OMIM-Eintrag – # 144250 – HYPERLIPIDÄMIE, FAMILIÄR KOMBINIERT, 3; FCHL3

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da die Anfälligkeit für familiäre kombinierte Hyperlipidämie-3 (FCHL3) durch Mutation im LPL-Gen (609708) auf Chromosom 8p21 übertragen werden kann.

Die familiäre kombinierte Hyperlipidämie (FCHL) ist durch Schwankungen der Serumlipidkonzentrationen gekennzeichnet und kann als gemischte Hyperlipidämie, isolierte Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie oder als normales Serumlipidprofil in Kombination mit abnormal erhöhten Spiegeln von Apolipoprotein B (APOB; 107730) auftreten. Patienten mit FCHL haben ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität und haben eine hohe Häufigkeit von Komorbidität mit anderen Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, Steatohepatitis und dem metabolischen Syndrom (Zusammenfassung von Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) gab der häufigsten genetischen Form der Hyperlipidämie, die in einer Studie an Überlebenden eines Myokardinfarkts identifiziert wurde, die Bezeichnung ‚familiäre kombinierte Hyperlipidämie‘. Betroffene Personen zeigten charakteristisch eine Erhöhung von Cholesterin und Triglyceriden im Blut. Es wurde gezeigt, dass sich die kombinierte Störung aus folgenden Gründen von der familiären Hypercholesterinämie (143890) und der familiären Hypertriglyceridämie (145750) unterscheidet: (1) Die Lipidverteilungen bei Verwandten waren einzigartig; (2) Im Gegensatz zur familiären Hypercholesterinämie exprimierten Kinder betroffener Personen keine Hypercholesterinämie; und (3) informative Paarungen deuteten darauf hin, dass die variable Expression eines einzelnen Gens und nicht die Segregation für 2 separate Gene verantwortlich war. Diese Störung führt zu erhöhten Spiegeln von VLDL, LDL oder beidem im Plasma. Von Zeit zu Zeit kann sich das Muster bei einer bestimmten Person ändern. Im Gegensatz zur familiären Hypercholesterinämie tritt Hyperlipidämie nur bei 10 bis 20% der Patienten im Kindesalter auf, normalerweise in Form von Hypertriglyceridämie. Xanthome sind selten. Eine erhöhte Produktion von VLDL kann ein häufiges zugrunde liegendes metabolisches Merkmal bei dieser Störung sein, das heterogen sein kann. Die Störung kann 5-mal so häufig sein wie familiäre Hypercholesterinämie, die bei 1% der US-Bevölkerung auftritt.

Genetische Heterogenität der Anfälligkeit für familiäre kombinierte Hyperlipidämie

Siehe auch FCHL1 (602491), assoziiert mit Variation des USF1-Gens (191523) auf Chromosom 1q23 und FCHL2 (604499), abgebildet auf Chromosom 11.

FCHL ist eine oligogene primäre Lipidstörung, die aufgrund der Wechselwirkung mehrerer beitragender Varianten und Mutationen zusammen mit Umweltauslösern auftreten kann (Zusammenfassung von Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL wurde ursprünglich als eine Störung beschrieben, die durch erhöhte Plasmacholesterin- oder Triglyceridspiegel (TG) oder beides bei Mitgliedern derselben Familie gekennzeichnet ist (Goldstein et al., 1973). Verwendung der Erhöhung von VLDL, LDL, oder beides als Phänotyp in Familienstudien, Goldstein et al. (1973) und Brunzell et al. (1983) kam zu dem Schluss, dass familiäre kombinierte Hyperlipidämie ein autosomal dominantes Merkmal mit hoher Penetranz ist. Homozygoten können eine schwere Hypertriglyceridämie aufweisen (Chait und Brunzell, 1983). In: Brunzell et al. (1976) schätzten, dass 10% der vorzeitigen Koronararterienerkrankungen durch FCHL verursacht werden. Anschließend wurden Studien (z.B. Brunzell et al., 1983) zeigten, dass die Apolipoprotein-B-Spiegel (APOB; 107730) auch bei diesen Personen erhöht waren. Obwohl ursprünglich eine dominante Art der Vererbung vorgeschlagen wurde, stellten spätere Studien diese einfache Art der Vererbung in Frage. Die genetische Basis von FCHL ist offenbar komplex, mit mehr als einem genetischen Faktor, der zu diesem Phänotyp führen kann.

