Immunkomplex-Clearance
Das mononukleäre Phagozytensystem spielt die zentrale Rolle bei der Entfernung von Immunkomplexen aus dem Kreislauf, wobei die Clearance durch Familien von Fc- und Komplementrezeptoren auf mononukleären Phagozyten, Neutrophilen und anderen Zellen vermittelt wird. Das Vorhandensein von C3-Rezeptoren auf Primaten-Erythrozyten, jedoch nicht auf Erythrozyten anderer Spezies, deutet auf einen Handelsmechanismus hin, der auf Menschen, jedoch nicht auf Nicht-Primaten-Versuchstiere anwendbar ist.19,20 Immunkomplexe, die das Komplement aktiviert und C3 im Kreislauf gebunden hatten und an den Komplementrezeptor CR1 auf den Erythrozyten binden konnten, würden in die Leber und Milz transportiert, während sie an die roten Blutkörperchen gebunden waren, und diese Immunkomplexe würden von Zellen des mononukleären Phagozytensystems phagozytiert (hauptsächlich über Fc-Rezeptoren). In der Leber spielen Kuppfer-Zellen diese phagozytische Rolle. In den Milzen von Menschen und einigen anderen Arten (aber nicht von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen oder Kaninchen) können Milzfilterung und Immunkomplexfang zumindest teilweise in Milzellipsoiden durchgeführt werden, bei denen es sich um Strukturen handelt, die aus spezialisierten Kapillarsegmenten bestehen, die von Makrophagen umgeben sind.21
Eine Vielzahl von Sonden wurde eingesetzt, um die Kinetik und Stellen der Immunkomplexclearance experimentell beim Menschen zu bestimmen. Die Forscher haben Erythrozyten verwendet, die mit IgG-Antikörpern beschichtet sind, aggregiertes IgG, vorgeformte Immunkomplexe und Antigene, die in präimmunisierte Probanden infundiert wurden. Davies und Kollegen haben Studien mit verschiedenen löslichen Immunkomplexen als Sonden durchgeführt, darunter Tetanus / Antitetanus, Hepatitis-B-Oberflächenantigen / Antikörper und murines IgG / humanes Anti-Maus-IgG.22 Die ersten beiden Arten von Immunkomplexen wurden in vitro gebildet und dann in Probanden injiziert. Wenn lösliche Immunkomplexe von Hepatitis-Oberflächenantigen und Antikörper absichtlich „klein“ gemacht werden (z. B. um Komplement nicht effizient zu fixieren und die daher nicht an Komplementrezeptoren auf roten Blutkörperchen binden), werden > 90% von der Leber gelöscht .23 Die Clearance-Halbzeit unterschied sich nicht zwischen normalen Personen und Probanden mit SLE.
Ungefähr 2 bis 6% dieser nicht komplementfixierenden Immunkomplexe wurden in der Milz entfernt, wobei kein Unterschied zwischen SLE-Patienten und normalen Personen beobachtet wurde. Im Gegensatz zur normalen Entfernung von Immunkomplexen, die bei SLE-Patienten beobachtet wurde, wurde das Schicksal von Immunkomplexen in der Leber als abnormal beobachtet. Die radioaktiv markierten Immunkomplexe wurden bei SLE-Patienten schneller aus der Leber entfernt als bei normalen Personen, und bei SLE-Patienten gab es zu späteren Zeitpunkten (nach 1 und 4 Stunden) signifikant mehr intakte IgG-haltige Immunkomplexe, was auf eine Freisetzung von Immunkomplexen aus der Leber hinweist. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Retention und der Katabolismus von Immunkomplexen in der Leber bei SLE beeinträchtigt war, was zu einer Rezirkulation intakter Immunkomplexe nach Freisetzung aus der Leber führte.
