Mepron

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Atovaquon ist ein antimikrobielles Chinon .

Pharmakodynamik

Beziehung zwischen Plasma-Atovaquon-Konzentrationen und klinischem Ergebnis

In einer vergleichenden klinischen Studie erhielten HIV / AIDS-Patienten Atovaquon-Tabletten 750 mg 3 mal täglich oder TMP-SMX zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem PCP für 21 Tage ; der Zusammenhang zwischen den Atovaquon-Plasmakonzentrationen und den erfolgreichen Behandlungsergebnissen von 113 dieser Probanden, für die sowohl Steady-State-Arzneimittelkonzentrationen als auch Ergebnisdaten verfügbar waren, ist in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6. Zusammenhang zwischen Plasma-Atovaquon-Konzentrationen und erfolgreichem Behandlungsergebnis

Steady-State-Atovaquon-Plasmakonzentrationen (mcg/ml)	Erfolgreiche Behandlunga Nein. der Erfolge/Nein. in der Gruppe (%)
0 zu <5	0/6 (0%)
5 zu <10	18/26 (69%)
10 zu <15	30/38 (79%)
15 zu <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
ein erfolgreiches Behandlungsergebnis wurde definiert als Verbesserung der klinischen und respiratorischen Maßnahmen, die mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Therapie anhielten. Die Verbesserung der klinischen und respiratorischen Maßnahmen wurde anhand einer Zusammenstellung von Parametern bewertet, zu denen die orale Körpertemperatur, die Atemfrequenz und der Schweregrad von Husten, Dyspnoe und Brustschmerzen / Engegefühl gehörten.

Kardiale Wirkungen

Die Wirkung von MEPRON Suspension zum Einnehmen auf das QT-Intervall ist beim Menschen nicht bekannt.

Pharmakokinetik

Die Atovaquon-Plasmakonzentrationen steigen bei gesunden Probanden nach aufsteigender wiederholter Gabe von MEPRON Suspension zum Einnehmen nicht proportional zur Dosis an. Wenn MEPRONoral Suspension mit Nahrung in Dosierungsschemata von 500 mg einmal täglich, 750 mg einmal täglich und 1.000 mg einmal täglich verabreicht wurde, waren die mittleren (± SD) Steady-State-Plasma-Atovaquonkonzentrationen 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 und 13,5 ± 5,1 mcg / ml. Die entsprechenden mittleren (± SD) Cmax-Konzentrationen betrugen 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 und 16,8 ± 6,4 mcg/ml.

Absorption

Atovaquon ist eine hochlipophile Verbindung mit geringer Wasserlöslichkeit. Die mittlere (±SD)absolute Bioverfügbarkeit von Atovaquon aus einer 750-mg-Dosis von MEPRON Suspension zum Einnehmen, verabreicht unter Fütterungsbedingungen bei 9 HIV–1-infizierten (CD4 > 100 Zellen/mm3) Freiwilligen betrug 47% ± 15%.

Wirkung von Lebensmitteln

Die Verabreichung von MEPRON Suspension zum Einnehmen mit Lebensmitteln verbessert die Bioverfügbarkeit von Atovaquon. Sechzehn gesunde Probanden erhielten eine Einzeldosis von 750 mg MEPRON Oralsuspension nach einem Fasten über Nacht und nach einer Mahlzeit (23 g Fett: 610 kCal). Die mittlere (±SD)Atovaquon-AUC betrug unter Nüchtern- und Fütterungsbedingungen 324 ± 115 bzw. 801 ± 320 h• mcg/ml, was einem 2,6 ± 1,0-fachen Anstieg entspricht.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung von Atovaquon betrug das mittlere (±SD) Verteilungsvolumen bei Steadystate (Vdss) 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). Atovaquon ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden (99,9%) über den Konzentrationsbereich von 1 bis 90 mcg / ml. Bei 3 HIV-1-infizierten Kindern, die 2 Wochen lang 4-mal täglich 750 mg Atovaquon als Tablettenformulierung erhielten, betrugen die Konzentrationen von Atovaquon in der Zerebrospinalflüssigkeit 0,04, 0,14 und 0,26 mcg / ml, was weniger als 1% der Plasmakonzentration entspricht.

Elimination

Die mittlere (±SD) Halbwertszeit von Atovaquon betrug 62,5 ± 35,3 Stunden nach intravenöser Verabreichung und stieg von 67,0 ± 33,4 auf 77,6 ± 23,1 Stunden nach Verabreichung von MEPRON Oralsuspension.

