OMIM-Eintrag – # 300322 – LESCH-NYHAN-SYNDROM; LNS

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da das Lesch-Nyhan-Syndrom (LNS) durch Mutation im HPRT-Gen (308000) verursacht wird, das für Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase auf Chromosom Xq26 kodiert.

Die Merkmale des Lesch-Nyhan-Syndroms sind geistige Behinderung, spastische Zerebralparese, Choreoathetose, Harnsäure-Harnsteine und selbstzerstörerisches Beißen von Fingern und Lippen. Megaloblastenanämie wurde bei einigen Patienten gefunden (van der Zee et al., 1968).

Ein nahezu vollständiger Mangel an HPRT-Restaktivität (weniger als 1,5%) ist mit dem Lesch-Nyhan-Syndrom assoziiert, während ein partieller Mangel (mindestens 8%) mit einer HPRT-bedingten Hyperurikämie (HRH; 300323), auch bekannt als Kelley-Seegmiller-Syndrom, assoziiert ist. LNS ist durch abnormale metabolische und neurologische Manifestationen gekennzeichnet. Im Gegensatz dazu ist das Kelley-Seegmiller-Syndrom normalerweise nur mit den klinischen Manifestationen einer übermäßigen Purinproduktion verbunden. Nierensteine, Harnsäurenephropathie und Nierenobstruktion sind häufig die Symptome des Kelley-Seegmiller-Syndroms, selten jedoch des LNS. Nach der Pubertät kann die Hyperurikämie beim Kelley-Seegmiller-Syndrom Gicht verursachen. Eine dritte Gruppe von Patienten mit 1,5 bis 8% der HPRT-Aktivität ist mit einer neurologischen Variante des LNS assoziiert, mit Harnsäureüberproduktion und neurologischer Behinderung, die von geringfügiger Ungeschicklichkeit bis hin zu schwächender extrapyramidaler und pyramidaler motorischer Dysfunktion reicht (Jinnah und Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) untersuchten erneut einen Patienten mit HPRT-Mangel, Choreoathetose, Spastik, Dysarthrie und Hyperurikämie, aber normaler Intelligenz und ohne Selbstverstümmelung. (Ein Onkel mütterlicherseits war identisch betroffen. Obwohl der HPRT-Mangel vollständig zu sein schien, hatten kultivierte Fibroblasten eine gewisse Fähigkeit zum Metabolismus von Hypoxanthin und Guanin. Page et al. (1987) beschrieben 2 Brüder und 2 ihrer Onkel mütterlicherseits, die einen HPRT-Mangel hatten, als Ursache für leichte geistige Behinderung, spastischen Gang und Pyramidentraktzeichen. Sie waren, außerdem, kleinwüchsig mit proximal platzierten Daumen und Klinodaktylie des fünften Fingers. Die Aktivität des Enzyms war in Lysaten von roten Blutkörperchen oder Haarwurzeln praktisch Null, aber in intakten Fibroblasten betrug das Aktivitätsniveau 7,5% des Normalwerts. Kinetische Studien zeigten auch Unterschiede. Eine Schwester der Brüder war durch Enzymtest heterozygot. Einer der betroffenen Onkel war im Alter von 32 Jahren bis zur Talggicht fortgeschritten.

Klinische Variabilität

Hladnik et al. (2008) berichteten über eine Familie, in der 5 Personen, die dieselbe Spleißstellenmutation im HPRT-Gen trugen, eine ausgeprägte phänotypische Variabilität aufwiesen, die auf einen HPRT-Mangel zurückzuführen war. Ein Patient hatte ein klassisches Lesch-Nyhan-Syndrom mit verzögerter Entwicklung, Spastik, Dystonie und selbstverletzendem Verhalten. Zwei Patienten hatten einen intermediären Phänotyp mit leichten kognitiven und Lernschwierigkeiten, Dystonie und erhöhter Harnsäure, aber keinem selbstverletzenden Verhalten, und 2 hatten leichte Spastik, Gicht und normalen IQ. Hladnik et al. (2008) postulierten, dass jedes Individuum eine unterschiedliche Expression des Mutanten- und Wildtyp-Transkripts aufweist, und betonten, dass Individuen mit demselben Genotyp möglicherweise nicht unbedingt den identischen Phänotyp aufweisen.