Rauh et al. (1990) untersuchten RFLPs des Apolipoprotein-B-Gens (APOB; 107730) bei 33 nicht verwandten Personen mit familiärer kombinierter Hyperlipidämie und in ihren Familien. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Allelhäufigkeit zwischen den nicht verwandten Individuen und 107 normolipidämischen Kontrollen gefunden. In den 33 Familien zeigten 3 RFLP-Haplotypen keine Kosegregation mit dem Phänotyp der familiären kombinierten Hyperlipidämie. Diese Daten wurden als inkonsistent mit der Hypothese interpretiert, dass kombinierte Hyperlipidämie durch Mutationen des APOB-Gens verursacht wird, die auf einfache mendelsche Weise wirken.

Hayden et al. (1987) fanden einen Zusammenhang zwischen einem XmnI RFLP und familiärer kombinierter Hyperlipidämie. Das RFLP befand sich etwa 2,5 kb stromaufwärts des APOA1-Gens (107680). In: Wojciechowski et al. (1991) zeigten, dass die Assoziation zwischen FCHL und dem XmnI-RFLP das Ergebnis eines Verbindungsungleichgewichts zwischen der Krankheit und einem 6,6-kb-Allel des RFLP war. Die anschließende Analyse in 7 FCHL-Familien, ermittelt durch einen Probanden mit dem 6,6-kb-XmnI-Allel, zeigte eine Verknüpfung mit dem AI-CIII-AIV-Cluster auf 11q23-q24 (siehe 107680); maximaler LOD-Score = 6,86 ohne Rekombinanten. Es blieb die Frage, wo sich im Gencluster der Defekt dieser Störung befindet. In: Wojciechowski et al. (1991) hielt es für unwahrscheinlich, dass die Mutation im APOA1-Gen vorliegt, da der Haupteffekt von Mutationen in diesem Gen die Senkung des HDL-Spiegels war.

Ito et al. (1990) fanden heraus, dass transgene Mäuse mit dem humanen APOC3-Gen (107720) eine Hypertriglyceridämie entwickelten, und Tas (1989) fand eine starke Assoziation zwischen einer einzelnen Nukleotidsubstitution in der nicht translatierten 3-Prime-Region des APOC3-Gens mit Hypertriglyceridämie bei Mäusen. In: Xu et al. (1994) berichteten über Beweise gegen die Verknüpfung von FCHL mit der AI-CIII-AIV-Genregion.

Wijsman et al. (1998) führten Verknüpfungsstudien in 3 großen Stammbäumen durch, die zuvor für die Untersuchung schwerer Hypertriglyceridämie ermittelt wurden (Chait und Brunzell, 1983), wobei dieselben Definitionen und Parameter verwendet wurden wie im Bericht von Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et al. (1998) erhielten starke Beweise gegen die Verknüpfung von FCHL mit der Apolipoprotein-AI-CIII-AIV-Region auf Chromosom 11 mit einem kombinierten Lod-Score von -7,87 bei 0% Rekombination. Andere Analysemethoden schlossen die Verknüpfung ebenfalls aus.

Kleine dichte LDL-Partikel sind durchweg mit Hypertriglyceridämie, vorzeitiger koronarer Herzkrankheit (CAD; siehe 608320) und familiärer kombinierter Hyperlipidämie assoziiert. In Familien ‚angereichert‘ für CAD, Nishina et al. (1992) und Rotter et al. (1996) erhielten Beweise für die Verknüpfung des Vorhandenseins kleiner dichter LDL-Partikel mit 4 separaten Kandidatengenloci: dem LDLR-Gen auf 19p (606945), dem apoAI-CIII-AIV-Gencluster auf 11q, der CETP (118470) / LCAT (606967) Region von 16q und dem SOD2-Locus auf 6q (147460). Allayee et al. (1998) berichteten über eine Studie, in der untersucht wurde, ob dieselben Loci entweder zur LDL-Partikelgröße oder zu verwandten Phänotypen in Familien mit FCHL beitragen. Sie fanden heraus, dass SOD2-, CETP / LCAT- und AI-CII-AIV-Loci Hinweise auf eine Verknüpfung aufweisen, während der LDLR-Locus keine signifikanten Hinweise auf eine Verknüpfung zeigte. Darüber hinaus war das Vorhandensein kleiner dichter LDL-Partikel bei FCHL-Probanden 10-fach größer als bei Ehepartnern, was die häufig beobachtete Assoziation zwischen FCHL und dem atherogenen Lipoprotein-Phänotyp verstärkte (ALP; 108725).

