einfach durchzuführen, weit verbreitet, weitgehend Aspergillus-spezifisch, standardisiert und objektiv ist. Die sGM-Konzentration in vivo wird jedoch nicht nur durch die Produktions- und Sekretionsrate des wachsenden Pilzes bestimmt, sondern auch durch die Aufnahmerate im Blutkreislauf sowie die Eliminationsrate aus dem Kreislauf.

Aufgrund der relativ großen Größe von GM kann das Antigen nicht frei aus den Alveolen durch die Endothelauskleidung der Lungenkapillaren diffundieren. Dies wurde in einem In-vitro-Modell menschlicher Alveolen bestätigt, in dem GM erst nach invasivem Wachstum von Aspergillus durch die Alveolarkapillarmembran im Blutkreislauf auftrat (Hope et al., 2007). Offensichtlich, wie in histopathologischen Studien und Studien mit quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) deutlich gezeigt, variiert der Grad der Angio-Invasion (und damit Pilzbelastung) mit der Art der Grunderkrankung, mit massiver Invasion und einer hohen Pilzbelastung in neutropenischen Modellen und überwiegend Entzündung mit geringer Invasion und einer geringen Pilzbelastung in steroidinduzierten Modellen (Sheppard et al., 2006). Dies erklärt die verringerte Empfindlichkeit des sGM-Nachweises bei Patienten, die eine schimmelpilzaktive Therapie erhalten (Leeflang et al., 2015). Dieser Befund wurde in Tiermodellen bestätigt, wo ein konzentrationsabhängiger Effekt auf den sGM-Nachweis für Triazole, Polyene und Prüfpräparate wie die Orotomide gezeigt wurde (Petraitiene et al., 2001; Petraitis et al., 2016; Kimura et al., 2017; Negri et al., 2017). Ein Modell zeigte einen paradoxen Anstieg des sGM nach Behandlung mit Caspofungin (Petraitiene et al., 2002), möglicherweise aufgrund einer Störung der Zellwandsynthese von Pilzen. Andere Modelle, die Echinocandine verwenden, konnten dieses Phänomen jedoch nicht replizieren (Miceli und Anaissie, 2007). Es ist wahrscheinlicher, dass der „paradoxe Effekt“ durch eine ineffektive Therapie verursacht wurde, die zu einer erhöhten Pilzbelastung führte, als durch eine erhöhte Freisetzung aus der Zellwand, da gezeigt wurde, dass Echinocandine eine begrenzte Aktivität gegen Aspergillus spp. beim Menschen (Viscoli et al., 2009). In den meisten vergleichenden Tiermodellen wurde kein Unterschied in der sGM-Kinetik zwischen verschiedenen Antimykotika beobachtet, wenn sie auf dem gleichen Wirksamkeitsniveau verglichen wurden.

Die Elimination von sGM erfolgt über verschiedene Wege in vivo. Mit radioaktiv markiertem A. fumigatus GM, ein Ratten- und Kaninchenmodell von IA, zeigte eine Leberkonzentration von etwa einem Drittel der anfänglich injizierten Dosis über die Aufnahme in Kupffer-Zellen (Bennett et al., 1987). Der Makrophagen-Mannose-Rezeptor spielt dabei eine zentrale Rolle, da die hepatische Aufnahme bei Verabreichung von Inhibitoren dieses Rezeptors verringert wurde (Bennett et al., 1987). Ein weiteres Drittel wurde innerhalb von 24 h renal ausgeschieden, was mit dem Auftreten von GM im Urin von Patienten mit IA übereinstimmt (Reischies et al., 2016). Die renale Clearance hängt auch von der Nierenfunktion (und der Größe des Moleküls) ab, wie ein Fallbericht über IA bei einem Hämodialysepatienten zeigt, der trotz adäquater Behandlung und klinischer Besserung steigende sGM-Spiegel aufwies (Saleeby et al., 2005). Schließlich wird auch angenommen, dass Neutrophile an der Aufnahme und Eliminierung von zirkulierendem GM beteiligt sind. Dies würde die signifikant höhere Sensitivität des sGM-Nachweises bei neutropenischen Patienten im Vergleich zu nicht-neutropenischen Patienten erklären (Pfeiffer et al., 2006). Darüber hinaus bestätigte ein Kaninchenmodell, dass bei nicht-neutropenischen Kaninchen im Vergleich zu neutropenischen Kaninchen niedrigere sGM-Spiegel auftreten, während in der BAL-Flüssigkeit kein Unterschied in GM festgestellt werden konnte (Petraitiene et al., 2015). Daher führt die Wechselwirkung zwischen Produktion und Sekretion während des invasiven Wachstums, der Größe der Pilzbelastung, der Antischimmeltherapie, der Nieren- und Leberfunktion und des neutropenischen Zustands zu einem komplexen kinetischen Profil für sGM.