Sarafoglou et al. (2010) berichteten über eine 3-Generationen-Familie, in der 3 Personen, die dieselbe Missense-Mutation im HPRT1-Gen trugen, phänotypische Variabilität zeigten. Der Proband zeigte im Alter von 14,5 Monaten erhöhte Harnsäurespiegel und später eine leicht verzögerte Entwicklung. Sein Cousin wurde im Alter von 26 Monaten diagnostiziert und hatte leichte generalisierte Hypotonie, verzögerte motorische Entwicklung, fokale Dystonie der unteren Extremitäten und leichte Entwicklungsstörungen mit Sprachverzögerung. Der 65-jährige Großvater der Jungen war stärker betroffen, mit kognitiven Grenzfunktionen, schwerer Legasthenie, Spastik und Flexionskontrakturen, die zu motorischen Beeinträchtigungen führten. Er hatte eine lange Geschichte von Gicht, Nephrolithiasis und progressiver Nierenfunktionsstörung. Die Anamnese ergab, dass seine Symptome auf Zerebralparese aufgrund perinataler Asphyxie zurückzuführen waren. Enzymatische Studien an kultivierten Fibroblasten zeigten eine verminderte Aktivität im Probanden, eine stärker verminderte Aktivität im Cousin und die am stärksten verminderte Aktivität im Großvater, was mit ihren Phänotypen übereinstimmt. Die Zellen des Großvaters wuchsen langsamer als die der Enkelkinder und wirkten weniger robust.

Madeo et al. (2019) beschrieben klinische Merkmale bei 101 französischen und italienischen Patienten mit HPRT-Mutationen, darunter 66 mit LNS, 22 mit der neurologischen Variante LNS (die die Autoren als HPRT-bezogene neurologische Dysfunktion bezeichneten; HND) und 13 mit HRH. Die klinischen Manifestationen zu Beginn der Erkrankung waren unspezifisch, aber bei 22% der Patienten wurde über eine orangefarbene Verfärbung der Windel berichtet. Neurologische Beteiligung war insgesamt schwerer in LNS als in HND. Das Durchschnittsalter der Präsentation von unwillkürlichen Bewegungen und selbstverletzendem Verhalten bei LNS betrug 1,0 bzw. 3 Jahre. Mindestens eine epileptische Episode wurde bei etwa 13% der Patienten mit LNS und HND berichtet. Von den etwa 40% der LNS-Patienten und 30% der HND-Patienten, die eine MRT hatten, wies ein Viertel der LNS-Patienten variable Anomalien auf, wobei die häufigste leichte bis mittelschwere Hirnatrophie war, und alle HND-Patienten hatten normale Befunde. Sprachverzögerung war bei LNS und HND üblich, aber die Mehrheit der HND-Patienten konnte in komplexen Sätzen sprechen, während die Mehrheit der LNS-Patienten in einfachen Sätzen oder einzelnen Wörtern sprechen konnte. Das Sprachverständnis blieb im Allgemeinen erhalten. Ungefähr 60% der Patienten mit HND hatten eine kognitive Beeinträchtigung. Eine Nierenerkrankung, die bei etwa 66% der Patienten auftrat, trat mit einem medianen Anfangsalter von 1,1 Jahren auf. Sechs Patienten (2 mit LNS, 2 mit HND und 2 mit HRH) entwickelten ein chronisches Nierenversagen. In 3 Fällen war Nierenversagen eine Folge einer chronischen Lithiasis, und bei 2 Patienten war Nierenversagen sekundär zu fokaler segmentaler Glomerulosklerose und nephrotischem Syndrom. Zwei Patienten wurden einer Nierentransplantation unterzogen. Gicht, die bei etwa 26% der Patienten auftrat, trat mit einem mittleren Erkrankungsalter von 18 Jahren auf und war bei HND und HRH häufiger als bei LNS.

