Middleton begann im Alter von 16 Jahren im Zigarrengeschäft seiner Familie zu arbeiten. Nach seinem Abschluss an der Harvard Business School kehrte er nach Hause zurück, um bei John Middleton Inc. zu arbeiten. wo sein Vater ihn in den Vorstand des Unternehmens setzte. Unter Middleton kaufte das Unternehmen 1987 vier Tabakmarken von R.J. Reynolds, was das Unternehmen zu einem wichtigen Unternehmensinteresse an der Pfeifentabakindustrie machte und das anschließende Wachstum seines Geschäfts mit verpackten Zigarren erleichterte.
Im Jahr 2003 kaufte Middleton alle Anteile des Familienunternehmens von seiner Mutter und seinen Schwestern für etwa 200 Millionen US-Dollar. Im Jahr 2007 verkaufte Middleton John Middleton Co. an Altria, die Muttergesellschaft von Phillip Morris USA, für 2,9 Milliarden US-Dollar. Im Jahr 2015 kam es zu Rechtsstreitigkeiten seiner Schwester Anna Nupson, die von ihrer Schwester Lucia Hughes unterstützt wurden und das deklarierte Unternehmensvermögen von 2003 bestritten. Über einen Mediator wurde der Fall im Februar 2018 für 22 Millionen US-Dollar beigelegt. Anschließend reichte Nupson am 15. Juli 2020 bei den USA eine Kunstfehlerklage ein. Bezirksgericht für den östlichen Bezirk von Pennsylvania, wegen ethischen Fehlverhaltens von Schnader Harrison Segal & Lewis und Anwalt Bruce A. Rosenfield, der sie in der Klage gegen ihren Bruder vertreten hatte.
Middleton ist der Präsident von Bradford Holdings, der Muttergesellschaft, zu deren Tochtergesellschaften John Middleton Inc. gehört. Von Double Play Inc. (die juristische Person, die seine Beteiligung an den Phillies hält) und McIntosh Inns.
Philadelphia philliesbearbeiten
Middleton kaufte 1994 einen Anteil von 15 Prozent an den Phillies für 18 Millionen US-Dollar. Seit 1998 wird er jährlich zum Vorsitzenden des Partnerbeirats gewählt.
Als der Vorsitzende von Phillies, David Montgomery, 2014 beurlaubt wurde, übernahm Middleton eine aktivere Rolle bei der Überwachung der Feld- und Geschäftsentwicklung und erhöhte seine Beteiligung auf 48 Prozent. Im Jahr 2015 wurde Middleton das öffentliche Gesicht der Phillies ‚Ownership Group. Middleton verpflichtete sich, dass sich die Phillies stärker auf die Analytik konzentrieren würden, was die Einstellung von Andy MacPhail als Präsident und Matt Klentak als General Manager beeinflusste.
Auf dem MLB Owners’Meeting im November 2016 wurde Middleton von den Thirty Clubs zur Kontrollperson der Phillies gewählt, was ihn zur hauptverantwortlichen Person gegenüber dem Commissioner’s Office für die Operationen der Phillies und die Einhaltung der MLB-Regeln machte.