PARADIGM-HF

Klinische Frage

Reduziert die Behandlung mit einem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor bei Patienten mit HFrEF die CV-Mortalität oder HF-Krankenhausaufenthalte im Vergleich zur ACE-Hemmer-Therapie?

Endergebnis

Bei Patienten mit HFrEF reduziert die Behandlung mit einem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor die CV-Mortalität oder HF-Krankenhausaufenthalte im Vergleich zu Enalapril. Es ist auch mit einer Verringerung der Gesamtmortalität verbunden.

Hauptpunkte

Die ACE-Hemmertherapie reduziert die Mortalität bei Patienten mit HFrEF und ist seit den 1990er Jahren nach Veröffentlichungen von Studien wie CONSENSUS (1987) und SOLVD (1991) der Standard bei dieser Krankheit obwohl ARBs ersetzt werden können, wenn ACE-Hemmer schlecht vertragen werden. Während Betablocker und Aldosteronantagonisten das Überleben weiter verbessert haben, bleibt die Mortalität hoch.

Neprilysin ist eine Endopeptidase, die vasoaktive Peptide (BNP, Bradykinin und Adrenomedullin) abbaut; Seine Hemmung kann daher Remodeling, Vasokonstriktion und renale Natriumretention reduzieren und die Ergebnisse bei HFrEF verbessern. Die OUVERTURE-Studie von 2002 ergab, dass die Verwendung von Omapatrilat (einem Wirkstoff, der ACE, Aminopeptidase P und Neprilysin hemmt) die Mortalität und den Krankenhausaufenthalt im Vergleich zur Verwendung von ACE-Hemmern reduzierte. Omapatrilat war jedoch mit einer höheren Rate an Angioödemen verbunden. Die Verwendung eines Neprilysin-Inhibitors plus eines ARB (als ARNI oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor bezeichnet) kann gegenüber einer ACE-Hemmer-Monotherapie bei der Behandlung von HFrEF von Vorteil sein, ohne die Angioödemraten zu erhöhen. Das experimentelle ARNI mit dem Namen LCZ696 kombiniert ein ARB (Valsartan 160 mg) mit einem Neprilysin-Inhibitor (Sacubitril). Eine klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit fehlte.

Der im Jahr 2014 veröffentlichte, von der Industrie gesponserte prospektive Vergleich von ARNI mit ACEI zur Bestimmung der Auswirkungen auf die globale Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz (PARADIGM-HF) Studie randomisierte 8.399 Patienten mit HFrEF (LVEF ≤40% und ≤35% wurden zu verschiedenen Zeitpunkten in der Studie verwendet) und NYHA Klasse II-IV Symptome der ARNI LCZ696 (Sacubitril) 200 mg PO BID oder Enalapril 10 von KONSENS und SOLVD). Die Dosen wurden an die Verträglichkeit angepasst. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten wurde die Studie nach einer positiven Intervallwirksamkeitsanalyse abgebrochen. Die ARNI-Gruppe hatte eine Verringerung des primären Endpunkts der CV-Mortalität oder des HF-Krankenhausaufenthalts (21,8% vs. 26,5%; NNT 21) sowie jeder der einzelnen Komponenten. Wichtig ist, dass der ARNI eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität aufwies (17,0% vs. 19,8%; NNT 36). Der ARNI wurde im Allgemeinen gut vertragen, mit Ausnahme einer höheren Rate symptomatischer Hypotonie, jedoch nicht bis zu einer erhöhten Rate des Abbruchs der Therapie aufgrund von Hypotonie. Es gab keinen Unterschied in den Raten von Angioödemen.

Die FDA verfolgte die Valsartan / Sacubitril-Kombinationspille im Juli 2015 schnell zur Zulassung.

Richtlinien

ACC / AHA / HFSA-Richtlinie zur Behandlung von Herzinsuffizienz (2016, angepasst)

• Bei Patienten mit NYHA Stadium II-III HFrEF, die ACE-Hemmer oder ARB tolerieren, wird ein Ersatz durch ARNI empfohlen, um Morbidität und Mortalität zu reduzieren (COR I, LOE B-R)
• Verschreiben Sie keine ARNI-Therapie gleichzeitig mit ACE-Hemmern oder innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis eines ACE-Hemmers (COR III, LOE B-R)
• Verschreiben Sie keine ARNI-Therapie bei Patienten mit vorherigem Angioödem (COR III, LOE)

Ausführung

• Multicenter, prospektive, randomisierte, vergleichende Studie
• N=8.399 (8.000 nach Leistungsberechnung erforderlich)
  • ARNI (n=4.187)
  • Enalapril (n=4,212)
• Setting: 1.043 Zentren in 47 Ländern
• Einschreibung: 2009-2012
• Medianes Follow-up: 27 Monate (gestoppt nach 3. Zwischenanalyse)
• Analyse: Intention-to-treat
• Primäres Ergebnis: CV Mortalität oder HF Hospitalisierung