Ein 200-facher Anstieg der Umwandlung von C(14) -markiertem Glycin in Harnsäure wurde von Nyhan et al. (1965). Seegmiller et al. (1967) zeigten einen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT). Dass der Enzymmangel zu einer übermäßigen Purinsynthese führte, deutete darauf hin, dass das Enzym (oder das Produkt seiner Funktion) normalerweise eine kontrollierende Rolle im Purinstoffwechsel spielt. Resistenz gegen 8-Azaguanin in kultivierten diploiden menschlichen Fibroblasten wurde durch Röntgenstrahlen in Pionierexperimenten induziert (Albertini und DeMars, 1973). Die Mutation im HPRT-Gen ist die Grundlage für diese Resistenz. Lesch-Nyhan-Zellen sind resistent gegen 8-Azaguanin. In: Upchurch et al. (1975) fanden bei 1 von 12 Patienten mit HPRT-Mangel eine normale Menge an kreuzreagierendem Material. Die anderen hatten weniger als 3% der normalen Menge. Ghangas und Milman (1975) bestätigten dies mit einer anderen Methode. In: Wilson et al. (1986) analysierten Zelllinien von 24 Patienten mit HPRT-Mangel auf der Ebene von Restprotein, mRNA und DNA. Mindestens 16 Patienten hatten einzigartige Mutationen des HPRT-Gens. Die meisten Zelllinien hatten normale Mengen an mRNA, aber nicht nachweisbare Mengen an Enzym. Acht der Patienten behielten signifikante Mengen an strukturell veränderten, aber funktionell abnormalen HPRT-Enzymvarianten bei. Einer Minderheit der Patienten fehlten sowohl Enzym als auch mRNA.

Fu et al. (2015) erstellten Fibroblastenkulturen für 21 gesunde Kontrollen und 36 Patienten mit einem breiten Spektrum an Schweregrad der Erkrankung, einschließlich des Lesch-Nyhan-Syndroms im Zusammenhang mit HPRT-Mangel. Die Autoren bewerteten Hypoxanthin-Recycling, Guanin-Recycling, Steady-State-Purin-Pools und De-Novo-Purin-Synthese. Es gab eine starke Korrelation zwischen der Schwere der Erkrankung und entweder Hypoxanthin oder Guanin Recycling. Intrazelluläre Purine waren in den HPRT-defizienten Fibroblasten normal, aber Purinverschwendung war offensichtlich als erhöhte Purinmetaboliten, die aus den Zellen ausgeschieden wurden. Die normalen intrazellulären Purine in den HPRT-defizienten Fibroblasten waren wahrscheinlich teilweise auf einen kompensatorischen Anstieg der Purinsynthese zurückzuführen, wie ein signifikanter Anstieg der Purinosomen zeigt. Der Anstieg der Purinsynthese schien jedoch nicht mit dem Schweregrad der Erkrankung zu korrelieren.

