Smit-McPhee auf der San Diego Comic-Con 2012
Smit-McPhees erste Spielfilmrolle war in Romulus, Mein Vater, was ihm 2007 den AFI Award für den besten jungen Schauspieler sowie eine Nominierung als bester Schauspieler einbrachte. Für seinen Auftritt in The Road (2009) erhielt er eine Critics ‚Choice Award-Nominierung für den besten jungen Schauspieler und eine Nominierung des Australian Film Institute (AFI) für den besten internationalen Schauspieler 2010. Im folgenden Jahr spielte er in Let Me In, für die er 2010 Critics Choice Award Nominierung für den besten jungen Schauspieler für seine Leistung in dem Film erhielt; er wurde auch für den Film Matching Jack im selben Jahr nominiert. 2012 filmte er den Kongress. Der Film wurde 2013 bei der Directors ‚Fortnight der renommierten Filmfestspiele von Cannes uraufgeführt.
Viggo Mortensen, Smit-McPhee, Joe Penhall, John Hillcoat und Steve Schwartz bei der Premiere von The Road 2009
Smit-McPhee sprach dann die Hauptrolle von Norman in ParaNorman, einem animierten Comedy-Horrorfilm aus dem Jahr 2012, der für die Oscar-Verleihung 2013 als bester Animationsfilm nominiert wurde, und erhielt 2013 eine BAFTA-Nominierung für den besten Animationsfilm. Später im selben Jahr hatte Smit-McPhee eine Rolle in Dead Europe, die auf dem Toronto International Film Festival 2012 Premiere hatte. Seine nächste Rolle kam in Der Wildnis von James in der Titelrolle von James. Er spielte auch in A Birder’s Guide to Everything, das auf dem Tribeca Film Festival 2013 Premiere hatte, und spielte Benvolio in einer Verfilmung von Romeo und Julia. Er spielte in dem 20th Century Fox-Film Dawn of the Planet of the Apes (2014) mit. Das Projekt brachte ihn wieder mit Regisseur Matt Reeves zusammen, mit dem er zuvor an dem Film Let Me In gearbeitet hatte.
2013 drehte Smit-McPhee den Action-Science-Fiction-Film Young Ones. Der Film wurde im Januar 2014 auf dem Sundance Film Festival uraufgeführt. Bald darauf erschien er in Slow West, das 2015 veröffentlicht wurde. Im März 2014 wurde er in der siebenteiligen Dramaserie Gallipoli des Nine Network besetzt; die im Februar und März 2015 ausgestrahlt wurde, dem Jahr, das den 100. Er spielt den 17-jährigen Thomas „Tolly“ Johnson, der sich selbst altert, damit er sich mit seinem Bruder Bevan zusammenschließen kann und am Ende in Gallipoli in der Kampagne kämpft, die zur Entstehung der Anzac-Legende beigetragen hat. Die Serie wurde von Endemol Australia produziert und über einen Zeitraum von drei Monaten ab März 2014 gedreht. Smit-McPhee spielte Nightcrawler in X-Men: Apocalypse (2016), eine Figur, deren ältere Version zuvor von Alan Cumming gespielt wurde. Smit-McPhee wiederholte die Rolle in Dark Phoenix, das 2019 veröffentlicht wurde.
2018 spielte er in Alpha die zentrale Figur Keda, einen eiszeitlichen Jugendlichen, der einen Wolf zähmt.