Bevölkerung

Einschlusskriterien

• Alter ≥18 Jahre
• NYHA Klasse II-IV Symptome
• LVEF ≤40% bis 2010, zu welchem Zeitpunkt dies auf ≤35% reduziert wurde
• Wenn keine HF krankenhausaufenthalte im Vorjahr: BNP ≥150 pg / ml oder NT proBNP ≥600 pg / ml
• Bei einem HF-Krankenhausaufenthalt im Vorjahr: BNP ≥100 pg/ ml oder NTBNP ≥400 pg/ml
• ACE-Hemmer oder ARB-Therapie mit stabiler Dosis für die letzten 4 Wochen, äquivalent zu Enalapril ≥ 10 mg/ Tag
• Betablocker mit stabiler Dosis für die letzten 4 Wochen

Ausschlusskriterien

• Symptomatische Hypotonie
• SBP < 100 mmHg beim Screening oder < 95 mmHg bei Randomisierung
• eGFR < 30 mL / min / 1,73 m2
• Reduktion der eGFR >25% vom Screening bis zur Randomisierung (geändert >35%)
• Kalium > 5,2 mmol / l beim Screening oder > 5.4 mmol/l bei Randomisierung
• Angioödem in der Anamnese
• „Inakzeptable Nebenwirkungen“ mit ACE-Hemmern oder ARBs

Ausgangsmerkmale

Aus der ARNI-Gruppe.

• Demografie: Alter 64 Jahre, weiblich 21%,
  • Rasse oder ethnische Zugehörigkeit: Weiß 66%, Schwarz 5%, Asiatisch 18%, andere 11%
  • Region: Nordamerika 7%, Lateinamerika 17%, Westeuropa oder andere 24%, Mitteleuropa 33%, Asien-Pazifik 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF Krankenhausaufenthalt 62%, MI 43%, Schlaganfall 9%
• HF Details: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE-Hemmer 78%, ARB 22% (kein ACE oder ARB 20 Patienten, ACE + ARB 45 Patienten), Diuretikum 80%, Digitalis 29%, Betablocker 93%, Aldosteronantagonist 52%

Interventionen

Screening

• Single-Blind-Einlaufphase, Patienten mit signifikanten Nebenwirkungen wurden nicht fortgesetzt
  • Alle Patienten erhielten Enalapril 10 mg PO BID für zwei Wochen, dann für einen Tag gehalten dann
  • Alle Patienten erhielten den ARNI (LCZ696) bei 100 mg PO BID dann 200 mg PO BID für 4-6 Wochen

Die Autoren stellen fest, dass die ARB-Komponente von LCZ696 200 mg äquivalent ist zu valsartan 160 mg

Hauptstudie

• Randomisierung in eine Gruppe mit verdeckten Zuweisungen
  • ARNI – LCZ696 (später bekannt als Sacubitril/Valsartan) 200 mg PO BID
  • Enalapril – Enalapril 10 mg PO BID
• Follow-up q2-8 Wochen in den ersten 4 Monaten dann alle 4 Monate
• Die Dosierung der Studienmedikation könnte reduziert werden, wenn Nebenwirkungen

Ergebnisse

Vergleiche sind ARNI vs. Enalapril.

Primäres Outcome

CV Mortalität oder HF Hospitalisierung 21,8% vs. 26,5% (HR 0,80; 95% KI 0,73-0,87; P<0,001; NNT 21)

Sekundäre Endpunkte

CV Mortalität 13,3% vs. 16,5% (HR 0,80; 95% CI 0,71-0,89; P<0,001; NNT 31) HF Hospitalisierung 12,8% vs. 15,6% (HR 0,79; 95% CI 0,71-0,89 P<0,001; NNT 36) Gesamtmortalität 17,0% vs. 19,8% (HR 0,84; 95% -KI 0,76-0,93; P < 0,001; NNT 36) Veränderung des KCCQ-Scores nach Monat 8 von 100, höhere Scores weisen auf weniger HF-Symptome und Einschränkungen hin. Todesfälle wurden als Punktzahl von Null gezählt. -2, 99 vs. -4, 63 (zwischen Gruppenunterschied 1, 64; 95% CI 0, 63-2, 65; P = 0, 001) Ohne Todesfälle: Erhöhte Punktzahl vs. abnehmende Punktzahl (zwischen Gruppenunterschied 0, 95; 95% CI 0.31-1,59; P = 0, 004) Neues Vorhofflimmern 3, 1% vs. 3, 1% (HR 0, 97; 95% -KI 0, 72-1, 31; P = 0, 83) Abnahme der Nierenfunktion ESRD, Abnahme der eGFR ≥50% oder Abnahme der eGFR≥30 ml / min / 1, 73 m2 mit endgültigem eGFR < 60 ml / min / 1, 73 m2 2, 2% vs. 2, 6% (HR 0, 86 ; 95% -KI 0,65-1,13; P = 0,28)

Zusätzliche Analysen

Absetzen der Studienmedikation 17,8% vs. 19,8% (P = 0,02) Mittlere Tagesdosen der jeweiligen Medikamente 375 mg und 18,9 mg Verloren an Follow-up 11 vs. 9 Patienten Änderung der Vitalfunktionen im 8. Monat SBP: 3,2 mmHg niedriger mit ARNI (P < 0,001) HR: Kein Unterschied Absetzen während der Einlaufphase

Dies war vor der Randomisierung. Prozente sind alle Eingabe Einlaufphase.

