Mycobacterium leprae, die Ursache von Lepra

Lepra ist eine chronische Infektionskrankheit, die durch Mycobacterium leprae verursacht wird. Es schädigt periphere Nerven und kann Haut, Augen, Nase und Muskeln beeinträchtigen. Nervenverletzungen bei Lepra können schwere behindernde Deformitäten verursachen.
Obwohl es oft als eine Krankheit der Antike angesehen wird, tritt es heute noch auf, und die Weltgesundheitsorganisation verzeichnete im letzten Jahrzehnt 3, 8 Millionen neue Fälle von Lepra aus 105 verschiedenen Ländern. Lepra wird heute in Europa nur selten berichtet, aber sie war einst in der gesamten Region verbreitet und kann immer noch bei Menschen auftreten, die im Ausland in endemischen Ländern leben oder arbeiten. Menschen mit Lepra leiden aufgrund ihrer Krankheit häufig unter einem tiefen sozialen Stigma, und Lepra stellt enorme wirtschaftliche und psychische Belastungen für Einzelpersonen und Gesundheitssysteme dar.

Lepra (auch als Hansen-Krankheit bekannt) gilt als vernachlässigte Tropenkrankheit. Es ist eine seltene Infektion, in der Regel in weniger als 1:10.000 Menschen in den meisten Populationen gefunden, und oft mit Armut verbunden. Die meisten neuen Fälle stammen heute aus Südostasien, Amerika und Afrika. Lepra ist mit einer multiplen Antibiotikatherapie heilbar, die normalerweise aus Rifampicin, Dapson und Clofazimin besteht. Früherkennung und Behandlung können helfen, viele der behindernden Komplikationen von Lepra zu vermeiden. Obwohl sich mehrere Prototyp-Assays in der Entwicklung befinden, gibt es derzeit keine Labor-Screening-Tests zur Früherkennung von Lepra, und die Krankheit muss klinisch diagnostiziert werden.

ABB. 1. BORDERLINE TUBERKULOIDE LEPRA LÄSION AN DER UNTEREN EXTREMITÄT. DAS ZENTRUM DIESER LÄSION WAR BETÄUBEND.

Klinische Merkmale

Lepra ist nicht hoch ansteckend. Die Anfälligkeit für Lepra scheint genetisch bedingt zu sein und 95% aller Menschen scheinen von Natur aus resistent gegen die Krankheit zu sein. Menschen, die Lepra entwickeln, inkubieren die Infektion normalerweise 3-5 Jahre lang, bevor sie eine Krankheit manifestieren, und sie zeigen ein breites Spektrum klinischer und histopathologischer Reaktionen auf die Infektion, die durch ihre immunologische Reaktion auf Mycobacterium leprae bestimmt werden. Im tuberkuloiden Teil des Spektrums weisen Menschen nur wenige diskrete Läsionen auf, die aus gut organisierten Granulomen mit einer geringen Anzahl von Bazillen bestehen (Abb. 1). Während diejenigen im lepromatösen Teil des Spektrums mehrere noduläre oder diffuse Läsionen aufweisen können (Abb. 2) enthält viele Bazillen in schlecht organisierten Granulomen. Das wichtigste pathologische Merkmal, das allen Formen der Lepra gemeinsam ist, ist jedoch die Beteiligung und Schädigung des peripheren Nervensystems (PNS).

ABB. 2. LEPROMATÖSE LEPRA LÄSION MANIFESTIERT SICH AM OHR. IN DIESEM GEWEBE WAREN REICHLICH INTRAZELLULÄRE SÄUREFESTE BAZILLEN VORHANDEN, EINE KÜHLE STELLE, DIE FÜR DAS WACHSTUM VON M. LEPRAE GÜNSTIG IST.

