Genetische Zustände, die mehr als ein physisches Merkmal betreffen — im Falle des Lethal White Syndroms sowohl Pigmentzellen als auch enterische Nervenzellen — werden als pleiotrop bezeichnet. Der ungewöhnliche Fall von Pleiotropie bei LWS-Fohlen deutete schon früh darauf hin, dass das Syndrom mit einem wichtigen Abschnitt des embryonalen Gewebes, dem Neuralkamm, zusammenhängt. Wie der Name schon sagt, sind die Stammzellen der Neuralleiste Vorläufer von Nervenzellen. Ein anderer Zelltyp, der von Neuralkammzellen abstammt, sind Melanozyten, pigmentproduzierende Zellen, die in Haarfollikeln und Haut vorkommen. Die Migration von Nerven- und Melanozytenvorläufern von der Oberseite des Embryos zu ihren späteren Zielen wird sorgfältig durch regulatorische Gene gesteuert.
Solche regulatorischen Gene umfassen Endothelinrezeptor Typ B (EDNRB). Eine Mutation in der Mitte des EDNRB-Gens, Ile118Lys, verursacht das letale White-Syndrom. Bei dieser Mutation verwechselt ein „Tippfehler“ in der DNA Isoleucin mit Lysin. Das resultierende EDNRB-Protein kann seine Rolle bei der Entwicklung des Embryos nicht erfüllen und begrenzt die Migration der Melanozyten- und enterischen Neuronenvorläufer.
Im Fall von LWS erzeugt eine einzelne Kopie der EDNRB-Mutation, der heterozygote Zustand, ein identifizierbares Merkmal, jedoch mit einem sehr anderen Ergebnis als der homozygote Zustand.
Um ein Fohlen mit LWS zu zeugen, müssen beide Eltern heterozygot oder Träger des mutierten Gens sein. Ohne Gentests werden einige Träger aufgrund eines anderen Gens fälschlicherweise als weiße Markierungen identifiziert, während einige sogar als Feststoffe eingestuft werden.
Das Vorhandensein dieses Gens in einer Vielzahl von Pferdepopulationen in Nordamerika legt nahe, dass die Mutation in der frühen amerikanischen Geschichte aufgetreten ist, vielleicht bei einem spanischen Pferd.
heterozygotenbearbeiten
Pferde, die heterozygot für die Ile118Lys-Mutation im equinen EDNRB-Gen sind – Träger des letalen weißen Syndroms – weisen normalerweise ein Weißfleckenmuster auf, das als „Frame“ oder „Frame overo“ bezeichnet wird. Der Rahmen zeichnet sich durch gezackte, scharf definierte, horizontal ausgerichtete weiße Flecken aus, die entlang des Halses, der Schulter, der Flanke und der Hinterhand des Pferdes verlaufen. Das Rahmenmuster selbst erzeugt keine weißen Markierungen, die den Rücken kreuzen oder die Beine oder den Schwanz betreffen. Es produziert jedoch oft kahle Gesichter und blaue Augen. Der Begriff „Rahmen“ beschreibt den Effekt der Betrachtung eines Rahmenmusters von der Seite: Die weißen Markierungen scheinen von einem dunklen Rand „eingerahmt“ zu sein. Bisher zeigen Tiere, die heterozygote Träger sind, keine gesundheitlichen Bedenken im Zusammenhang mit dem Nur-Träger-Status.
Nicht alle Pferde mit der heterozygoten Mutation entsprechen exakt der visuellen Standardbeschreibung. Ein Pferd mit der Ile118Lys-Mutation auf EDNRB, das nicht ohne weiteres als Rahmenmuster identifiziert werden kann, wird als kryptischer Rahmen bezeichnet. Zusätzlich zu kryptischen Rahmen ist ein signifikanter Anteil der Pferde mit dem Rahmenphänotyp visuell falsch identifiziert, selbst in klinischen Umgebungen. Eine Studie ergab, dass aus einer Gruppe von visuell inspizierten registrierten Pferden 18% der Zuchttiere und 35% der glatzköpfigen Pferde tatsächlich Rahmen waren. Über ein Viertel der in der Kategorie „Overo“ registrierten Pferde waren jedoch keine Rahmen, und umgekehrt trugen 10% der als Tobiano registrierten Pferde auch Rahmengenetik. Die Schwierigkeit, Rahmen genau zu identifizieren, hat zur versehentlichen Zucht von LWS-Fohlen beigetragen.