Metabolismus

Der Metabolismus von Atovaquon ist unbekannt.

Ausscheidung

Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Atovaquon an gesunde Probanden wurden über 21 Tage mehr als 94% der Dosis als unverändertes Atovaquon im Kot wiedergefunden.

Spezifische Populationen

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Atovaquon wurde bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

HIV-Infizierte

Wenn MEPRON Suspension zum Einnehmen 5 HIV-1–Infizierten in einer Dosis von 750 mg zweimal täglich verabreicht wurde, betrug die mittlere (±SD) Steady-State-Plasma-Atovaquonkonzentration 21,0 ± 4,9 mcg / ml und die mittlere (± SD) Cmax 24,0 ± 5,7 mcg/ml. Die mittlere (± SD) minimale Plasma-Atovaquon-Konzentration (Cmin) im Zusammenhang mit dem zweimal täglichen 750-mg-Regimen betrug 16,7 ± 4,6 mcg / ml.

In einer offenen PCP-Studie mit 18 HIV-1–infizierten Probanden führte die Verabreichung von MEPRON oralsuspension 750 mg zweimal täglich zu den Mahlzeiten zu einer mittleren (±SD) Plasmaatovaquon-Steady-State-Konzentration von 22,0 ± 10,1 mcg/ml.

Die mittlere (±SD) Plasmaclearance von Atovaquon nach intravenöser Verabreichung betrug bei 9 HIV-1–infizierten Probanden 10,4 ± 5,5 ml/min (0,15 ± 0,09 ml/min/kg).

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Rifampicin /Rifabutin

In einer Studie mit 13 HIV-1–infizierten Probanden führte die orale Verabreichung von 600 mg Rifampicin alle 24 Stunden mit 750 mg MEPRON Suspension zum Einnehmen alle 12 Stunden zu einer Abnahme der mittleren (± SD) Steady-State-Atovaquon-Plasmakonzentration um 52% ± 13% und einer Erhöhung der die mittlere (± SD) Steady-State-Plasma-Rifampicin-Konzentration. Die Halbwertszeit von Atovaquon verringerte sich von 82 ± 36 Stunden ohne Rifampicin auf 50 ± 16 Stunden mit Rifampicin. In einer Studie mit 24 gesunden Probanden führte die orale Verabreichung von 300 mg Rifabutin einmal täglich mit 750 mg MEPRON Suspension zum Einnehmen zweimal täglich zu einer 34% igen Abnahme der mittleren Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentration und einer 19% igen Abnahme der mittleren Steady-State-Plasma-Rifabutin-Konzentration.

Tetracyclin

Die gleichzeitige Behandlung mit Tetracyclin wurde mit einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atovaquon um 40% in Verbindung gebracht.

Metoclopramid

Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid wurde mit einer Verringerung der Atovaquon-Plasmakonzentrationen im Steady State um 50% in Verbindung gebracht.

Indinavir

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon (750 mg zweimal täglich mit Nahrung für 14 Tage)und Indinavir (800 mg dreimal täglich ohne Nahrung für 14 Tage) führte zu keiner Veränderung der Steady-State-AUC und Cmax von Indinavir, führte jedoch zu einer Abnahme der Ctrough von Indinavir(23% Abnahme ).

Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP-SMX)

Die gleichzeitige Anwendung von MEPRON Oralsuspension 500 mg einmal täglich (nicht die zugelassene Dosierung) und TMP-SMX bei 6 HIV-infizierten Erwachsenen führte weder zu signifikanten Veränderungen der Atovaquon- noch der TMP-SMX-Exposition.

Zidovudin

Die Verabreichung von 750 mg Atovaquon-Tabletten alle 12 Stunden mit 200 mg Zidovudin alle 8 Stunden an 14 HIV-1-Infizierte führte zu einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Zidovudin um 24% ± 12%, was zu einer Erhöhung der Zidovudin-Plasmakonzentration um 35% ± 23% führte. Das Verhältnis Glucuronidmetabolit:Muttersubstanz verringerte sich von einem Mittelwert von 4,5 bei alleiniger Anwendung von Zidovudin auf 3,1 bei gleichzeitiger Anwendung von Zidovudin mit Atovaquon-Tabletten. Dieser Effekt ist gering und es ist nicht zu erwarten, dass er klinisch signifikante Ereignisse hervorruft. Zidovudinehatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atovaquon.

Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Atovaquon ist ein Hydroxy-1,4-Naphthochinon, ein Analogon von Ubichinon, mit Antipneumocystisaktivität. Der Wirkungsmechanismus gegen Pneumocystis jirovecii ist nicht vollständig geklärt.Bei Plasmodium-Spezies scheint der Wirkungsort der Cytochrom-bc1-Komplex (ComplexIII) zu sein. Mehrere metabolische Enzyme sind mit der mitochondrialen Elektronentransportkette über Ubichinon verbunden. Die Hemmung des Elektronentransports durch Atovaquon führt zu einer indirekten Hemmung dieser Enzyme. Die letztendlichen metabolischen Wirkungen einer solchen Blockade können die Hemmung der Nukleinsäure- und Adenosintriphosphat (ATP) -Synthese umfassen.

Antimikrobielle Aktivität

Atovaquon ist gegen P. jirovecii wirksam .

Resistenz

Für P. jirovecii wurde in vitro keine phänotypische Resistenz gegen Atovaquon nachgewiesen.Bei 2 Probanden, die nach Prophylaxe mit Atovaquon PCP entwickelten, identifizierte die DNA-Sequenzanalyse jedoch Mutationen in der vorhergesagten Aminosäuresequenz von P. jirovecii Cytochrom b (eine wahrscheinliche Zielstelle für Atovaquon). Die klinische Bedeutung davon ist unbekannt.

Klinische Studien

Prävention von PCP

Die Indikation zur Prävention von PCP basiert auf den Ergebnissen von 2 klinischen Studien zum vergleichMEPRON Suspension zum Einnehmen mit Dapson oder aerosolisiertem Pentamidin bei HIV-1–infiziertenjugendliche (im Alter von 13 bis 18 Jahren) und erwachsene Personen mit PCP-Risiko (CD4-Zahl < 200 Zellen / mm3 PCP) und nicht in der Lage TMP-SMX zu tolerieren.

Dapson-Vergleichsstudie

An dieser offenen Studie nahmen 1.057 Probanden teil, die randomisiert MEPRON Suspension zum Oralen1,500 mg einmal täglich (n = 536) oder Dapson 100 mg einmal täglich (n = 521) erhielten. Die Mehrheit der Probanden war weiß (64%), männlich (88%) und erhielt eine Prophylaxe für PCP bei Randomisierung (73%); Das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre. Das mediane Follow-up betrug 24 Monate. Probanden, die dem Dapsonarm randomisiert wurden und seropositiv für Toxoplasma gondii waren und eine CD4-Zahl < 100 Zellen / mm3 aufwiesen, erhielten ebenfalls Pyrimethamin und Folinsäure. Die PCP-Ereignisraten sind in Tabelle 7 angegeben. Die Sterblichkeitsraten waren ähnlich.

Aerosolisierte Pentamidin-Vergleichsstudie

Diese offene Studie umfasste 549 Probanden, die randomisiert MEPRON Suspension zum Oralen1,500 mg einmal täglich (n = 175), MEPRON Suspension zum Oralen750 mg einmal täglich (n = 188) oder aerosolisiertes Pentamidin 300 mg einmal monatlich (n = 186) erhielten. Die Mehrheit der Probanden war weiß (79%), männlich (92%) und Primärprophylaxe Patienten bei der Einschreibung (58%); Das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre. Das mediane Follow-up betrug 11,3 Monate. Die Ergebnisse der PCP-Ereignisraten erscheinen intabelle 7. Die Sterblichkeitsraten waren zwischen den Gruppen ähnlich.

Tabelle 7. Bestätigte oder vermutete/wahrscheinliche PCP-Ereignisse (As-Treated-Analyse)a

Bewertung	Versuch 1		Versuch 2
	MEPRON Suspension zum Einnehmen 1.500 mg/Tag (n = 527)	Dapson 100 mg/Tag (n = 510)	MEPRON Suspension zum Einnehmen 750 mg/Tag (n = 188)	MEPRON Suspension zum Einnehmen 1.500 mg/Tag (n = 172)	Aerosolisiertes Pentamidin 300 mg/Monat (n = 169)
%	15	19	23	18	17
Relativ Risikob (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a Diese Ereignisse, die während oder innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftreten. b Relatives Risiko <1 bevorzugt MEPRON und Werte >1 bevorzugt Komparator. Die Studienergebnisse zeigten keine Überlegenheit von MEPRON gegenüber dem Komparator. c Das Konfidenzniveau des Intervalls für die Dapson-Vergleichsstudie betrug 95% und für die Pentamidin-Vergleichsstudie 97,5%.