Um den aktuellen Stand der Technik der Rolle von GM und seiner Kinetik für das Ergebnis von IA zu bestimmen, durchsuchten wir die MEDLINE-Datenbank über Pubmed mit der folgenden strukturierten Abfrage: („Galactomannan“ ODER „Galactomannan“) UND („Prognose“ ODER „Prognose“ ODER Reaktion ODER „Therapie“ ODER „Therapie“ ODER „Behandlung“ ODER „Therapeutika“ ODER „Therapeutika“ ODER „Ergebnis“). Aus insgesamt 911 Artikeln wurden 56 Artikel nach Titel und Abstract ausgewählt.

Kinetik beim Menschen

Wir konnten keine Daten zur Kinetik von sGM nach Verabreichung an gesunde Freiwillige identifizieren, die eine detaillierte Untersuchung seiner Kinetik und seines Stoffwechsels ermöglichen würden. Verschiedene Quellen für falsch positive Ergebnisse (z. B. GV-haltige Elektrolytlösungen oder Beta-Lactam-Antibiotika) ermöglichen jedoch einen Einblick in die Kinetik im menschlichen Körper. Eine Studie untersuchte sGM nach Infusion von Beta-Lactam-Antibiotika bei Patienten, die zuvor nicht seronegativ waren und bei denen aufgrund klinisch-radiologischer Anzeichen und Symptome keine IA auftrat (Aubry et al., 2006). Nach der Infusion wurde ein plötzlicher Anstieg des sGM beobachtet. Basierend auf den sinkenden sGM-Spiegeln danach schätzten die Autoren eine Serumhalbwertszeit von 2,4 Tagen für die Eliminierung von sGM. Einflussparameter wie Kreatinin-Clearance und Neutrophilenzahl wurden jedoch nicht berichtet. Schlug ein pharmakokinetisches Modell für die Entwicklung von sGM während der antimykotischen Therapie vor (Abbildung 2), basierend auf einer kleinen Anzahl von pädiatrischen Patienten mit IA, die Voriconazol mit therapeutischer Arzneimittelüberwachung erhielten (Huurneman et al., 2016). Dieses Modell zeigte eine gute Übereinstimmung mit den tatsächlichen Werten, war jedoch durch die sehr geringe Anzahl tatsächlicher sGM-Messungen, die Einbeziehung möglicher Fälle von IA und die Nichtberücksichtigung der drei verschiedenen Stoffwechselwege (Niere, Leber und Neutrophile) begrenzt.

Einfluss von GM zu Studienbeginn auf das Ergebnis

Wir identifizierten 16 Studien, die GM zu Studienbeginn als Prädiktor für Ansprechen und Überleben untersuchten (Tabelle 2). In allen eingeschlossenen Studien wurde der Platelia™ Aspergillus-Antigen-Assay verwendet, allerdings mit unterschiedlichen Cut-offs. Alle Studien umfassten erwachsene Patienten mit nachgewiesener und wahrscheinlicher IA, sofern in der Tabelle nicht anders angegeben. Wir konnten keine widersprüchlichen Ergebnisse zwischen den Artikeln identifizieren: Sowohl statistisch signifikante Ergebnisse als auch nicht signifikante Trends wiesen in die gleiche Richtung.