Bei Patienten mit Lesch-Nyhan-Syndrom besteht ein variabler Schweregrad der Erkrankung mit einer inversen Beziehung zwischen der in intakten Zellen gemessenen HPRT1-Enzymaktivität und dem klinischen Schweregrad. Patienten mit klassischer Lesch-Nyhan-Krankheit, der schwersten und häufigsten Form, haben die niedrigste HPRT-Enzymaktivität (weniger als 1,5% des Normalwerts) in intakten kultivierten Fibroblasten. Patienten mit partiellem HPRT-Mangel, die als Lesch-Nyhan-Varianten bezeichnet werden, weisen eine HPRT1-Enzymaktivität von 1,5 bis 8,0% auf. Personen mit einer intermediären Variantenform, die als neurologische Variante bekannt ist, sind neurologisch nicht von Patienten mit Lesch-Nyhan-Krankheit zu unterscheiden, aber sie haben kein selbstverletzendes Verhalten und Intelligenz ist normal oder nahezu normal. Die am wenigsten betroffenen Patienten mit der Variante haben eine verbleibende HPRT1-Enzymaktivität von mehr als 8%; Ihre einzigen Manifestationen werden Hyperurikämie zugeschrieben und umfassen Gicht, Hämaturie und Nephrolithiasis (Zusammenfassung von Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) berichteten über die Behandlungsergebnisse bei 67 französischen und italienischen Patienten mit LNS (51 Patienten) oder der neurologischen LNS-Variante (16 Patienten). Obwohl keines der Medikamente, die für neurologische Beteiligung und Verhaltensstörungen verwendet wurden, voll wirksam war, waren einige Therapien mit einer begrenzten klinischen Verbesserung verbunden. Botulinumtoxin und Baclofen waren teilweise vorteilhaft für die Kontrolle von Dystonie. Gabapentin war teilweise wirksam bei Dystonie und selbstverletzendem Verhalten bei den 13 Patienten, die es erhielten. Unter den 12 Patienten mit LNS, die mit Levodopa behandelt wurden, berichtete die Hälfte über einen teilweisen Nutzen für Dystonie und Verhalten. Das Durchschnittsalter der Patienten, die sich mit Levodopa verbesserten, betrug 3,2 Jahre, während das Durchschnittsalter der Patienten, die sich nicht verbesserten, 9,0 Jahre betrug, was auf eine verbesserte Wirksamkeit bei früherer Verabreichung hindeutet. Tetrabenazin war bei den meisten der 6 Patienten, denen es verabreicht wurde, mit einer Verbesserung der Dystonie verbunden. Madeo et al. (2019) beschrieben auch Ergebnisse der Behandlung von Nieren- und Gelenksymptomen bei diesen Patienten sowie bei 9 Patienten mit HRH. Vierundfünfzig Patienten hatten eine Besserung mit der Allopurinol-Behandlung, aber Allopurinol wurde in 9,3% der Fälle aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder des Auftretens von Xanthinsteinen unterbrochen. Febuxostat war die häufigste alternative Therapie. Die Hälfte der Patienten erhielt Alkalisierungsmittel im Urin. Drei Patienten mit persistierender Harnsäurelithiasis und 1 Patient mit schwerer Gicht, die nicht auf die Standardbehandlung ansprachen, sprachen auf die Behandlung mit rekombinanter Harnsäureoxidase an.