Minimal markierte Pferde, die für die Ile118Lys-Mutation heterozygot sind, sind keine Seltenheit: Ein DNA-getestetes Vollblut hat weiße Markierungen, die auf eine bodenlastige Flamme und zwei Socken unterhalb des Knies beschränkt sind. Eine Quarter Horse-Stute wurde positiv auf das Gen getestet, nachdem sie und ein Frame Paint-Hengst ein LWS-Fohlen hervorgebracht hatten; Die Markierungen der Stute waren eine dünne Flamme mit einem getrennten weißen Fleck im rechten Nasenloch, ohne andere weiße Markierungen. Eine große Studie identifizierte zwei Miniaturpferde, die völlig unmarkiert waren, aber positiv für das Ile118Lys-Gen waren.
Hierfür werden mehrere Theorien angegeben. Die Variabilität des Prozentsatzes von Individuen mit einem bestimmten Genotyp, die einen assoziierten Phänotyp exprimieren, wird als Penetranz bezeichnet, und dies kann einfach ein Beweis für eine variable Penetranz sein. Mehrere Forschungsgruppen haben vorgeschlagen, dass andere „Suppressor“ -Gene die Expression von Frame-Pattern-White-Spotting begrenzen können.
Am anderen Ende des Spektrums sind einige weiß gefleckte Pferde so stark markiert, dass der Charakter des Rahmenmusters maskiert ist. Insbesondere das Tobiano-Muster, ein dominantes Gen, ist epistatisch für Overo. Andere weißfleckige Gene sind gespritztes Weiß oder „Splash“, Sabino und „Calico“. Jede Kombination oder alle dieser weißfleckigen Gene können zusammenwirken, um Pferde mit so viel Weiß zu produzieren, dass das Vorhandensein von Weiß ohne einen DNA-Test nicht bestimmt werden kann.
Mehrdeutige Terminologie hat auch zur Verwirrung um diese Krankheit beigetragen. Derzeit kategorisiert die American Paint Horse Association Pferde als Tobiano, Solid, „Overo“ und Tovero. Der Verband unterteilt „overo“ in drei Kategorien: Frame, Splash und Sabino. In der Vergangenheit wurde „overo“ noch lockerer verwendet, um sich auf gefleckte Tiere zu beziehen, die „Farbe, aber nicht Tobiano“ waren. Nicht weniger als vier — und wahrscheinlich noch viel mehr — genetisch unterschiedliche Muster sind jedoch unter dem Begriff „Overo“ enthalten. Um von der APHA als „Overo“ eingestuft zu werden, muss ein Pferd einer schriftlichen Beschreibung entsprechen: Weiße Flecken kreuzen nicht den Rücken, mindestens ein einfarbiges Bein, einen festen Schwanz, Gesichtsmarkierungen und unregelmäßige, verstreute oder spritzige weiße Flecken. Um die Sache noch komplizierter zu machen, treten bei einigen Pferderassen auch verschiedene Sabino-Muster auf, die keine Genetik für Frame oder ein anderes Spotting-Muster tragen.
Ebenso basiert die offizielle Einstufung eines Pferdes als ungetrübter Körper nicht auf Gentests, sondern auf einer visuellen Beschreibung. Pferde, die Genetik für Rahmen und andere Weißfleckenmuster tragen, können so minimal gekennzeichnet sein, dass sie die Mindestanforderungen des Registers für Weiß nicht erfüllen. Dies hilft, angeblich solide Pferde zu erklären, die gefleckte Nachkommen produzieren, Cropouts genannt.
