Mit Unterstützung der US-Regierung gibt Panama eine Unabhängigkeitserklärung von Kolumbien ab. Die Revolution wurde von einer panamaischen Fraktion entwickelt, die von der Panama Canal Company unterstützt wurde, einem französisch-amerikanischen Unternehmen, das hoffte, den Atlantik und den Pazifik mit einer Wasserstraße über die Landenge von Panama zu verbinden.
1903 wurde der Hay-Herrán-Vertrag mit Kolumbien unterzeichnet, der den Vereinigten Staaten die Nutzung der Landenge von Panama gegen finanzielle Entschädigung gewährte. Der US-Senat ratifizierte den Vertrag, aber der kolumbianische Senat, der einen Verlust der Souveränität befürchtete, lehnte ab. Als Reaktion darauf stimmte Präsident Theodore Roosevelt stillschweigend einer Rebellion panamaischer Nationalisten zu, die am 3. November 1903 begann. Um den Rebellen zu helfen, entfernte die von den USA verwaltete Eisenbahn in Panama ihre Züge vom nördlichen Endpunkt von Colón und strandete so kolumbianische Truppen, die geschickt wurden, um den Aufstand zu zerschlagen. Andere kolumbianische Streitkräfte wurden durch die Ankunft des US-Kriegsschiffes Nashville davon abgehalten, nach Panama zu marschieren.
Am 6. November erkannten die Vereinigten Staaten die Republik Panama an, und am 18. November wurde der Hay-Bunau-Varilla-Vertrag mit Panama unterzeichnet, der den Vereinigten Staaten den ausschließlichen und dauerhaften Besitz der Panamakanalzone gewährte. Im Gegenzug erhielt Panama 10 Millionen Dollar und eine Rente von 250.000 Dollar, beginnend neun Jahre später. Der Vertrag wurde von US-Außenminister John Hay und dem Eigentümer der Panama Canal Company ausgehandelt. Fast sofort wurde der Vertrag von vielen Panamaern als Verletzung der neuen nationalen Souveränität ihres Landes verurteilt.
Am 15.August 1914 wurde der Panamakanal mit der Durchfahrt des US-amerikanischen Fracht- und Passagierschiffs Ancon eingeweiht. Nach jahrzehntelangen Protesten und Verhandlungen ging der Panamakanal im Dezember 1999 an Panama über.