Venustiano Carranza unternahm nicht viel, um die antiklerikalen Artikel durchzusetzen, aber während der Regierung von Álvaro Obregón nahm die Feindseligkeit zwischen der Regierung und der Kirchenhierarchie deutlich zu. Obregón vertrieb einige spanische Priester aus dem Land sowie den päpstlichen Nuntius, Monsignore Ernesto Filippi. Aber es war Plutarco Elías Calles, Obregóns Nachfolger im Jahr 1924, der das Kirchenoberhaupt übernahm und eine heftige antiklerikale Ideologie in die Präsidentschaft brachte. Er reagierte stark auf den Widerstand der kirchlichen Hierarchie, insbesondere auf die öffentlichen Erklärungen von Erzbischof José Mora y del Rio, in denen er die antiklerikalen Artikel der Verfassung anprangerte. Calles schloss Kirchen und Klöster und ließ zweihundert ausländische Priester deportieren. Er ließ sogar einen Bischof verhaften, vor Gericht stellen und verurteilen, weil er sich öffentlich gegen die Gesetze des Landes ausgesprochen hatte. Und er führte ein neues Strafgesetzbuch ein, das Strafen von einem bis fünf Jahren für Priester und Geistliche festlegte, die die Gesetze, die Behörden oder die Regierung kritisierten. (Camín & Meyer, S.87) Schnell bildeten sich Basisgruppen, um gegen diese Aktionen zu protestieren. Dazu gehörten die Asociación Católica de la Juventud Mexicana (ACJM), die Unión Popular (UP) und die Liga Nacional Defensora de la Libertad Religiosa (la Liga). Empörte Bischöfe erschienen vor dem Kongress mit einer Petition, die Gesetze aufzuheben, aber ohne Erfolg.
Am 25.Juli 1926 beschloss der mexikanische Episkopat, alle öffentlichen Gottesdienste auszusetzen. Von diesem Tag an spendeten die Priester keine Sakramente mehr, in der Hoffnung, die öffentliche Unterstützung für die Kirche und gegen Calles zu wecken. (González, S. 211) „Die Verweigerung religiöser Dienste führte zu einer tiefen Krise unter den frommen Katholiken.“ (González, S. 211) Nach dem Aufstand gab der hohe Klerus der Bewegung jedoch keine politische Richtung vor, und der Vatikan war noch vorsichtiger und befürchtete religiöse Unterdrückung, wie sie sie während der französischen und bolschewistischen Revolution gesehen hatten. Viele Priester suchten Zuflucht in den Häusern wohlhabender Katholiken in städtischen Zentren oder verließen einfach das Land. Die Führung wurde den Volksbewegungen überlassen, insbesondere La Liga. Die Rebellionen, angeführt von Soldaten Christi oder der Cristeros, fanden hauptsächlich in den zentralen und westlichen Regionen des Landes statt: Michoacán, Jalisco, Guanajuato y Colima, wo die Kirche seit der Kolonialzeit stark verwurzelt war.
Aufgrund des Mangels an militärischer Ausbildung und Vorräten der Cristero verließen sie sich hauptsächlich auf Guerilla-Taktiken, die es der Nationalarmee schwer machten, sie zu besiegen. Im Juli 1927 rekrutierte La Liga einen ehemaligen Huertista-General, Enrique Gorostieta, um ihre Bemühungen zu koordinieren. Er war nicht unbedingt ein religiöser Mann, sondern vertrat die konservativen Kräfte, die durch die Revolution entrechtet wurden. Er veröffentlichte ein Manifest, in dem er eine „gerechte Landreform mit Entschädigung für Hacendados sowie die Aufhebung der Reformgesetze forderte, die die Kirche ihrer Sondergerichte und Haciendas beraubt hatten.“ (González, S. 215) Da Calles diesen Aufstand nicht unterdrücken konnte, wandte er sich später an Männer, die von der „Landreform“ der Revolution profitiert hatten, und bat um ihre Unterstützung. Obwohl die Umverteilung von Land immer ein primäres Ziel der Revolution gewesen war, konzentrierte sich das Land immer noch in den Händen einiger mächtiger „Agrarkriegsherren“.“ Diese Kriegsherren wurden gebeten, Bataillone von „Agraristas“ aufzustellen, um die Bundestruppen im Kampf gegen die Cristeros zu unterstützen.
1928 diente der US-Botschafter Dwight Morrow als Vermittler zwischen dem Vatikan, der mexikanischen katholischen Hierarchie und der Calles-Regierung bei Gesprächen über eine friedliche Lösung des Cristero-Problems. Diese Pläne wurden jedoch auf Eis gelegt, als später in diesem Jahr der gewählte Präsident Alvaro Obregón von einem eifrigen jungen Katholiken namens José de León Toral ermordet wurde. Calles ernannte dann Don Emilio Portes Gil zum vorläufigen Präsidenten, der die Aufgabe übernehmen würde, eine Neuwahl zu organisieren. Während der Präsidentschaft von Portes Gil ließ Botschafter Morrow die Friedensverhandlungen wieder aufleben, und im Juni 1929 wurde zwischen Portes Gil und dem Erzbischof Leopoldo Ruiz y Flores eine Einigung erzielt, die den Cristero-Krieg endgültig beendete. Laut dem Historiker Michael Gonzales war dies ein bittersüßer Kompromiss, in dem sehr wenig wirklich gelöst wurde. Trotz der Zehntausende von Menschenleben, die während des Krieges verloren gegangen waren, hatte sich politisch nichts Grundlegendes geändert. Die antiklerikalen Gesetze blieben in der Verfassung, aber die Regierung würde sie nicht „kirchenfeindlich durchsetzen.“ In den kommenden Jahren würde die Bundesregierung ihre Hegemonie über die katholische Kirche zunehmend etablieren, aber der Klerus würde sich weiterhin so weit wie möglich den Versuchen der Regierung widersetzen, Bildungs- und Religionsreformen durchzuführen. Gonzales stellt fest, dass die „blutige Pattsituation“, in der der Krieg endete, die Konflikte zwischen der traditionellen mexikanischen Kultur, die stark im Katholizismus verwurzelt ist, und den Zielen für soziale Reformen der revolutionären Regierung immer noch ungelöst ließ. (Gonzales, pp.218-219)
— Geschrieben von Elizabeth Garcia und Mike McKinley, Mai 2004