Orale Therapie bei Peyronie-Krankheit, funktioniert es?

Einleitung

Die Peyronie-Krankheit (PD) ist eine lokalisierte, wundheilende Bindegewebsstörung des Penis, die durch Narbenbildung der Tunica albuginea gekennzeichnet ist. Diese faserige unelastische Narbe führt zu Penisschmerzen, Penisdeformität und erektiler Dysfunktion (ED) mit Schwierigkeiten bei der Durchführung von Koitus. Francois de la Peyronie beschrieb den Zustand erstmals 1743, als er Chirurg Ludwigs XIV. Obwohl frühere Studien eine Inzidenz von 0,3–0,7% berichteten, haben neuere Veröffentlichungen eine Gesamtinzidenz von 3,2–8,9% gezeigt, wobei mehr als 75% der Fälle bei Männern zwischen 45 und 65 Jahren auftraten (1,2). Bemerkenswert ist, dass bei 10% der Patienten Symptome vor dem 40. Lebensjahr auftreten (2). Darüber hinaus wird berichtet, dass die Inzidenz von PD nach radikaler Prostatektomie bis zu 15,9% beträgt, und eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Peniskrümmung ein häufiger Befund ist (38,6%) zum Zeitpunkt der Implantation einer aufblasbaren Penisprothese für ED nach Prostatakrebsbehandlung (3,4).

Die Behandlung von Parkinson beginnt mit einer fokussierten Anamnese und körperlichen Untersuchung. Eine detaillierte Anamnese sollte Informationen über den Beginn und die Dauer der Erkrankung, die damit verbundene traumatische Ätiologie, den Grad der Peniskrümmung, den Längenverlust während der Erektion und das subjektive Niveau der sexuellen Funktion bewerten. In Bezug auf die subjektive sexuelle Bewertung ermöglichen standardisierte Fragebögen wie der Internationale Index der erektilen Funktion (IIEF) objektive und subjektive Erstbewertungen und ein Instrument zur Messung der Wirksamkeit während der Behandlung. Die körperliche Untersuchung des Urogenitalsystems sollte die Länge des Penis im gestreckten Zustand, die Position der Plaque und die Größe umfassen. Der Grad der Krümmung kann beurteilt werden, indem der Patient den erigierten Phallus fotografiert oder durch vasoaktive Injektionen in Kombination mit Duplex-Doppler-Ultraschall des Penis.

Das Verständnis der Naturgeschichte und Pathogenese der Parkinson-Krankheit ist wichtig für die Auswahl geeigneter Behandlungsschemata. Während die Pathophysiologie ist nicht vollständig verstanden, Es wird vermutet, dass das auslösende Ereignis ein subklinischer traumatischer Riss der Tunica albuginea ist. Der Riss führt zu einer proliferativen fibrotischen Reaktion, die zu einer unelastischen Narbe führt. Die Behandlung von PD wird in solche innerhalb der akuten Phase und solche in der chronischen Stabilisierungsphase unterteilt. Die Akutphasenzeit ist lose definiert als weniger als 12 Monate ab Beginn der Symptome. Während dieser Zeit verändert und verändert sich die Narbe des Patienten weiter. Die chronische Phase wird bestimmt, sobald die Krümmung des Patienten für mindestens 6 Monate stabil geblieben ist. Während die chirurgische Behandlung der Goldstandard für PD bleibt, wird sie hauptsächlich Männern in der chronischen Phase der Krankheit angeboten. Für Patienten in der akuten Phase bietet die Pharmakotherapie das Potenzial, die Funktion zu verbessern, Deformitäten zu reduzieren und das Fortschreiten der Narben zu stabilisieren (5). Hierin, Wir überprüfen das derzeit verfügbare Wissen über orale Behandlungsmöglichkeiten für PD. Es ist wichtig zu beachten, dass einige der aufgeführten Empfehlungen auf evidenzbasierten Erkenntnissen basieren; andere spiegeln Expertenmeinungen wider (Tabelle 1).