Insgesamt bestand eine starke und konsistente Korrelation zwischen dem sGM-Spiegel und dem Kurzzeit- und Langzeitüberleben von Tag 42 bis Tag 180. In einer gut durchgeführten prospektiven randomisierten Studie, in der Anidulafungin in Kombination mit Voriconazol mit Voriconazol allein verglichen wurde, stellte sich heraus, dass das sGM zu Studienbeginn nur einer von drei unabhängigen Prädiktoren für das Überleben in Woche 6 in multivariater Analyse war (Marr et al., 2015). Stratifizierung der Patienten nach sGM-Positivität zu Studienbeginn (unter Verwendung eines Cutoffs von 0.5) teilten die Patienten in zwei Gruppen ein, wobei sGM-positive Patienten eine signifikant höhere Mortalität aufwiesen (Fisher et al., 2013; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Jung et al., 2017). Drei Gruppen bestimmten einen unterschiedlichen Cutoff von sGM ≥ 2,0 basierend auf dem Youden-Index oder der Analyse der Fläche unter der Kurve (Fisher et al., 2013; Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016). Bei der Stratifizierung durch diesen Cutoff fanden zwei Studien einen Trend zu einer höheren 42- und 90-tägigen Gesamtmortalität (Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016), wobei eine andere Studie einen statistisch signifikanten Unterschied sowohl für die 6-wöchige respiratorische Mortalität als auch für die 180-tägige respiratorische Mortalität sowie für die 180-tägige Gesamtmortalität zeigte (Fisher et al., 2013).

Diese Beziehung zeigt das Zusammenspiel zweier Faktoren, die das Fortschreiten von Pilzerkrankungen bestimmen. Wie bereits gezeigt, korreliert sGM mit der Pilzbelastung. Daher ist zu erwarten, dass eine höhere Pilzbelastung (oder ein höherer sGM-Ausgangswert) zu schlechteren Ergebnissen führt. Auf der anderen Seite gibt es die Verbindung zwischen Neutrophilen und GM, wobei Neutrophile notwendig sind, um sowohl sGM als auch den Pilz selbst zu beseitigen. In der Tat wurde gezeigt, dass ein höheres sGM bei der Diagnose mit einer niedrigeren Neutrophilenzahl korreliert (Jung et al., 2017).

Eine Studie berichtete auch über einen signifikanten Zusammenhang zwischen BAL GM und Woche 6 Überleben (López-Medrano et al., 2016). Die Beziehung zwischen BAL GM und Ergebnis sollte jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, da andere diesen Befund nicht replizieren konnten. Bemerkenswert ist, dass der BAL-GM-Test von der Infektionsstelle, der Probenahmestelle (Probenahmefehler), der nicht standardisierten Sammlung von BAL-Flüssigkeit sowie von dem getesteten Teil der BAL-Flüssigkeit abhängt (Racil et al., 2011).

Auswirkungen der GV-Kinetik auf das Ergebnis

Wir identifizierten 21 Studien, die die GV-Kinetik als Prädiktor für das Ansprechen und Überleben untersuchten. Vier deskriptive Studien wurden aufgrund fehlender statistischer Analyse ausgeschlossen (Kwak et al., 2004; Maertens et al., 2005; Suankratay et al., 2006; Lai et al., 2007). Der Rest ist in Tabelle 3 zusammengefaßt. Alle eingeschlossenen Studien verwendeten den Platelia™ Aspergillus-Antigen-Assay. Alle Studien umfassten erwachsene Patienten mit nachgewiesener und wahrscheinlicher IA, sofern in der Tabelle nicht anders angegeben.