Nervenverletzung

M. leprae hat die bemerkenswerte Fähigkeit, in Schwann-Zellen des peripheren Nervs einzudringen, die die Axone sensorischer und motorischer Neuronen umschließen und unterstützen. Schwann-Zell-Infektion verursacht viele komplexe biologische und pathologische Veränderungen einschließlich Demyelinisierung, De-Differenzierung und Neuprogrammierung der Zellen. Axone, die durch Schwann-Zellen ungeschützt sind, sind anfällig für Verletzungen und können durch die Entzündungsreaktion des Wirts auf M zerstört werden. leprae. Im Allgemeinen sind zuerst kleine unmyelinisierte und myelinisierte sensorische Neuronen betroffen, und mit fortschreitender Krankheit können auch Motoneuronen und Muskeln beeinträchtigt sein. Patienten verlieren das Gefühl in Gebieten, die von Lepra betroffen sind. Sie können oft keinen Unterschied zwischen heiß und kalt erkennen, und Narkosen in Händen und Füßen tragen wesentlich zur Druckulzeration bei (Abb. 3, oben) und traumatische Verletzungen und Sekundärinfektionen, die zum Verlust von Ziffern und anderen schwerwiegenden Folgen führen können. Wenn die Nervenverletzung nicht durch die Behandlung unterbrochen wird, kann sie zu motorischer Schwäche und Lähmung der intrinsischen Muskeln in Fingern oder Zehen führen, was zu einer lebenslangen Behinderung führt (Abb. 4).

ABB. 4. KRALLENHAND INFOLGE FORTGESCHRITTENER VERLETZUNG DES N. ULNARIS AUFGRUND VON LEPRA.

Es gibt immer noch große Lücken in unserem Verständnis der Neuropathogenese von Lepra. Periphere Nerven dienen nicht nur als Hauptziel für die Infektion mit M. leprae, sondern auch als sicherer Hafen für den Bazillus, da die Blut–Nerven-Schranke den Organismus vor vielen Immunantworten des Wirts schützt. M. leprae scheint die bemerkenswerte Regenerationsfähigkeit des erwachsenen PNS zu nutzen, um seine bevorzugte Nische zu sichern, und die Regeneration geschädigter peripherer Nerven setzt sich auch nach der Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittener Lepra fort. Eine Nervenverletzung kann über den gesamten Krankheitsverlauf allmählich fortschreiten und irreversibel sein.

Intrazellulärer Parasit

M. leprae ist ein hochangepasster Nischenpathogen. Es ist schwach säurefest (Abb. 5). Sein Genom hat eine drastische reduktive Evolution durchlaufen. Bei nur 3.3Mbp Es hat das kleinste Genom unter den Mykobakterien, und nicht funktionelle Pseudogene besetzen auch fast die Hälfte des Chromosoms. Dieser Funktionsverlust liegt wahrscheinlich unserer anhaltenden Unfähigkeit zugrunde, den Organismus auf künstlichen Labormedien zu kultivieren, und beeinflusst wahrscheinlich die bemerkenswert lange Generationszeit des Organismus (12,5 Tage). M. leprae bevorzugt kühle Temperaturen. Läsionen bei Patienten treten normalerweise in kühleren Hautbereichen auf. Die Lebensfähigkeit von M. leprae nimmt bei Temperaturen über 35 ° C schnell ab. leprae. Eine begrenzte Replikation kann nach Inokulation von M. leprae in die Hinterfußpolster herkömmlicher und athymischer Mäuse erreicht werden. Die Bazillen wachsen jedoch nicht, wenn sie systemisch geimpft werden, und exponentielle Wachstumssteigerungen erfordern viele Monate, um sie zu erreichen. Die Infektion bei Mäusen betrifft nicht die Nerven des Tieres. Das einzige Tier, das zuverlässig Lepra rekapituliert, wie beim Menschen gesehen, und entwickelt umfangreiche neurologische Beteiligung mit M. leprae, ist die Neun-banded Gürteltier (Dasypus novemcinctus). Abgesehen vom Menschen sind Gürteltiere auch die einzigen natürlichen Wirte von M. leprae.

ABB. 5. (A) FITE-GEFÄRBTER HAUTABSCHNITT, DER M. LEPRAE (ROT) IN EINEM HAUTNERV ZEIGT, DAS PATHOGNOMONISCHE MERKMAL DER LEPRAPATHOLOGIE. (B) RASTERELEKTRONENMIKROSKOPISCHE AUFNAHME VON M. LEPRAE. STANGE, 5 MM. (C) TRANSMISSIONSELEKTRONENMIKROSKOPISCHE AUFNAHME VON M. LEPRAE IM QUERSCHNITT. STANGE, 250 NANOMETER.