Tabelle 1 Orale Wirkstoffe für die Peyronie-Krankheit
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Kalium-Para-Aminobenxoat (POTABA)

POTABA ist eine Verbindung, die für ihre antifibrotischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt ist, die bei der Behandlung fibrotischer Erkrankungen wie Dermatomyositis und sklerodermie. Es wird angenommen, dass seine Wirksamkeit auf eine Verringerung der Kollagenbildung durch Verringerung des Serotoninspiegels, Erhöhung der Monoaminoxidaseaktivität und Hemmung der Fibroblasten-Glykosaminoglykansekretion zurückzuführen ist (6). Die erste vorgeschlagene Verwendung von POTABA zur Behandlung von PD wurde 1959 von Zarafonetis und Horrax vorgeschlagen (7). Im Jahr 2005 haben Weidner et al. durchführung einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit POTABA (51 Patienten) im Vergleich zu Placebo (52 Patienten) bei der Behandlung von Naïve-PD-Patienten mit nicht verkalkter Plaque. Der Studienarm erhielt 12 Monate lang 4-mal täglich 3 g POTABA oral. Nach 12 Monaten hatten Patienten unter POTABA eine signifikante Verbesserung der Penisplaquegröße im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die Placebo erhielten, eine Verschlechterung ihrer Krümmung festgestellt. Die Autoren folgerten, dass POTABA bei der Stabilisierung von Narbengewebe helfen kann, was das Fortschreiten der Krümmung verhindern würde (6). Es gab keine weiteren randomisierten Kontrollstudien zur Bewertung der Wirksamkeit von POTABA. Dies ist möglicherweise auf sein Nebenwirkungsprofil zurückzuführen, zu dem Magen-Darm-Beschwerden, Durchfall, akute Hepatitis und Hypoglykämie gehören (8).

Vitamin E

Vitamin E, ein fettlösliches Antioxidans, inaktiviert freie Radikale, die Stickoxid (NO) sättigen, wodurch der aktive NO-Spiegel erhöht bleibt, um eine ordnungsgemäße Wundheilung zu ermöglichen. Durch die Begrenzung von oxidativem Stress bietet es möglicherweise auch eine entzündungshemmende Wirkung. Es wurde erstmals 1948 zur Behandlung von PD beschrieben (9) und bleibt aufgrund seiner geringen Kosten und Verfügbarkeit das am häufigsten verschriebene orale Mittel gegen PD (10). Trotz seiner Verwendung in den letzten sieben Jahrzehnten haben mehrere placebokontrollierte Designs keine signifikante Verbesserung der Schmerzen, des Krümmungsgrades, der Plaquegröße oder der Fähigkeit zum Geschlechtsverkehr gezeigt. 1983 schlossen Pryor und Farrell eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Vitamin E bei 40 PD-Patienten ab und fanden keine signifikante Verbesserung der Plaquegröße oder der Peniskrümmung (11). Darüber hinaus ist eine neuere Studie aus dem Jahr 2007 von Safarinejad et al. bereitstellung der bisher größten Studie zur Bewertung von Vitamin E für PD. Die Autoren verglichen Vitamin E allein und in Kombination mit L-Carnitin bei 236 Männern mit früher chronischer Parkinson-Krankheit mit Placebo; klassifiziert als Patient mit Schmerzen während der Erektionen, Peniskrümmung, die die vaginale Penetration nicht beeinträchtigt, nicht schmerzhafte tastbare Narbe, echoreiche Läsion beim Ultraschall des Penis, Abwesenheit von Verkalkung und Gesamtplaquefläche < 2 cm2. Gruppe 1 (58 Männer) erhielt Vitamin E 300 mg oral zweimal täglich. Gruppe 2 (59 Männer) erhielt zweimal täglich 1 g Propionyl-L-Carnitin oral. Gruppe 3 (60 Männer) erhielt Vitamin E 300 mg oral zweimal täglich sowie Propionyl-L-Carnitin 1 g oral zweimal täglich. Schließlich erhielt Gruppe 4 während der 6-monatigen Probezeit ein ähnliches Placebo-Regime. Nach der Therapie gab es keine signifikante Veränderung in der Reduktion der Peniskrümmung zwischen den vier Gruppen (P = 0,9) oder eine Abnahme der Plaquegröße (P = 0,1) (12).

Trotz fehlender Beweise für die Wirksamkeit von Vitamin E wird es immer noch häufig verschrieben und oft gleichzeitig mit anderen Behandlungsmodalitäten verabreicht, in der Hoffnung auf eine synergistische Rolle. Häufige Nebenwirkungen von Vitamin E sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und ein erhöhtes Risiko für Prostatakrebs und zerebrovaskuläre Ereignisse (13).