Wie beim sGM zu Studienbeginn scheint eine signifikante Korrelation zwischen der Entwicklung des sGM nach Studienbeginn und dem Ergebnis zu bestehen. Die meisten Studien stratifizierten die Patienten nach Outcome (Ansprechen auf die Behandlung oder Überleben) und fanden signifikante Unterschiede in den mittleren sGM-Werten zu verschiedenen Zeitpunkten (Woods et al., 2007; Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011, 2012; Park S. H. et al., 2011; Park S. Y. et al., 2011; Han et al., 2015; Neofytos et al., 2015; Vehreschild et al., 2017). Die Studien, die den anfänglichen sGM-Wert berücksichtigten und die Abnahmerate bewerteten, stellten fest, dass dies ebenfalls ein guter Prädiktor für das Ergebnis war (Boutboul et al., 2002; Koo et al., 2010; Khanna et al., 2013; Chai et al., 2014; Teering et al., 2014; In: Neofytos et al., 2015). Beispielsweise ein Anstieg der sGM-Werte in Woche 2 von ≥1,0 gegenüber dem Ausgangswert, ein vorhergesagtes Therapieversagen in Woche 6 mit einer Sensitivität von 66%, einer Spezifität von 87% und einem positiven Vorhersagewert von 94% (Boutboul et al., 2002). Die Autoren wählten den Cutoff von 1,0, da sie feststellten, dass dies die kleinste signifikante Varianz bei höheren optischen Indizes ist. Darüber hinaus war ein anhaltend negatives sGM stark mit guten Ergebnissen verbunden (Neofytos et al., 2015). In einer anderen Studie prognostizierte ein Komposit aus normalisiertem Serum-1,3-β-D-Glucan (BDG, ein weiterer Biomarker für IA) und sGM (unter Verwendung von Z-Scores) das klinische Ansprechen in Woche 6 und Woche 12 (Neofytos et al., 2015). Dies schien jedoch vollständig auf die sGM-Kinetik zurückzuführen zu sein, da BDG allein keine Vorhersagen treffen konnte, während der sGM-Unterschied zwischen Baseline und Woche 2 das klinische Ansprechen in Woche 6 und Woche 12 vorhersagte. Keine Studie konnte Unterschiede in der sGM vor Woche 1 identifizieren.

Chai et al. in Abhängigkeit von der antimykotischen Behandlung wurden unterschiedliche kinetische Profile gefunden, wobei die Voriconazol-Behandlung eine frühere sGM-Clearance zeigte als die Amphotericin-B-Behandlung (Chai et al., 2014). Dies steht jedoch im Gegensatz zu Tiermodellen, bei denen kein Unterschied in der sGM-Kinetik zwischen Azol- und Polyenbehandlung beobachtet werden konnte (Petraitiene et al., 2001). Darüber hinaus fand eine weitere Studie mit 93 Patienten keine Unterschiede in den Profilen zwischen den verwendeten Antimykotika (Koo et al., 2010).

Einfluss anderer Biomarker auf Outcome und Überleben

Neben GM werden andere quantitative Biomarker für die Diagnose von IA wie BDG und Aspergillus PCR verwendet. Diese könnten daher theoretisch ergänzende Informationen zur Prognose und zum Ansprechen auf die Therapie bieten, da sie unterschiedliche Produktions- und Eliminationsquellen haben. Es wurde gezeigt, dass ein abnehmender BDG in Woche 2 mit dem Überleben in Woche 6 und Woche 12 korreliert (Neofytos et al., 2015). Dieser Rückgang war jedoch langsamer als der Rückgang der sGM und weniger empfindlich für die Vorhersage des Therapieansprechens. Die Abnahmerate scheint jedoch einen Einfluss auf das Überleben zu haben: Ein Rückgang der BDG-Spiegel von 2, 51 pg / ml / Tag hatte eine Sensitivität von 73, 5% und eine Spezifität von 83, 5% für die Vorhersage des Überlebens (Pini et al., 2016). Die Serumkonzentrationen von Bis (methylthio) gliotoxin (bmGT), einem Sekundärmetaboliten von Aspergillus, der als komplementärer Biomarker vorgeschlagen wurde, waren bei Patienten, die am Tag 30 starben, signifikant höher (2,36 ± 4,76 vs. 1,4 ± 7,58 mg / l, p < 0,01; Vidal-García et al., 2016).

