D. Physostigmin
Physostigmin war eines der ersten Mittel zur Behandlung der kognitiven Beeinträchtigung, die durch das cholinerge Defizit bei AD hervorgerufen wurde (Drachman und Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). Physostigmin, ein natürliches Alkaloid, ist ein reversibler, nichtselektiver Cholinesterasehemmer, der selektiver für Schmerzen ist als Butyrylcholinesterase. Es kann oral und parenteral mit einer variablen Dosisantwort und einem engen therapeutischen Fenster verabreicht werden. Physostigmin zeigt bei oraler Einnahme eine hohe, aber variable Bioverfügbarkeit mit einer Eliminationshalbwertszeit von 20-30 min (Whelpton, 1983; Whelpton und Hurst, 1985; Johansson und Nordberg, 1993). Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit war in den ersten Studien eine Verabreichung alle 2 Stunden erforderlich (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). Frühere Berichte stützten sich auf die intravenöse Verabreichung von Physostigmin (Christie et al., 1981; Davis und Mohs, 1982). Studien mit dem oralen Verabreichungsweg (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) berichtete kognitive Verbesserung mit diesem Mittel. Mehrere dieser Pilotstudien wurden nicht kontrolliert; Sie testeten eine kleine Anzahl von Probanden und verwendeten verschiedene Wege der Physostigim-Verabreichung und eine Vielzahl von psychometrischen Werkzeugen. Die Forscher zeigten jedoch durchweg eine kognitive Verbesserung in einer Untergruppe (30%) der Patienten. Variabilität der Absorption, des Metabolismus, der Penetration des Zentralnervensystems und der Plasmakonzentration sowie eine kurze Halbwertszeit mit einer umgekehrten U-förmigen Reaktionskurve haben die Verwendung von Physostigmin als praktikable Wahl bei der Behandlung von AD behindert. Derzeit wird jedoch ein langwirksames Physostigmin untersucht, und die berichteten Ergebnisse sind ermutigend. Insbesondere in einer 6-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie (Thal et al., 1996) mit einer anfänglichen Kohorte von 1111 Probanden, die mit Physostigmin mit kontrollierter Freisetzung behandelt wurden, trat eine Untergruppe (366) von AD-Patienten, die während der anfänglichen Dosistitrationsphase eine gewisse Besserung zeigten, in die aktive Phase ein und wurde randomisiert Placebo im Vergleich zu ihrer „besten Dosis“ von Physostigmin. Am Ende des 6-wöchigen Zeitraums erzielten die mit Physostigmin behandelten Patienten bei den ADAS- (1,75 Punkte) und CGIC- (0,26 Punkte) Werten höhere Punktzahlen als die mit Placebo behandelten Patienten. In einer 24-wöchigen Parallelgruppenstudie (Thal et al., 1999) mit 475 Patienten, die in drei Gruppen randomisiert wurden – Placebo und Physostigmin mit kontrollierter Freisetzung bei 30 oder 36 mg täglich – wurde ein Unterschied von 2, 9 Punkten bei ADAS—Cog und ein Unterschied von 0, 3 Punkten zugunsten dieses Mittels gegenüber Placebo festgestellt. In beiden Studien zog sich eine signifikante Anzahl von Patienten vor Abschluss der Studie zurück, während mehr als 40% über Übelkeit und Erbrechen berichteten, was Fragen zum klinischen Nutzen dieses Arzneimittels aufwirft. Hepatotoxizität oder Blutdyskrasien traten nicht auf. Eine kürzlich veröffentlichte, 24-wöchige, placebokontrollierte Studie mit 204 Patienten, die mit der transdermalen Verabreichung von zwei verschiedenen Dosen Physostigmin (30 und 60 mg) behandelt wurden, zeigte keine vorteilhafte Wirkung (Moller et al., 1999).
Daten, die darauf hindeuten, dass pharmakologische Manipulationen des noradrenergen Systems die Kognition verbessern können, haben zu Studien geführt, in denen eine mögliche Rolle von α2-Agonisten — wie Clonidin oder Guanfacin — und dem α2-Antagonisten Yohimbin in den kognitiven Prozessen des Lernens und Gedächtnisses untersucht wurde (Coull, 1994). In Übereinstimmung mit dem Obigen wurden Versuche mit Physostigmin in Kombination mit noradrenergen Systemmodulatoren als Clonidin (Davidson et al., 1989) oder Selegilin (Marin et al., 1995) wurden durchgeführt, um eine Augmentation sowohl der cholinergen als auch der noradrenergen Neurotransmission zu erreichen. Diese Studien bewiesen die Wirksamkeit und Sicherheit von Kombinationsbehandlungen. Sie waren jedoch zu klein, um eine definitive Antwort auf den potenziellen Nutzen von Kombinationsbehandlungen zu geben. Die Wirksamkeit der oben genannten Behandlungen wird noch untersucht.