Die X-Verknüpfung wurde erstmals von Hoefnagel et al. (1965) und wurde von einer schnell akkumulierten Reihe von Familien mit HPRT-Mangel unterstützt. In: Rosenbloom et al. (1967) und Migeon et al. (1968) zeigten 2 Populationen von Fibroblasten in Bezug auf die relevante Enzymaktivität bei heterozygoten Frauen, was sowohl die X-Verknüpfung als auch die Lyon-Hypothese stützt. Studien mit humanen-Maus-somatischen Zellhybriden weisen durch ähnliche Überlegungen wie bei der Lokalisierung des Thymidinkinase-Locus auf Chromosom 17 (188300) darauf hin, dass sich der HPRT-Locus auf dem X-Chromosom befindet (Nabholz et al., 1969). Mosaizismus kann durch Untersuchung von Haarwurzeln bei heterozygoten Frauen für das Lesch-Nyhan-Syndrom nachgewiesen werden (Silvers et al., 1972). Francke et al. (1976) untersuchten die Häufigkeit neuer Mutationen bei betroffenen Männern. Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist für diesen Zweck besonders günstig, da sich keine betroffenen Männer vermehren, die Diagnose eindeutig ist und Fälle leicht zur Kenntnis kommen, und insbesondere, weil Heterozygotie bei Frauen durch die Existenz von 2 Populationen kultivierter Fibroblasten nachgewiesen werden kann. Es gab nur wenige neue Mutationen, im Gegensatz zu dem erwarteten Drittel. Auf der anderen Seite waren etwa die Hälfte der heterozygoten Frauen neue Mutationen, wie es theoretisch vorhergesagt wird. Der Befund kann auf eine höhere Häufigkeit von Mutationen bei Männern als bei Frauen hinweisen. Eine andere Möglichkeit ist die Rolle von somatischen und halbchromatiden Mutationen (Gartler und Francke, 1975). Neue Mutationsfälle heterozygoter Weibchen hatten ein erhöhtes elterliches Alter. Vogel (1977) überprüfte die Beweise für Hämophilie und das Lesch-Nyhan-Syndrom, was zu dem Schluss führte, dass die Mutationsrate bei Männern höher ist als bei Frauen. Der Nachweis, dass die Mutationsrate für die Lesch-Nyhan-Krankheit bei Männern höher sein kann als bei Frauen, wurde von Francke et al. (1976) und kritisiert von Morton und Lalouel (1977). Francke et al. (1977) beantwortet die Kritik. Strauss et al. (1980) zeigten, dass heterozygote Frauen für die Lesch-Nyhan-Mutation 2 Populationen von peripheren Blutlymphozyten im Hinblick auf die Empfindlichkeit gegenüber 6-Thioguanin-Hemmung des tritiierten Thymidineinbaus nach Phytohämagglutinin-Stimulation aufweisen. Henderson et al. (1969) kam zu dem Schluss, dass der Locus für HPRT eng mit dem Locus Xg (314700) verbunden ist; In: Greene et al. (1970) kam jedoch zu dem Schluss, dass die HPRT- und Xg-Loci auf dem menschlichen X-Chromosom so weit voneinander entfernt sind, dass eine Verknüpfung nicht nachgewiesen werden kann. Nyhan et al. (1970) beobachteten ein Geschwister, bei dem sowohl HPRT-Mangel als auch G6PD-Mangel (300908) segregierten und 2 von 4 Rekombinanten fanden. Nyhan et al. (1970) fanden auch heraus, dass Heterozygoten normale HPRT-Spiegel in roten Blutkörperchen aufwiesen. Sie interpretierten dies als Hinweis auf einen selektiven Vorteil von G6PD-normalen gegenüber G6PD-defizienten Zellen. (Bei der Adrenoleukodystrophie (300100) genießt die mutierte Zelle den selektiven Vorteil.)

Yukawa et al. (1992) beschrieben einen scheinbar typischen Fall des Lesch-Nyhan-Syndroms bei einer Frau mit normalem Karyotyp. Die Eltern waren nicht blutrünstig. Neben der ungewöhnlichen Lyonisierung ist die uniparentale Disomie eine mögliche Erklärung.

Pathogenese von geistiger Behinderung und selbstverletzendem Verhalten

Wong et al. (1996) diskutierten 3 Evidenzlinien, die darauf hindeuteten, dass ein HPRT-Mangel mit einer abnormalen Dopamin (DA) -Funktion in LNS assoziiert ist: (1) eine Autopsiestudie an 3 LNS-Probanden zeigte eine deutliche Verringerung des DA-Gehalts und der Aktivität DNA-synthetisierender Enzyme im Caudat und Putamen (Lloyd et al., 1981); (2) Wenn neugeborene Ratten mit dem Neurotoxin 6-Hydroxydopamin an DA abgereichert wurden, trat ein selbstverletzendes Verhalten auf, ähnlich dem bei LNS, wenn die Ratten als Erwachsene mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) in Frage gestellt wurden (Breese et al., 1990); und (3) in einem HPRT-defizienten mutierten Mausstamm kommt es zu einer Reduktion der striatalen Tyrosinhydroxylase und der Anzahl der striatalen Dopamintransporter (Jinnah et al., 1994). Um festzustellen, dass ein DA-Mangel in LNS vorliegt, Wong et al. (1996) verwendeten einen Liganden, der an DA-Transporter bindet, um die Dichte von DA-haltigen Neuronen im Caudat und Putamen von 6 Probanden mit klassischem LNS abzuschätzen. Sie verglichen mit 10 Kontrollpersonen und 3 Patienten mit Rett-Syndrom (312750). Je nach Analysemethode wurde eine 50 bis 63% ige Reduktion der Bindung an DA-Transporter im Caudat und eine 64 bis 75% ige Reduktion des Putamens von LNS-Patienten im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe beobachtet; Ähnliche Reduktionen wurden zwischen Rett-Syndrom und LNS-Patienten gefunden. Volumetrische Magnetresonanztomographiestudien ergaben eine 30% ige Reduktion des Kaudatvolumens von LNS-Patienten. Um sicherzustellen, dass eine Verringerung des Caudatvolumens die Ergebnisse nicht verfälscht, Wong et al. (1996) führten eine rigorose partielle Volumenkorrektur der Caudat-Zeit-Aktivitätskurve durch. Diese Korrektur führte zu einer noch stärkeren Abnahme des Caudat-Cerebellar-Verhältnisses bei LNS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen.