Eine Analyse aller PCP-Ereignisse (Intent-to-Treat-Analyse) für beide Studien zeigte ähnliche Ergebnisse wie in Tabelle 7.

Behandlung von PCP

Die Indikation zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer PCP basiert auf den Ergebnissen von 2 Wirksamkeitsstudien:eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von MEPRON-Tabletten mit TMP-SMX bei Patienten mit HIV / AIDS und leichter bis mittelschwerer PCP (definiert im Protokoll als ≤45 mm Hg und PaO2 ≥60 mm Hg an Raumluft) und eine randomisierte offene Studie zum Vergleich von MEPRON-Tabletten mit IV Pentamidin-Isethionat bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer PCP, die keine Trimethoprim- oder Sulfa-antimikrobiellen Mittel vertragen konnten. Beide Studien wurden mit der Tablettenformulierung durchgeführtmit 750 mg 3-mal täglich. Die Ergebnisse dieser Wirksamkeitsstudien ergaben eine Beziehung zwischenplasma-Atovaquon-Konzentrationen und erfolgreichem Ergebnis. Das erfolgreiche Ergebnis wurde als Verbesserung der klinischen und respiratorischen Maßnahmen definiert, die mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Therapie anhielten .

TMP-SMX-Vergleichsstudie

Diese doppelblinde, randomisierte Studie verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von MEPRON-Tabletten mit der von TMP-SMX zur Behandlung von Patienten mit HIV / AIDS und histologisch bestätigtem PCP. Nur Probanden mit leichter bis mittelschwerer PCP waren zur Einschreibung berechtigt.

Insgesamt wurden 408 Probanden in die Studie aufgenommen. Die Mehrheit der Probanden war weiß (66%)und männlich (95%); Das Durchschnittsalter betrug 36 Jahre. Sechsundachtzig Probanden ohne histologische Bestätigung der PCP wurden von den Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen. Von den 322 Probanden mit histologisch bestätigtem PCP erhielten 160 randomisiert 750 mg MEPRON (drei 250-mg-Tabletten) 3-mal täglich für 21 Tage und 162 randomisiert 320 mg TMP plus 1.600 mg SMX3-mal täglich für 21 Tage. Der Therapieerfolg wurde definiert als Verbesserung der klinischen Undatemschutzmaßnahmen, die mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Therapie anhalten. Die Verbesserung der klinischen und respiratorischen Maßnahmen wurde anhand einer Zusammenstellung von Parametern bewertet, die beinhaltetenorale Körpertemperatur, Atemfrequenz, Schweregradwerte für Husten, Dyspnoe und Brustschmerzen / Engegefühl. Zu den Therapieversagen gehörten mangelndes Ansprechen, Absetzen der Behandlung aufgrund ungünstiger Erfahrungen und Nichtbewertbarkeit.

Es gab einen signifikanten Unterschied (P = 0,03) in den Mortalitätsraten zwischen den Behandlungsgruppen, die TMP-SMX begünstigten. Unter den 322 Probanden mit bestätigtem PCP behandelten 13 von 160 (8%) Probanden MEPRON und 4 von 162 (2.5%) Patienten, die TMP-SMX erhielten, starben während des 21-tägigen Behandlungszyklus oder der 8-wöchigen Nachbeobachtungszeit. In der Intent-to-Treat-Analyse für alle408 randomisierte Probanden gab es 16 (8%) Todesfälle bei mit MEPRON behandelten Probanden und7 (3, 4%) Todesfälle bei mit TMP-SMX behandelten Probanden (P = 0, 051). Von den 13 Probanden mit bestätigter PCP, die mit MEPRON behandelt wurden und starben, starben 4 an PCP und 5 an einer Kombination von bakteriellen Infektionen und PCP; Bakterielle Infektionen schienen bei keinem der 4 Todesfälle bei mit TMP-SMX behandelten Probanden eine Rolle zu spielen.

Eine Korrelation zwischen Plasma-Atovaquon-Konzentrationen und Tod zeigte, dass Probanden mit niedrigeren Plasmakonzentrationen eher starben. Für die Probanden, für die Daten zur Konzentration von Tag 4plasma-Atovaquon vorliegen, starben 5 (63%) von 8 Probanden mit Konzentrationen< 5 mcg / ml während der Teilnahme an der Studie. Jedoch starb nur 1 (2,0%) der 49 Probanden mit Atovaquon-Plasmakonzentrationen ≥4 mcg/ml.