In einer weiteren Studie zeigte eine quantitative Aspergillus-PCR eine gute Korrelation zwischen initialer Kopienzahl und 90-Tage-Mortalität sowie zwischen persistierender PCR-Positivität nach 2-3 Wochen und 30- und 90-Tage-Mortalität (Imbert et al., 2016). In ähnlicher Weise korrelierte ein Rückgang der zirkulierenden Aspergillus-RNA zwischen Woche 4 und Woche 6 schwach mit dem Ansprechen in Woche 12 (κ = 0,621, p = 0,026), jedoch nicht mit dem Ansprechen in Woche 6 (Zhao et al., 2016). Ein Zusammenhang zwischen sGM und zirkulierender Aspergillus-RNA konnte nicht gefunden werden. Als solche scheinen diese Nicht-GM-Biomarker besonders nützlich bei sGM-negativen Patienten zu sein, werden aber von sGM bei sGM-positiven Patienten (die von Anfang an eine schlechtere Prognose haben) übertroffen und erlauben nur die Bewertung der antimykotischen Wirksamkeit in den späteren Stadien der Behandlung.

Was kommt als nächstes?

Die bisherigen Daten weisen auf eine starke Korrelation zwischen SGM zu Studienbeginn und Outcome sowie zwischen der Kinetik von sGM und Outcome hin. Diese Korrelationen basieren jedoch auf durchschnittlichen sGM-Werten und bieten einen geringen Mehrwert für das Management des einzelnen Patienten, hauptsächlich aufgrund des Fehlens spezifischer Schwellenwerte. Daher haben mehrere Autoren vorgeschlagen klinische Entscheidungsregeln basierend auf ihren Ergebnissen. Die Validierung dieser vorgeschlagenen Regeln fehlt jedoch sowohl in der ursprünglichen Population, aus der diese abgeleitet wurden, als auch in der externen Validierungspopulation. Daher sind genaue Indikatoren für die Genauigkeit, Sensitivität, Spezifität und andere Parameter nicht verfügbar, so dass diese vorgeschlagenen Entscheidungsregeln noch nicht für den Einsatz in der täglichen klinischen Praxis geeignet sind. Darüber hinaus befasste sich keine der oben diskutierten Studien, die den Platelia ™ Aspergillus ELISA verwendeten, mit dem Problem der Nichtlinearität höherer sGM-Spiegel. Mehrere Studien haben Modifikationen der EORTC-MSG-Konsensdefinitionen angewendet, hauptsächlich einschließlich anderer Wirtskriterien wie AIDS, Zirrhose und chronisch obstruktive Lungenerkrankung, und andere klinische Kriterien, Vergleich und Interpretation der Ergebnisse erschweren. Darüber hinaus leiden viele Studien unter einer geringen bis sehr geringen Anzahl von sGM-Proben pro Patient. Dies wird manchmal umgangen, indem die durchschnittliche Kinetik von sGM in der Population modelliert und dieses Modell verwendet wird, um den erwarteten Wert zu einem bestimmten Zeitpunkt basierend auf früheren Werten vorherzusagen. Die resultierende Schätzung wird dann für die weitere Analyse verwendet. Beide Ansätze unterliegen inhärent einer Verzerrung, da die tatsächlichen Werte zum interessierenden Zeitpunkt unbekannt sind.

Derzeit verwenden klinische Studien zur Bewertung von Antimykotika in erster Linie das Überleben in Woche 6 oder Woche 12 als primäres Ergebnis oder das klinische Ansprechen gemäß den EORTC-MSG-Kriterien (Segal et al., 2008). Es wurden Ersatzergebnisse für eine frühere Beurteilung der Wirksamkeit vorgeschlagen, die möglicherweise eine kürzere Dauer klinischer Studien ermöglichen würden. Ein solcher Endpunkt definiert den Erfolg als wiederholt negatives sGM (< 0,5) für mindestens 2 Wochen nach dem ersten negativen sGM. Dies zeigte eine gute Korrelation mit dem Überleben bei 56 hämatologischen Patienten (Kappa-Korrelationskoeffizient 0, 861, p < 0, 0001), was mit den oben beschriebenen kinetischen Daten übereinstimmt (Woods et al., 2007). Dieser Befund wurde durch drei unabhängige Studien an hämatologischen Patienten bestätigt, die alle ähnliche Kappa-Korrelationskoeffizienten zwischen diesem Ersatzmarker und dem klinischen Ergebnis und Überleben fanden (Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011; Park S. H. et al., 2011). Diese Definition erlaubt jedoch keine Bewertung der Wirksamkeit an einem vorbestimmten Endpunkt (z. B. nach 1 oder 2 Wochen Behandlung), was bei der Entscheidungsfindung sehr nützlich sein könnte. In dieser Einstellung ist ein robuster und ausreichend validierter früher Ersatzmarker noch nicht verfügbar.