Ernst et al. (1996) kamen zu dem Schluss, dass Patienten mit Lesch-Nyhan-Krankheit ungewöhnlich wenige dopaminerge Nervenenden und Zellkörper aufweisen. Die Anomalie betrifft alle dopaminergen Wege und ist nicht auf die Basalganglien beschränkt. Diese dopaminergen Defizite sind allgegenwärtig und scheinen entwicklungsbedingten Ursprungs zu sein, was darauf hindeutet, dass sie zu den charakteristischen neuropsychiatrischen Manifestationen der Krankheit beitragen. Diese Untersuchungen wurden mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit dem Tracer fluorodopa-F18 durchgeführt. Dieser Tracer, ein Analogon von Dopa, ist eine große, neutrale Aminosäure, die in präsynaptische Neuronen transportiert wird, wo sie durch das Enzym Dopa-Decarboxylase (107930) in Fluorodopamin F18 umgewandelt wird, das anschließend in Katecholamin-Speichervesikel eintritt. Daher spiegeln Daten, die unter Verwendung von Fluorodopa-F18 und PET erhalten wurden, die Dopa-Decarboxylase-Aktivität und Dopamin-Speicherprozesse wider. In einem begleitenden Leitartikel kommentierten Nyhan und Wong (1996) die neuen Erkenntnisse und überprüften die normale Funktion von HPRT mit einem Diagramm.

Ceballos-Picot et al. (2009) zeigten, dass ein HPRT-Mangel frühe Entwicklungsprozesse beeinflusst, die den dopaminergen Phänotyp steuern. Microarray-Methoden und quantitative PCR wurden auf 10 verschiedene HPRT-defiziente Unterlinien angewendet, die von der hybriden MN9D-Zelllinie abgeleitet waren, die aus der somatischen Fusion embryonaler primärer dopaminerger Mittelhirnneuronen der Maus mit einer Neuroblastomlinie der Maus stammten. Es gab konsistente Erhöhungen der mRNAs für Engrailed-1 (EN1; 131290) und -2 (EN2; 131310), Transkriptionsfaktoren, von denen bekannt ist, dass sie eine Rolle bei der Spezifikation und dem Überleben von Dopaminneuronen spielen. Die Zunahmen von mRNAs wurden durch Zunahmen von engrailed Proteinen begleitet, und Wiederherstellung von HPRT kehrte engrailed Ausdruck zu normalen Niveaus um. Die funktionelle Relevanz der abnormalen molekularen Entwicklungssignatur der HPRT-defizienten MN9D-Zellen zeigte sich im verarmten Neuritenwachstum, wenn die Zellen gezwungen waren, sich chemisch zu differenzieren. Diese Anomalien wurden auch in HPRT-defizienten Unterlinien der humanen Neuroblastomlinie SK-N-BE (2) -M17 beobachtet, und eine Überexpression von Engrailed wurde in primären Fibroblasten von Patienten mit Lesch-Nyhan-Krankheit dokumentiert. Ceballos-Picot et al. (2009) kamen zu dem Schluss, dass ein HPRT-Mangel dopaminerge Neuronen beeinflussen kann, indem er frühe Entwicklungsmechanismen beeinflusst.