Colchicin

Obwohl Colchicin hauptsächlich für die Behandlung von Gicht bekannt ist, weist es auch Eigenschaften auf, die bei der Behandlung von Parkinson helfen. Colchicin depolymerisiert Tubulin und hemmt so die Zellmitose, die Leukozytenadhäsion und den Kollagentransport. Bei Anwendung dieser Eigenschaft sollte Colchicin theoretisch die Wundkontraktion verringern, indem es die Kollagenablagerung hemmt (14). Die meisten Studien, die Colchicin bewerten, haben eine gewisse Verbesserung der Krümmung beschrieben, aber diese Studien wurden weder randomisiert, noch lieferten sie objektive Messungen zur Definition der Verbesserung. Safarinejad et al. erwies sich als eine der wenigen Studien, die die therapeutischen Wirkungen von Colchicin durch Abschluss einer einzelzentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 84 PD-Patienten ohne verkalkte Plaques bewerteten (15). Patienten im Colchicin-Arm wurden 4 Monate lang täglich mit 0,5–2,5 mg Colchicin behandelt. Am Ende der Studie zeigte die Colchicin-Gruppe keine objektive Verbesserung der Peniskrümmung oder Plaquegröße. Andere Studien haben die synergistischen Wirkungen von Colchicin mit Vitamin E bewertet. berichtete über eine signifikante Verbesserung der Plaquegröße und der Peniskrümmung bei Patienten, die täglich Vitamin E und Colchicin im Vergleich zu Ibuprofen allein einnahmen (16). Bemerkenswert ist, dass nur 45 Patienten an dieser Studie teilnahmen und es keinen Placebo-Arm gab. Eine anschließende retrospektive Studie mit 100 Männern ergab jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit zur Schmerzlinderung, Peniskrümmung oder Plaquegröße zwischen Colchicin und Colchicin in Kombination mit Vitamin E (17).

Tamoxifen

Tamoxifen ist ein nichtsteroidaler Östrogenrezeptorantagonist. Bei der Behandlung von PD wurde gezeigt, dass es die Fibrogenese in der Tunica albuginea verringert, indem die Freisetzung von TGF-β, das aus Fibroblasten freigesetzt wird, moduliert wird (18). In: Ralph et al. die Behandlung wurde erstmals 1992 als Ergebnis einer unkontrollierten Studie vorgeschlagen, die eine Verbesserung der Penisdeformität bei 11 von 31 Männern zeigte. Diese Ergebnisse waren jedoch nicht reproduzierbar, als Tamoxifen in einer prospektiven, placebokontrollierten Studie an 25 Patienten mit Parkinson ohne verkalkte Plaques untersucht wurde. Trotz der Anwendung von 20 mg Tamoxifen zweimal täglich gab es im Vergleich zu Placebo keine signifikante Verbesserung von Schmerzen, Krümmung oder Plaquegröße (19).

Carnitin

Carnitin ist ein Inhibitor von Acetyl-Coenzym-A, das die Abnahme der Bildung freier Radikale in Zeiten von Zellstress ermöglicht. Im Jahr 2001 haben Biagiotti et al. führte eine randomisierte Studie mit 96 PD-Patienten zu L-Carnitin im Vergleich zu Tamoxifen durch. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung der Peniskrümmung in der L-Carnitin-Gruppe (20). Wie bereits erwähnt, zeigte die Safarinejad 2007 4-Arm-Studie (Vitamin E, Carnitin, Vitamin E und Carnitin sowie Placebo) keine signifikante Verbesserung der Peniskrümmung, der Plaquegröße oder der Schmerzen (12).

Omega-3-Fettsäure

Ähnlich wie bei anderen oralen Wirkstoffen wurden Omega-3-Fettsäuren aufgrund ihrer bekannten entzündungshemmenden Eigenschaften bei der Behandlung von Parkinson untersucht. Im Jahr 2009 haben Safarinejad et al. veröffentlichten ihre Ergebnisse in einer prospektiven, randomisierten doppelblinden Omega-3-Fettsäuren-versus-Placebo-Studie. Insgesamt 224 Patienten mit chronischer PD im Frühstadium wurden auf 1 randomisiert.84 g tägliche Omega-3-Supplementierung im Vergleich zu Placebo für 6 Monate. Die Patienten wurden vor und nach der 6-monatigen Medikation mit IIEF-5 und PDDU untersucht. Leider gab es keine signifikante Verbesserung in Bezug auf Plaquevolumen, Peniskrümmung, Schmerzen während der Erektion und erektile Funktion (21). Derzeit fehlen Daten, die eine positive Wirkung der Omega-3-Supplementierung im frühen chronischen Stadium der Parkinson-Krankheit belegen.