Die langjährige Praxis, Lackpferde auf diese Weise zu kategorisieren, trug dazu bei, dass das Wort „overo“ in einige der Titel aufgenommen wurde, die zur Beschreibung der Krankheit verwendet wurden, wie zum Beispiel overo letales weißes Fohlensyndrom. „Overo“ bezieht sich jedoch auf mehrere genetisch nicht verwandte Weißfleckenmuster, und nur das Rahmenmuster weist auf das Syndrom hin. Die Verwirrung über die Natur von LWS wird dann durch Aussagen wie „Es gibt viele Overos, die das tödliche Allel nicht tragen“ gefördert, was technisch korrekt ist, aber nur, weil der Begriff „Overo“ auch Splash- und Sabino-Muster sowie Frame umfasst.
homozygotenbearbeiten
Homozygoten für die Ile118Lys-Mutation am equinen Endothelinrezeptor-Typ-B-Gen haben ein letales White-Syndrom. Bei jeder Kreuzung zweier Trägereltern beträgt die statistische Wahrscheinlichkeit, ein einfarbiges, lebendes Fohlen zu produzieren, 25%; Eine 50% ige Chance besteht für ein Rahmenmuster, lebendes Fohlen; und es besteht eine 25% ige Chance auf ein LWS-Fohlen.
Herstellung von Rahmenfarbmustern ohne tödliches Weißbearbeiten
Gefleckte Fellfarben, einschließlich Rahmen, sind bei Züchtern beliebt und begehrt. Während viele Lethal White Syndrome-Fohlen versehentlich produziert werden, wenn Züchter zwei ungetestete kryptische Rahmen oder einen bekannten Rahmen und einen kryptischen Rahmen kreuzen, werden einige durch die absichtliche Zucht von zwei bekannten Rahmen erzeugt, sei es aus Unwissenheit oder Gleichgültigkeit. Die Herstellung eines Fohlens mit LWS ist jetzt völlig vermeidbar, da die meisten großen Tiergenetiklabors jetzt den DNA-Test dafür anbieten. Unabhängig davon, ob ein Pferd visuell das Rahmenmuster zu haben scheint oder nicht, wird dringend empfohlen, Pferde der Rahmen- oder „Overo“ -Linie zu testen.Die statistische Wahrscheinlichkeit, ein lebendes, rahmengebundenes Fohlen durch Kreuzung zweier Rahmen zu erzeugen, beträgt 50%, die gleiche Wahrscheinlichkeit, ein lebendes, rahmengebundenes Fohlen aus einer Rahmen-zu-Nicht-Rahmen-Zucht zu erzeugen, die kein Risiko birgt, ein tödliches weißes Syndrom-Fohlen zu produzieren. Daher bringt das Züchten von zwei Frame Overos keinen Vorteil für Züchter, die hoffen, einen weiteren Frame Overo zu produzieren.
Dominant oder rezessiv?Edit
Das letale White-Syndrom wurde von Forschern sowohl als dominant als auch rezessiv vererbt beschrieben. Das letale White-Syndrom wird als rezessiv beschrieben, da Heterozygoten (geschrieben Oo oder N / O) nicht von einer intestinalen Agangliose betroffen sind. Wenn jedoch das Rahmenmustermerkmal enthalten ist, folgt die Vererbung des Merkmals einem unvollständigen dominanten Muster. Das Konzept von „rezessiv“ und „dominant“ geht der Molekularbiologie voraus und gilt technisch nur für Merkmale, nicht für Gene selbst. Unter pleiotropen Bedingungen wie LWS kann die Anwendung von „rezessiv“ oder „dominant“ mehrdeutig sein.
Ein separates Problem ist die Nomenklatur, die auf das Rahmenmuster selbst angewendet wird. Während es einem dominanten Vererbungsmuster folgt, treten Abweichungen auf. Die Mehrheit der Pferde mit der Ile118Lys-Mutation zeigt das erkennbare Rahmenmuster, aber ein kleiner Prozentsatz ist zu bescheiden markiert, um von den Rassenregistern als „entdeckt“ eingestuft zu werden. Solche „soliden“ Pferde, die zu einem soliden Partner gezüchtet werden, können klassisch markierte Rahmen erzeugen. Das „Crop-out“ -Phänomen kann dazu führen, dass Frame einer rezessiven Vererbungsart zu folgen scheint.