In anderen Studien führte die Komplementdepletion zu einer beschleunigten Clearance von Immunkomplexen durch Leber und Milz und könnte mit einer erhöhten Gewebeablagerung von Immunkomplexen in Verbindung gebracht worden sein24, was den Autoren nahelegte, dass die Bindung roter Blutkörperchen von Immunkomplexen eine Rolle bei der „Pufferung“ übermäßiger Belastungen von Immunkomplexen spielen könnte, bis sie von mononukleären Phagozyten entfernt werden. Andere haben vorgeschlagen, dass die Erythrozytenbindung von Immunkomplexen eine Rolle bei der Verarbeitung oder dem Abbau von Immunkomplexen auf den Erythrozyten spielen könnte.25 C1q-defiziente Mäuse zeigen jedoch auch eine anfängliche beschleunigte hepatische Clearance von Immunkomplexen und eine verringerte Milzclearance.26 Da Mäusen Erythrozyten-Komplementrezeptoren fehlen, hängt die beschleunigte Leberaufnahme bei C1q-defizienten Mäusen wahrscheinlich nicht von Erythrozyten ab, was darauf hindeutet, dass Komplement die Immunkomplex-Clearance durch andere Mechanismen moduliert.
Davies und Kollegen27 verabreichten murines IgG und humanes Antimaus-IgG, um in vivo gebildete Immunkomplexe zu untersuchen, ein Experiment, das als das repräsentativste der natürlichen Physiologie angesehen werden könnte. Patienten mit Ovarialkarzinom erhielten 131I-murine monoklonale Antitumor-Antikörper und anschließend 125I-humanes Antimaus-IgG. Immunkomplexe waren groß, aber von einer Größe, die möglicherweise physiologisch anzutreffen war. Lösliche Immunkomplexe bildeten sich innerhalb von 5 Minuten, aktivierten Komplement und wurden mit einer Halbwertszeit von 11 Minuten in der Leber und ohne nachweisbaren Anstieg der Radioaktivität über die Milz geklärt. Zwischen 8 und 11% der insgesamt verfügbaren Immunkomplexe sind an die Erythrozyten gebunden, und zum Zeitpunkt der maximalen Erythrozytenbindung machen erythrozytengebundene Immunkomplexe etwa 20% der insgesamt zirkulierenden Komplexe aus. Die Mehrheit der löslichen Immunkomplexe wurde durch Mechanismen weitgehend unabhängig von roten Blutkörperchen gelöscht, und der Ort der Clearance dieser löslichen Komplexe in der Leber unterschied sich wesentlich von der Milz-Clearance von sensibilisierten Erythrozyten zuvor berichtet.28
Bei SLE-Patienten haben mehrere Studien gezeigt, dass die Clearance von antikörpersensibilisierten Erythrozyten langsamer ist als die Clearance bei normalen Kontrollen und bei Patienten mit aktiver Nierenerkrankung langsamer als bei Patienten ohne.29,30 Forscher in Leiden haben radiojodiniertes aggregiertes humanes IgG (123I-AHG) an SLE-Patienten verabreicht, um das Schicksal zirkulierender löslicher Immunkomplexe bei Patienten mit SLE zu untersuchen. Die Forscher beschrieben eine anfängliche schnelle Clearance und später eine langsamere Clearance von Immunkomplexen aus dem Kreislauf (beide berichteten über die Zeit bis zur Entfernung von 50% des maximalen Materials, T1 / 2). In ihrer ersten Studie berichteten die Autoren, dass sich die Anfangsphase T1 / 2 zwischen SLE-Patienten und Kontrollen nicht signifikant unterschied, während die zweite Phase T1 / 2 in der Patientengruppe verlängert war.31