Procarbazin

Procarbazin ist ein alkylierendes Chemotherapeutikum, das häufig zur Behandlung von ZNS-Lymphomen, Hodgkin-Lymphomen und hochgradigen Gliomen eingesetzt wird. Im Jahr 1968, Aron et al. bemerkte eine Regression der Dupuytren-Krankheit bei Patienten, die sich einer Behandlung der Hodgkin-Krankheit mit Procarbazin unterziehen, was auf eine Verwendung bei einer Krankheit mit Proliferation des Bindegewebes hindeutet (22). Mit dieser Prämisse schlug Byström in den 1970er Jahren Procarbazin zur Behandlung von Parkinson vor, aber nachfolgende Studien zeigten keinen objektiven Nutzen. Darüber hinaus zeigten Studien signifikante Nebenwirkungen des zytotoxischen Medikaments, und es wurde empfohlen, nicht bei der gutartigen Erkrankung der PD verwendet zu werden. Nebenwirkungen sind Myelosuppression, Hepatotoxizität, Müdigkeit, Magen-Darm-Beschwerden und ZNS-Störungen (23,24).

Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitoren (PDE-5-Inhibitoren)

Obwohl PDE-5-Inhibitoren allgemein als Behandlung für ED angesehen werden, haben neuere Studien ihre mögliche Verwendung bei der Behandlung von PD bei Patienten mit oder ohne ED gezeigt. PDE-5-Inhibitoren erhöhen das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP), indem sie den Abbau von cGMP zu GMP hemmen. Mit dem Anstieg von cGMP und NO werden Kollagensynthese und -ablagerung gehemmt und Apoptose von Fibroblasten und Myofibroblasten tritt auf (25). Aufgrund dieser Eigenschaft können sich PDE-5-Inhibitoren für den Narbenumbau als vorteilhaft erweisen. In einem PD-Rattenmodell zeigte Sildenafil eine signifikante Verringerung des Kollagen-Fibroblasten-Verhältnisses in der Tunica albuginea sowie der Plaquegröße (25). Chung und Kollegen untersuchen die Verwendung von Tadalafil zur Behandlung von PD bei Menschen. Sie berichteten, dass 2.5 mg Tadalafil täglich für 6 Monate führten bei 69% (24/35) der Patienten ohne tastbare Penisplaque zur Auflösung der Septumnarbe. Nur 10% des Nichtbehandlungsarms stellten eine Auflösung der Narbe fest. Es ist wichtig zu erwähnen, dass die Septumnarbe klinisch nicht tastbar war und die meisten Patienten in dieser Studie keine Krümmung aufwiesen (26). In jüngerer Zeit berichtete eine Studie aus dem Jahr 2014 über Behandlungsergebnisse von Patienten mit Parkinson, die 50 mg Sildenafil täglich oder 400 IE Vitamin E für 3 Monate verwendeten. Nach 12 Wochen zeigten beide Gruppen eine ähnliche Reduktion des Plaque-Volumens und der Peniskrümmung, die statistisch signifikant war. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren jedoch statistisch nicht signifikant. Die Sildenafil-Kohorte zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der IIEF-Werte und der Schmerzreduktion im Vergleich zu Vitamin E allein (27). Eine groß angelegte doppelblinde Placebo-Studie müsste durchgeführt werden, um den klinischen Nutzen des PDE-5-Inhibitors zu validieren, aber die aktuelle Forschung ist vielversprechend (Tabelle 2).

Tabelle 2 Studien zur Behandlung von PDE-5-Inhibitoren bei der Peyronie-Krankheit
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L-Arginin

L-Arginin ist ein NO-Vorläufer, der die NO-Synthase stimuliert. Dies führt zu einem Anstieg des NO sowie zu einer Verringerung des Fibroblasten aufgrund von Apoptose. Es wird angenommen, dass diese beiden Eigenschaften die Mechanismen hinter L-Arginin als Antifibrotikum sind (25). Wie bereits erwähnt, Valente et al. untersuchte Penis-Plaques in Rattenmodellen, die mit PDE-5-Inhibitoren, aber auch mit L-Arginin behandelt wurden. Ähnlich wie bei PDE-5-Inhibitoren zeigte L-Arginin eine signifikante Reduktion der Plaquegröße sowie des Verhältnisses von Kollagen zu Fibroblasten (25). Eine spätere Studie von Medeiros et al. gezeigt, dass Arginin auch eine schützende Wirkung gegen die Bildung von Narbengewebe hat, wenn der Penis von Ratten einer Beckenstrahlung ausgesetzt wird (28). Im Jahr 2012 haben Abern et al. bemerkte einen Trend zur Verbesserung der Krümmung bei PD-Patienten, die mit einer Peniszugtherapie in Verbindung mit intraläsionalem Verapamil, oralem L-Arginin und oralem Pentoxifyllin (PTX) behandelt wurden (29). Während diese Studie zahlreiche Variablen aufweist, die zur Verbesserung der Krümmung beitragen könnten, erweist sie sich als eine der wenigen Studien am Menschen, in denen L-Arginin zur Behandlung von Parkinson eingesetzt wurde. Angesichts dieser Ergebnisse kann sich L-Arginin als wertvolle Behandlungsoption für PD erweisen, aber weitere Studien am Menschen sind erforderlich.