Cristini et al. (2010) untersuchten die Wirkung von HPRT-Mangel auf die Differenzierung von Neuronen in menschlichen neuronalen Stammzellen (NSCs), die aus dem fetalen Gehirn der menschlichen Lesch-Nyhan-Krankheit isoliert wurden. LNS-NSCs zeigten eine abweichende Expression mehrerer Transkriptionsfaktoren und DA-Marker, und HPRT-defiziente dopaminerge Neuronen zeigten ein auffälliges Defizit beim Neuritenwachstum. Die Exposition der LNS-NSCs gegenüber retinsäurem Medium löste die Erzeugung von dopaminergen Neuronen aus. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Neurogenese bei LNS-NSCs abweichend ist, und schlugen eine Rolle der HPRT bei der Entwicklung des Nervensystems vor.

Pränataldiagnostik

Fujimoto et al. (1968) präsentierten Beweise dafür, dass die Krankheit im Fötus weit vor 20 Wochen erkannt werden kann, d. H. Innerhalb der Grenze für elektive Abtreibung. Die verwendete Methode war ein autoradiographischer Test auf HPRT-Aktivität, der auf Zellen angewendet wurde, die durch Amniozentese erhalten wurden. In: Boyle et al. (1970) machte die pränatale Diagnose und führte therapeutische Abtreibung durch. In: Gibbs et al. (1984) zeigten, dass es durch Ultramikroassay von HPRT möglich ist, das Lesch-Nyhan-Syndrom auf der Grundlage von Chorionzotten zu diagnostizieren, die in der 8. bis 9. Schwangerschaftswoche entnommen wurden.

Graham et al. (1996) untersuchten 15 Schwangerschaften mit einem Risiko für das Lesch-Nyhan-Syndrom zwischen der 8. und 17. Schwangerschaftswoche durch Messung der Enzymaktivitäten von HPRT und APRT (102600) in Chorionzottenproben (kultiviert und unkultiviert) oder in kultivierten Fruchtwasserzellen. Zehn Schwangerschaften hatten normale Enzymspiegel und ein normales Ergebnis, während weitere 2 als normale Fehlgeburten später in der Schwangerschaft vorhergesagt wurden. Drei Schwangerschaften hatten eine geringe Rest-HPRT-Aktivität in Chorionzotten. Vergleichbare Restaktivitätsniveaus im Indexfall bei 2 Schwangerschaften und in Zellen aus dem Abortus im dritten Fall bestätigten, dass die Schwangerschaften tatsächlich betroffen waren.

Für eine Diskussion der molekularen Defekte, die am Lesch-Nyhan-Syndrom beteiligt sind, siehe das HPRT1-Gen (308000).

Madeo et al. (2019) beschrieben den Zusammenhang zwischen HPRT-Mutationen und klinischen Befunden bei 76 französischen und italienischen Patienten, darunter 52 mit LNS aus 47 Familien, 19 mit der neurologischen LNS-Variante aus 12 Familien und 12 mit HPRT-bedingter Hyperurikämie (HRH) aus 6 Familien. Sie fanden heraus, dass Patienten mit Missense-Mutationen im Vergleich zu Patienten mit anderen Mutationstypen, einschließlich Nonsense, Deletion, Spleißen oder komplexen Genumlagerungen, signifikant später erkrankten und weniger häufige neurologische Manifestationen oder selbstverletzendes Verhalten aufwiesen. Mutationstyp war nicht mit der Entwicklung von Gicht oder Nephropathie assoziiert. Intrafamiliale phänotypische Variabilität wurde in einigen Familien beobachtet.

Lesch und Nyhan (1964) beschrieben die Störung, die ihren Namen trägt, anhand von 2 Brüdern. Nyhan (1997) berichtete über die Anerkennung des Syndroms als angeborener Fehler des Purinstoffwechsels.

Preston (2007) lieferte eine populäre Beschreibung der Entdeckung der Störung und was die Untersuchung einer seltenen Störung wie dieser über das menschliche Verhalten aussagen kann.