Ein Vorherrschen kleiner dichter LDL-Partikel und erhöhter Apolipoprotein-B-Spiegel wird häufig bei Mitgliedern von FCHL-Familien festgestellt. In: Bredie et al. (1996) zeigten einen großen Geneffekt auf die LDL-Partikelgröße, und Bredie et al. (1997) demonstrierte die codominante mendelsche Vererbung, die an der Bestimmung der ApoB-Spiegel in einer Stichprobe von 40 gut definierten niederländischen FCHL-Familien beteiligt war. Um festzustellen, ob ein gemeinsames Gen beide Merkmale reguliert, Juo et al. (1998) führten eine bivariate genetische Analyse durch, um die Hypothese eines gemeinsamen genetischen Mechanismus zu testen. Sie fanden heraus, dass 66% der gesamten phänotypischen Korrelation auf gemeinsame genetische Komponenten zurückzuführen waren. Eine weitere bivariate Segregationsanalyse ergab, dass die 2 Merkmale ein gemeinsames Hauptgen sowie einzelne polygene Komponenten aufweisen. Dieses gemeinsame Hauptgen erklärte 37% der Varianz der angepassten LDL-Partikelgröße und 23% der Varianz der angepassten ApoB-Spiegel. Sie schlugen vor, dass ein Hauptgen, das pleiotrope Effekte auf die LDL-Partikelgröße und die ApoB-Spiegel hat, das Gen sein könnte, das FCHL in den von ihnen untersuchten Familien zugrunde liegt.

Unter Verwendung einer Teilmenge von 35 niederländischen Familien, die für FCHL ermittelt wurden, Aouizerat et al. (1999) untersuchten das Genom mit einem Panel von 399 genetischen Markern auf chromosomale Regionen, die mit FCHL verbunden sind. Die Ergebnisse wurden durch parametrische Verknüpfungsmethoden in einem 2-stufigen Studiendesign analysiert. Suggestive Beweise für die Verknüpfung mit FCHL (Lod-Scores von 1,3 bis 2,6) wurden bei 2p, 11p, 16q und 19q gefunden. Marker innerhalb jeder dieser Regionen wurden dann in der Originalprobe und in weiteren niederländischen Familien mit FCHL untersucht. Der Locus auf Chromosom 2 zeigte keine Beweise für eine Verknüpfung, und die Loci auf 16q und 19q ergaben nur zweideutige oder suggestive Beweise für eine Verknüpfung. 1 Locus in der Nähe des Markers D11S1324 auf 11p (HYPLIP2) zeigte jedoch weiterhin Hinweise auf eine Verknüpfung mit FCHL in der zweiten Phase der Studie.

Zur Beurteilung des genetischen Hintergrunds der koronaren Herzkrankheit durch Untersuchung der häufigsten dafür prädisponierenden Dyslipidämie, der familiären kombinierten Hyperlipidämie, Pajukanta et al. (2003) kombinierte Daten aus genomweiten Screenings, die in verschiedenen Studienpopulationen, den Finnen und den Niederländern, durchgeführt wurden. Um eine kombinierte Datenanalyse durchzuführen, vereinheitlichten sie die diagnostischen Kriterien für FCHL und seine Komponentenmerkmale. Die gepoolte Datenanalyse identifizierte 3 chromosomale Regionen auf 2p25.1, 9p23 und 16q24.1, die das statistische Signifikanzniveau eines Lod-Scores von mehr als 2,0 übertrafen. Die 2p25.1-Region wurde für das FCHL-Merkmal und die 9p23- und 16q24.1-Regionen für das HDL-C-Merkmal (Low High Density Lipoprotein-Cholesterol) nachgewiesen (siehe 604091). Die Analyse der 16q24.1-Region ergab einen statistisch signifikanten Lod-Score von 3.6, wenn die Daten aus finnischen Familien mit niedrigem HDL-C in die Analyse einbezogen wurden. Pajukanta et al. (2003) untersuchten das winged Helix/forkhead Transkriptionsfaktor Gen FOXC2 (602402) als positionelles und funktionelles Kandidatengen.

Individuen heterozygot für Lipoprotein-Lipase-Mangel (238600) zeigen auch einen FCHL-Phänotyp. Tatsächlich kann ein Defekt im LPL-Gen in bis zu einem Fünftel der FCHL-Familien auftreten (Babirak et al., 1989). Einer von 20 FCHL-Patienten, die von Yang et al. (1995) wurde gefunden, dass es für Mutationen in der Promotorregion des Lipoproteinlipase-Gens (LPL; 609708.0032 und 609708.0038) heterozygot ist, und die meisten heterozygoten Eltern von Patienten, die für die rezessive Störung homozygot sind LPL-Mangel (238600) haben einen Lipidphänotyp, der dem von mildem FCHL ähnelt. Diese rezessive Störung mit einer geschätzten Trägerfrequenz von 0, 2% ist jedoch zu selten, um die geschätzte Prävalenz von FCHL von 0, 5 bis 2% vollständig zu berücksichtigen.