Während der Enalapril-Phase: 10,5% Unerwünschtes Ereignis: 5,6% Laboranomalie: 0,6% Zustimmung zurückgezogen: 1,6% Abweichung des Protokolls, Verwaltungsproblem oder Verlust der Nachsorge: 1,3% Tod: 0,5% Andere: 0,8% Während der ARNI-Phase: 9,3% Unerwünschtes Ereignis: 5,8% Laboranomalie: 0,6% Zustimmung zurückgezogen: 1,1% Abweichung des Protokolls, Verwaltungsproblem oder Verlust der Nachsorge: 1,6% Tod: 0,5% Andere : 0,8%

Subgruppenanalyse

Für das primäre Ergebnis.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg / dl: 3,3% vs. 4,5% (P = 0,007) ≥3,0 mg / dL: 1,5% vs. 2,0% (P = 0,10), was zu einem dauerhaften Absetzen führt: 0,7% vs. 1,4% (P = 0,002) Kaliumerhöhung ≥5,5 mmol / L: 16,1% vs. 17,4% (P = 0,15) ≥6,0 mmol / L: 4,3% vs. 5,6% (P= 0, 07), was zu einem dauerhaften Absetzen führt: 0, 3% vs. 0, 4% (P = 0, 56) Husten 11, 3% vs. 14, 3% (P< 0, 001) Angioödem Keine Behandlung oder Antihistaminika: 0, 2% vs. 0, 1% (P = 0, 19) Verwendung von Katecholaminen oder Glukokortikoiden: 0, 1% vs. 0, 1% (P = 0, 52) Krankenhausaufenthalt ohne Atemwegskompromiss: 0, 1% vs. <0,1% (P=0,31) Beeinträchtigung der Atemwege: Keine Ereignisse

Kritik

• Die Dosierung von Enalapril unterschied sich von der in der klinischen Praxis verwendeten.
• Umfasste Patienten mit NYHA I-Herzinsuffizienz in die Analyse, obwohl sie die Einschlusskriterien nicht erfüllten.
• Neprilysin baut auch Beta-Amyloid ab, das sich bei der Alzheimer-Krankheit im Gehirn ansammelt. Diese Studie war zu kurz, um kognitive Ergebnisse zu bewerten.
• Der Kontrollarm testete einen ACE-Hemmer, wohingegen es angemessener gewesen sein könnte, einen ARB zu untersuchen, da der experimentelle Arm Neprilysin-Inhibitor plus ARB getestet hat.

Novartis, der Hersteller von Diovan (dem Markennamen von Valsartan) und Entresto (Valsartan/Sacubitril), sammelte, verwaltete und analysierte die Daten.

Weiterführende Literatur

1. Yancy CW, et al. „2013 ACCF / AHA-Richtlinie für die Behandlung von Herzinsuffizienz.“ Durchblutung. 2013;128:e240-e327.
2. Packer M, et al. „Vergleich von Omapatrilat und Enalapril bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz: Die randomisierte Studie Omapatrilat Versus Enalapril zur Nützlichkeit bei der Reduzierung von Ereignissen (OUVERTÜRE).“ Durchblutung. 2002;106(8):920-926.
3. FDA-Autoren. „FDA Pressemitteilung: FDA genehmigt neues Medikament zur Behandlung von Herzinsuffizienz.“ FDA.gov . Veröffentlicht 2015-07-07. Zugriff 2015-07-08.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC / AHA / HFSA Fokussierte Update auf neue pharmakologische Therapie für Herzinsuffizienz: Ein Update der 2013 ACCF / AHA-Richtlinie für das Management von Herzinsuffizienz: Ein Bericht des American College of Cardiology / American Heart Association Task Force für klinische Praxis Richtlinien und die Heart Failure Society of America. Auflage 2016. 134:e282-93.
5. Jessup M. „Leitartikel: Neprilysin-Hemmung – Eine neuartige Therapie für Herzinsuffizienz.“ Das New England Journal of Medicine. 2014;epublished 2014-08-30. Zugegriffen 2014-08-30.
6. Foster W. „Online-Kommentar: Unbeabsichtigte Folgen.“ Im Kommentarbereich von NEJMS Veröffentlichung von PARADIGM-HF. Veröffentlicht 2014-08-30. Zugegriffen 2014-08-30.