Obwohl die Sensitivität von sGM für die Diagnose von IA bei nicht-neutropenischen Patienten, Empfängern fester Organtransplantationen und Patienten mit schimmelpilzaktiver antimykotischer Prophylaxe geringer ist, scheinen die prognostischen Eigenschaften von sGM davon nicht beeinflusst zu werden. Mehrere Studien schlossen nicht-neutropenische Patienten oder Empfänger fester Organtransplantationen ein (Koo et al., 2010; Park S. Y. et al., 2011; Russo et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Imbert et al., 2016; Jung et al., 2017) oder betrachteten ausschließlich diese Populationen (Hoyo et al., 2014; Heylen et al., 2015; López-Medrano et al., 2016). Die Ergebnisse dieser Studien stimmten mit den Ergebnissen von Studien an hämatologischen Patienten überein. Wir konnten keine Studien identifizieren, die den Unterschied in der Kinetik zwischen Patienten mit schimmelpilzaktiver antimykotischer Prophylaxe untersuchten. Mehrere Studien nahmen diese Population jedoch in ihre Gesamtanalyse auf (Prozentsatz der Studienpopulation zur schimmelpilzaktiven antimykotischen Prophylaxe: Bereich 4,3–85%, Median 50%) und fanden ähnliche Ergebnisse wie in Populationen, die keine Prophylaxe erhielten (Park S. Y. et al., 2011; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; López-Medrano et al., 2016; Jung et al., 2017). Wir können daher den Schluss ziehen, dass Patienten mit hohem initialem sGM und Patienten mit einem sGM, das nicht abnimmt, unabhängig von der Grunderkrankung oder Prophylaxe immer noch ein erhöhtes Risiko für ein schlechtes Ergebnis haben. Die genaue Kinetik könnte sich jedoch zwischen diesen verschiedenen Populationen unterscheiden und wurde nicht im Detail untersucht.

Schlussfolgerung

Baseline-sGM und Trends in der sGM-Kinetik korrelieren mit dem Ergebnis (sowohl Ansprechen als auch Überleben) in IA. Darüber hinaus scheint sGM ein frühes prognostisches Potenzial zu haben, insbesondere bei hämatologischen Patienten. Es sind jedoch dringend weitere Studien erforderlich, um die genauen klinisch relevanten Haltepunkte und ihre Testeigenschaften zu bestimmen, gefolgt von einer Validierung sowohl in hämatologischen als auch in nicht-hämatologischen Populationen. Darüber hinaus scheinen mehrere andere Biomarker wie BDG, bmGT und Aspergillus-DNA oder -RNA zusätzliche und ergänzende Informationen zu bieten, obwohl die Menge an Beweisen für diese Biomarker noch spärlich ist.

Autorenbeiträge

TM war an der Datenerhebung und Ausarbeitung des Artikels beteiligt. TM, EG, KL und JM waren an der kritischen Überarbeitung des Artikels und der endgültigen Genehmigung der zu veröffentlichenden Version beteiligt.

Erklärung zu Interessenkonflikten

TM hat von Gilead Honorare für Vorträge und Reiseunterstützung von MSD und Gilead erhalten. JM erhielt Forschungsstipendien, Reiseunterstützung und Honorare für Vorträge von Gilead, MSD, Basilea Pharmaceuticals, Astellas und Pfizer und nahm an Beiräten für MSD, Gilead, Astellas, Basilea, Pfizer, F2G, Amplyx, Scynexis und Cidara teil. KL erhielt Forschungsstipendien, Reiseunterstützung und Vorlesungshonorare von Gilead, MSD und Pfizer. Sie nahm an Beiräten für MSD und Gilead teil.

Der andere Autor erklärt, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.