Zweiundsechzig Prozent der Patienten unter MEPRON und 64% der Patienten unter TMP-SMX wurden als protokolldefinierte Therapieerfolge klassifiziert (Tabelle 8).

Tabelle 8. Behandlungsergebnis für PCP-positive Probanden, die in die TMP-SMX-Vergleichsstudie aufgenommen wurden

Therapieergebnisa	Anzahl der Probanden (%)
	MEPRON Tabletten (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
Therapieerfolg	99	62%	103	64%
Therapieversagen aufgrund von:
– Fehlende Reaktion	28	17%	10	6%
– Nebenwirkung	11	7%	33	20%
– Wertlos	22	14%	16	10%
Erforderliche alternative PCP-Therapie während der Studie	55	34%	55	34%
a Wie im Protokoll definiert und in der obigen Versuchsbeschreibung beschrieben.

Die Ausfallrate wegen des Mangels an der Antwort war für Themen receivingMEPRON bedeutsam höher, während die Ausfallrate wegen einer nachteiligen Reaktion für subjectsreceiving TMP-SMX bedeutsam höher war.

Pentamidin-Vergleichsstudie

Diese unblindete, randomisierte Studie wurde entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von MEPRON mit der von Pentamidin zur Behandlung von histologisch bestätigten leichten oder mittelschweren PCP-Insubjekten mit HIV / AIDS zu vergleichen. Ungefähr 80% der Probanden hatten entweder eine Intoleranz gegenüber Trimethoprim oder Sulfa-antimikrobiellen Mitteln in der Vorgeschichte (die primäre Therapiegruppe) oder erlebten eine Intoleranz gegenüber TMP-SMX mit Behandlung einer PCP-Episode zum Zeitpunkt der Einschreibung in den Versuch (die Salvage-Behandlungsgruppe). Insgesamt wurden 174 Probanden in die Studie aufgenommen. Die Probanden wurden randomisiert, um MEPRON 750 mg (drei 250-mg-Tabletten) 3-mal täglich für 21 Tage oder Pentamidin-Isethionat 3- bis 4-mg / kg einzelne IV-Infusion täglich für 21 Tage zu erhalten. Die Mehrheit der Befragten war weiß (72%) und männlich (97%); das Durchschnittsalter betrug ungefähr 37 Jahre.

Neununddreißig Probanden ohne histologische Bestätigung von PCP wurden von den Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen. Von den 135 Probanden mit histologisch bestätigtem PCP wurden 70 randomisiert, um Epron und 65 Pentamidin zu erhalten. Einhundertzehn (110) davon befanden sich in der Primärtherapiegruppe und 25 in der Bergungstherapiegruppe. Ein Subjekt in der primären Therapiegruppe, das randomisiert Pentamidin erhielt, erhielt keine Studienmedikation.

Es gab keinen Unterschied in den Mortalitätsraten zwischen den Behandlungsgruppen. Unter den 135 Patienten mit bestätigtem PCP starben 10 von 70 (14%) Patienten, die MEPRON erhielten, und 9 von 65 (14%) Patienten, die Pentamidin erhielten, während des 21-tägigen Behandlungsverlaufs oder der 8-wöchigen Nachbeobachtungszeit. In der Intent-to-Treat-Analyse für alle Probanden gab es 11 (12,5%) Todesfälle unter den mit MEPRON behandelten und 12 (14%) Todesfälle unter den mit Pentamidin behandelten.Unter den Probanden, für die Atovaquon-Plasmakonzentrationen am Tag 4 verfügbar waren, starben 3 von 5 (60%) Probanden mit Konzentrationen < 5 mcg / ml während der Teilnahme an der Studie. Jedoch starben nur 2 von 21 (9%) Patienten mit Plasmakonzentrationen ≥5 mcg/ml am 4. Tag. Die therapeutischen Ergebnisse für die 134 Probanden, die in dieser Studie Studienmedikamente erhielten, sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9. Behandlungsergebnis für PCP-positive Probanden (%), die an der Pentamidin-Vergleichsstudie teilnahmen

Therapieergebnis	Primärbehandlung				Bergungsbehandlung
	MEPRON (n = 56)		Pentamidin (n = 53)		MEPRON (n = 14)		Pentamidin (n = 11)
Therapieerfolg	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
Therapieversagen aufgrund von:
– Fehlende Reaktion	16	29%	9	17%	0		0
– Nebenwirkung	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
– Wertlos	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
Erforderliche alternative PCP-Therapie während der Studie	19	34%	29	55%	0		4	36%