Gürteltiere

Gürteltiere sind exotisch aussehende Tiere von der Größe von Hauskatzen (Abb. 6). Mit dicker, zäher Haut und einem harten, flexiblen Panzer, der den größten Teil ihres Körpers umhüllt, schlug Rudyard Kipling vor, dass Gürteltiere eine Mischung aus einer Schildkröte und einem Stachelschwein seien. Sie sind Säugetiere der Ordnung Xenarthra und verwandt mit Faultieren und Ameisenbären. Ihre normale Körpertemperatur liegt zwischen 33 und 35 ° C, und diese Eigenschaft erregte zuerst die Aufmerksamkeit der Lepraforscher. Die experimentelle Infektion von Gürteltieren mit M. leprae erfordert 18-24 Monate, um sich als vollständig disseminierte Krankheit zu manifestieren, aber produktive Mengen (1012) von Bazillen können von einem einzigen Tier geerntet werden, und Gürteltiere sind die Wirte der Wahl für die Vermehrung von Leprabazillen. Die bemerkenswerten Mengen von M. leprae, die durch Gürteltiere zur Verfügung gestellt werden, waren ein Segen für die Lepraforschung.

Kurz nach der ersten Entdeckung der einzigartigen Anfälligkeit des Gürteltiers für experimentelle Infektionen wurde in den USA auch bei frei lebenden Gürteltieren eine natürlich vorkommende systemische Mykobakteriose gefunden. Nachfolgende Untersuchungen bestätigten, dass wilde Gürteltiere ein großes Reservoir für M. leprae sind und die Tiere viele Jahrzehnte lang eine natürliche Infektion mit M. leprae hatten, bevor sie jemals in der Lepraforschung eingesetzt wurden. Lepra war in der Neuen Welt während der präkolumbianischen Zeit nicht vorhanden, und es ist vernünftig anzunehmen, dass Gürteltiere die Infektion irgendwann in den letzten Jahrhunderten vom Menschen erworben haben müssen. Sie gelten heute als das einzige nicht-menschliche Reservoir von M. leprae und sind Teil der natürlichen Ökologie der Krankheit in den USA. Jüngste Berichte zeigen, dass die zoonotische Übertragung von M. leprae aus Gürteltieren für bis zu 64% aller Leprafälle bei in den USA geborenen Personen verantwortlich ist. Gürteltiere reichen von den südlichen USA über Lateinamerika bis nach Argentinien, und Biomarker für M. leprae wurden bei einigen südamerikanischen Gürteltieren beobachtet. Die Rolle, die Gürteltiere bei der Aufrechterhaltung der Lepra in Amerika spielen können, wird jetzt untersucht.

ABB. 6. NEUNBÄNDERGÜRTELTIER (DASYPUS NOVEMCINCTUS).

Impfstoff und Diagnostik

Es wird angenommen, dass M. leprae normalerweise über die Atemwege von Mensch zu Mensch übertragen wird, und aktuelle globale Kontrollstrategien konzentrieren sich auf die antibiotische Behandlung aktiver Fälle, um die Infektion zu heilen und die Übertragung zu unterbrechen. Es häufen sich jedoch Hinweise darauf, dass ein okkultes Reservoir präklinischer asymptomatischer Fälle und möglicherweise Gürteltiere oder andere Umweltwirte eine wichtigere Rolle in der Ökologie der Krankheit spielen können, und Lepra kann wahrscheinlich nicht allein durch medikamentöse Therapie beseitigt werden. Die Kontrolle der Lepra durch Impfung oder Immuntherapie als Ergänzung zur medikamentösen Therapie kann erhebliche Vorteile gegenüber der Kontrolle durch medikamentöse Behandlung allein haben. Ein Konsortium philanthropischer Stiftungen fördert seit 2002 die Forschung an neuen diagnostischen Tests und einem Prototyp-Impfstoff. Wissenschaftler aus der ganzen Welt sind an diesen Bemühungen beteiligt, und ihre Produkte beginnen nun mit der Erprobung. Wenn die Technologie triumphiert, können wir dem Leiden, das durch eine der ältesten bekannten mykobakteriellen Krankheiten verursacht wird, endlich ein Ende setzen.

RICHARD TRUMAN, RAHUL SHARMA, MARIA PENA, BARBARA STRYJEWSKA, JOHN FIGAROLA & DAVID SCOLLARD

Ministerium für Gesundheit und Soziales der Vereinigten Staaten, Verwaltung für Gesundheitsressourcen und Dienstleistungen, Büro für Gesundheitssysteme, Nationales Hansen-Krankheitsprogramm, Baton Rouge, Louisiana, USA

WEITERFÜHRENDE LITERATUR

Masaki, T. & andere (2013). Die Umprogrammierung adulter Schwann-Zellen zu stammzellähnlichen Zellen durch Leprabazillen fördert die Verbreitung der Infektion. Zelle 152, 51-67.
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