Assoziationen bis zur Bestätigung

Geurts et al. (2000) führten einen genomischen Scan in 18 niederländischen FCHL-Familien durch und identifizierten mehrere Loci mit Hinweisen auf eine Verknüpfung. Eine lineare Regressionsanalyse unter Verwendung von 79 unabhängigen SIB-Paaren zeigte eine Verknüpfung mit einer quantitativen FCHL-Diskriminanzfunktion und dem Intron 4 (CA)n-Polymorphismus des Tumornekrosefaktorrezeptors 1B (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); eine Fall-Kontroll-Studie zeigte ebenfalls eine Assoziation (P = 0,029). Die Mutationsanalyse von Exon 6 in 73 FCHL-Familienmitgliedern beschrieb 2 TNFRSF1B-Allele, von denen 1 für Methionin (196M) und Arginin (196R) kodierte. Vollständiges Verknüpfungsungleichgewicht zwischen CA267, CA271 und CA273 und dieser Polymorphismus wurde nachgewiesen. Bei 85 hyperlipidämischen FCHL-Probanden wurde ein Zusammenhang zwischen löslichen TNFRSF1B-Plasmakonzentrationen und dem CA271-196M-Haplotyp nachgewiesen. Die Autoren folgerten, dass TNFRSF1B mit einer Anfälligkeit für FCHL assoziiert ist.

Allayee et al. (2003) untersuchten 18 Großfamilien niederländischer kaukasischer Abstammung mit familiärer kombinierter Hyperlipidämie und stellten fest, dass FCHL-Probanden trotz niedrigerer HDL-C-Spiegel höhere ApoA-II-Spiegel aufwiesen als nicht betroffene Verwandte (p weniger als 0.00016). Triglycerid- und HDL-C-Spiegel waren signifikante Prädiktoren für ApoA-II-Spiegel, was zeigt, dass die ApoA-II-Variation mit mehreren FCHL-bezogenen Merkmalen assoziiert ist. Nach Bereinigung um mehrere Kovariaten gab es Hinweise auf die Heritabilität der ApoA-II-Spiegel (h-Quadrat = 0,15; p weniger als 0,02) in dieser Stichprobe. Ein Genom-Scan für ApoA-II-Spiegel identifizierte signifikante Hinweise (lod = 3.1) für die Verknüpfung mit einem Locus auf Chromosom 1q41, die mit einer suggestiven Verknüpfung für Triglyceride (lod = 1.4) zusammenfallen, was darauf hindeutet, dass dieser Locus pleiotrope Effekte auf ApoA-II- und FCHL-Merkmale haben kann. Allayee et al. (2003) kamen zu dem Schluss, dass ApoA-II biochemisch und genetisch mit FCHL assoziiert ist und als nützlicher Marker für das Verständnis des Mechanismus dienen kann, durch den sich FCHL entwickelt.

Brahm und Hegele (2016) tabellierten ausgewählte Gene, von denen berichtet wurde, dass sie mit kombinierter Hyperlipidämie verbunden und / oder assoziiert sind, zusammen mit der Funktion ihrer Proteine. Die Autoren schlussfolgerten, dass die genetische Basis von FCHL eine Kombination von gelegentlich seltenen Varianten mit großem Effekt sowie eine hohe Belastung durch häufige Polymorphismen umfasst, die insgesamt eine einzelne Komponente des kombinierten Phänotyps stören. Die Expression des kombinierten Phänotyps wird beobachtet, wenn die genetische Prädisposition für beide phänotypischen Komponenten stark ist und sekundäre Faktoren vorhanden sind. funktion von.

Ausschlussstudien

Bei 10 gut definierten niederländischen Patienten mit FCHL, van der Vleuten et al. (2004) fanden keine Sequenzvarianten in der kodierenden Region, 5-Prime UTR oder Introns des TXNIP-Gens (606599).

Personen mit FCHL haben große Mengen an VLDL und LDL und entwickeln eine vorzeitige koronare Herzkrankheit. Masucci-Magoulas et al. (1997) erstellten ein Mausmodell, das einige der Merkmale von FCHL zeigte, indem sie Mäuse kreuzten, die das menschliche Apolipoprotein C-III (APOC3; 107720) -Transgen mit Mäusen trugen, denen der LDL-Rezeptor (LDLR; 606945) fehlte. Eine synergistische Wechselwirkung zwischen dem Apolipoprotein C-III und den LDLR-Defekten führte zu großen Mengen an VLDL und LDL und verstärkte die Entwicklung von Atherosklerose. Die Autoren kommentierten, dass dieses Mausmodell Hinweise auf den Ursprung des menschlichen FCHL geben könnte.