Pentoxifyllin (PTX)

Obwohl die meisten der untersuchten oralen Medikamente zur Behandlung von Parkinson in kontrollierten Studien schlechte oder unbestimmte Ergebnisse gezeigt haben, hat PTX viel besser abgeschnitten. PTX ist ein Xanthinderivat, das als unspezifischer Phosphodiesterasehemmer mit bekannten entzündungshemmenden und antifibrogenen Eigenschaften wirkt (30). Es wurde zur Behandlung von PD aufgrund einer In-vitro-Studie vorgeschlagen, die zeigt, dass es die Proliferation von Tunica albuginea-Fibroblasten verhindert, die TGF-B-vermittelte Ablagerung von Kollagen abschwächt, die Ablagerung von Elastin verringert und die fibrinolytische Aktivität erhöht (31-33). Angesichts dieser Eigenschaften wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie aus dem Jahr 2010 versucht, die Wirkung von PTX bei Patienten mit früher chronischer Parkinson-Krankheit zu bestimmen (30). Zweihundertachtundzwanzig Patienten wurden randomisiert, um 400 mg PTX mit verzögerter Freisetzung im Vergleich zu Placebo für 6 Monate zu erhalten. Die meisten Teilnehmer hatten mindestens eine vorherige PD-Behandlung versagt. Die Placebogruppe hatte eine 4-mal höhere Wahrscheinlichkeit (42%) für ein Fortschreiten der Krankheit als der Behandlungsarm (11%). Darüber hinaus zeigte die PTX-Gruppe eine signifikante Verbesserung sowohl der objektiven als auch der subjektiven Maßnahmen; (I) Verbesserung der Peniskrümmung, gemessen durch Duplex-Ultraschall vor und nach körperlicher Injektion mit Prostaglandin E1; (II) Plaque-Volumen und (III) IIEF-Scores (30). Neuere Studien haben orales PTX in Verbindung mit oralen Antioxidantien, intraläsionalem PTX und intraläsionalem Verapamil mit unterschiedlichen Ergebnissen bewertet (34,35). Während PTX ein starker Konkurrent für die PD-Behandlung bleibt, müssen weitere große multizentrische Studien abgeschlossen werden, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse reproduzierbar sind (Tabelle 3).

Tabelle 3 Studien zur Pentoxifyllin-Behandlung der Peyronie-Krankheit
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Schlussfolgerungen

Trotz jahrzehntelanger PD-Forschung sind die endgültige Ätiologie und Pathophysiologie nicht vollständig geklärt. Während die chirurgische Therapie der Goldstandard für chronisch schwere PD bleibt, gibt es eine Vielzahl anderer weniger invasiver Behandlungsmöglichkeiten, nämlich orale und intraläsionale Medikamente. Hier haben wir die am häufigsten verschriebenen oder diskutierten oralen Mittel zur Behandlung von PD überprüft. Obwohl eine Reihe von gut konzipierten Studien positive Reaktionen mit oralen Medikamenten entdeckt haben, begrenzt ihre kleine Stichprobengröße die Aussagekraft und Reproduzierbarkeit der Studie. Derzeit geben die Richtlinien der American Urological Association an, dass Kliniker keine orale Therapie mit Vitamin E, Tamoxifen, Omega-3-Fettsäure oder einer Kombination von Vitamin E mit L-Carnitin anbieten sollten. In ähnlicher Weise unterstützte die Internationale Konsultation zur Sexualmedizin 2010 die routinemäßige klinische Anwendung oraler Mittel gegen PD nicht (5). Zwei orale Medikamente, die nicht durch die Richtlinien eingeschränkt sind, sind PDE-5-Hemmer und PTX. Weitere Forschungen zu PDE-5 und PTX, einschließlich großer multizentrischer doppelblinder, randomisierter Kontrollstudien, sind erforderlich, um ihre Wirksamkeit zu bestimmen. Beide Medikamentenklassen geben Hoffnung auf das Fehlen erlaubter oraler Medikamente zur Behandlung von PD.

Danksagungen

Keine.

Fußnote

Interessenkonflikte: Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

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