In der zweiten Studie wurde bei SLE-Patienten beobachtet, dass die Erythrozyten eine verringerte Anzahl von CR1 aufwiesen, was mit einer geringeren Bindung von AHG an rote Blutkörperchen und einer schnelleren anfänglichen Clearance von AHG verbunden war (mittlere Halbzeit bis zur Entfernung 5, 2 ± 0, 2 Minuten bei Patienten gegenüber 6, 6 ± 0, 2 Minuten bei Kontrollen, p = 0, 01). Die spätere Phase der AHG-Clearance war bei Patienten und Kontrollen ähnlich (T1 / 2 148 ± 18 versus 154 ± 20 Minuten). Sowohl die maximale Leberaufnahme als auch die Zeit, die erforderlich war, um die maximale Leberaufnahme zu erreichen, waren bei SLE-Patienten und Kontrollen ähnlich. Von Interesse war das Merkmal, das die Rate der AHG-Clearance bei SLE-Patienten am besten vorhersagte, die Serum-IgG-Konzentration, die umgekehrt korrelierte (r = -0,66) mit der Clearance-Rate. Die Autoren spekulierten, dass die Konzentration von Serum-IgG bei SLE-Patienten eine primäre Determinante für den Anteil der besetzten Fc-Rezeptoren war und dadurch die Clearance-Rate von AHG bestimmte.32
Die Bedeutung der schnellen, sehr frühen Entfernung von Immunkomplexen aus dem Kreislauf wurde von Schifferli und Kollegen gezeigt, die die Clearance von Immunkomplexen aus Tetanustoxin und Anti-Tetanus bei 4 Patienten mit SLE sowie 11 anderen Patienten und 9 normalen Probanden untersuchten.33 Die Autoren berichteten, dass die Entfernung dieser großen Komplexe aus dem Kreislauf in zwei Phasen erfolgte: einer sehr schnellen „Trapping“ -Phase, die innerhalb der ersten Minute auftrat, und einer monoexponentiellen späteren Phase. Bei 1 von 9 Normalpersonen und 11 von 15 Patienten wurden über 8% der injizierten Immunkomplexe innerhalb der ersten Minute nach der Verabreichung aus dem Kreislauf entfernt („eingefangen“), ein Zeitpunkt und eine Menge, die nicht auf die Clearance durch Leber und Milz zurückgeführt werden konnten, und daher führte das Einfangen vermutlich zur Ablagerung von Immunkomplexen in peripheren Geweben. Dieses anfängliche Einfangen wurde bei Patienten mit Serumkomplementmangel beobachtet und war mit niedrigeren CR1-Spiegeln auf Erythrozyten verbunden. Die spätere Phase der Immunkomplexclearance war über die 60 Minuten der Messung exponentiell, wobei zwischen 9,9 und 18,7% pro Minute bei Normalen und 8,6 bis 32,2% pro Minute bei Patienten entfernt wurden. Bei der Injektion von in vitro über CR1 an Erythrozyten gebundenen opsonisierten Immunkomplexen in Patienten kam es innerhalb von 1 Minute nach der Injektion zu einer Freisetzung von 10 bis 81% der Immunkomplexe aus den Erythrozyten. Das Ausmaß dieser Freisetzung korrelierte umgekehrt mit der CR1-Zahl / Zelle.
Zusammengenommen argumentieren diese Studien zur Clearance löslicher Immunkomplexe bei SLE-Patienten, dass die hepatische Clearance von Immunkomplexen (die die spätphasige Entfernung löslicher Immunkomplexe regelt) bei SLE-Patienten wahrscheinlich normal ist. Niedrige CR1-Zahlen auf Erythrozyten oder eine tiefe Hypokomplementämie können die Ablagerung von Immunkomplexen in Geweben während der frühen Phase der Immunkomplex-Clearance ermöglichen. Die Reduktion der CR1-Zahlen ist eine erworbene Abnormalität im Zusammenhang mit aktivem SLE.34 Es ist unklar, inwieweit die in diesen Experimenten beobachteten Anomalien der Immunkomplex-Clearance-Mechanismen zur Ablagerung von Immunkomplexen an Stellen von Gewebeverletzungen beitragen.
In jüngerer Zeit wurden die Implikationen von Polymorphismen in verschiedenen Fcy-Rezeptoren im Hinblick auf ihre mögliche Rolle bei der Entfernung von Immunkomplexen aus dem Kreislauf und der Entstehung einer Prädisposition für SLE untersucht. Das Fehlen des H131-Allels der FcyRIIA, das für die effiziente Clearance von IgG2-haltigen Immunkomplexen verantwortlich ist, wurde bei amerikanischen Schwarzen mit Lupusnephritis in Verbindung gebracht.35 Ein Bericht hat einen funktionell wichtigen genetischen Polymorphismus von FcyRIIIA als Risikofaktor für SLE in einer genetisch vielfältigen Gruppe von Patienten impliziert.36