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Diskussion

Vitamin-D-Nahrungsergänzungsmittel sind entweder pflanzliches Ergocalciferol (Vitamin D2) oder tierisches Cholecalciferol (Vitamin D3).11,12 Vitamin D wird in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D—25 (OH) D—hydroxyliert, ein Prozess, der von der Verfügbarkeit von Substraten abhängt.13,14 25 (OH) D bindet an Vitamin-D-bindendes Protein (DBP), verhindert deren schnelle Clearance im Urin und führt zu einer Halbwertszeit von 15 Tagen im Kreislauf.15 25 (OH) D wird zur Niere transportiert, die an DBP für die 1-α-Hydroxylierung an 1,25 (OH) 2D und die 24-Hydroxylierung an 24,25-Dihydroxy-Vitamin D gebunden ist.16 1,25 (OH)2D (Calcitriol) ist die aktive Form von Vitamin D, während 24,25 (OH)2D eine begrenzte physiologische Aktivität aufweist.

Der Grad des Vitamin-D-Überschusses korreliert mit dem 25 (OH)D, das die Vitamin-D-Speicher widerspiegelt. 1,25 (OH) 2D hingegen kann aufgrund seiner Regulation unter anderem durch das unterdrückte Nebenschilddrüsenhormon (PTH) und erhöhtes Kalzium erhöht oder normal sein.17 Basierend auf den hier beschriebenen Patienten und der Literaturübersicht weisen die Patienten, die Symptome einer offensichtlichen Vitamin-D-Toxizität aufweisen, normalerweise eine erhöhte 1,25 (OH)2D auf.

Hyperkalzämie wird durch eine erhöhte intestinale Calciumabsorption aus einer erhöhten freien 1,25 (OH)2D vermittelt.18 Die übermäßige Calciumbelastung, die durch die Niere gefiltert wird, führt zu einer Hyperkalzurie, da ein Anstieg des Plasmacalciums direkt mit einem Anstieg des Calciums im Urin zusammenhängt.19 Hypercalciurie resultiert auch aus der Hemmung der Calciumreabsorption im distalen Tubulus aufgrund des unterdrückten PTH.20,21 Erhöhtes Serumcalcium kann bei längerer Anwendung aufgrund einer Abnahme der Konzentrationsfähigkeit im Urin zu Polyurie führen. Es wird angenommen, dass der Mechanismus hinter dieser Verringerung der Urinkonzentration ein übermäßiges Kalzium beinhaltet, das über Calcium-Sensing–Rezeptoren wirkt, um die durch das antidiuretische Hormon stimulierte Wasserdurchlässigkeit der Sammelkanäle zu verringern, was eine Abnahme der Aquaporin-2-Wasserkanäle zur Folge haben kann. Es wird angenommen, dass dies ein Kompensationsmechanismus gegen die Bildung von Nierensteinen während der Hyperkalziurie ist.19,22

Die Anzeichen und Symptome einer Vitamin-D-Toxizität bei einem Säugling können zu Beginn unspezifisch und subtil sein. Die Symptome sind direkte Auswirkungen einer Hyperkalzämie und korrelieren häufig mit dem Kalziumspiegel.23 Dazu gehören schlechte Ernährung, Futterunverträglichkeit, Verstopfung, Polyurie, Dehydratation, Lethargie, Reizbarkeit, Gedeihstörungen, Erbrechen und Durchfall.2,6 Aufgrund der vasokonstriktiven Wirkung von Kalzium kann der Patient Bluthochdruck haben.4 Hyperkalzämie führt auch zu Hyperkalziurie und den Komplikationen von Nephrokalzinose und Nephrolithiasis.1,9

Differentialdiagnosen umfassen Williams-Syndrom (7q11-Deletion, die infantile Hyperkalzämie als eines der Merkmale bei 15% der Patienten aufweist, 24 „Elfin-Fazies“ und supravalvuläre Aortenstenose) und subkutane Fettnekrose (die purpur-bläuliche harte Knötchen und Hyperkalzämie durch erhöhte Prostaglandinaktivität, Freisetzung von Kalzium aus nekrotischem Fettgewebe und erhöhte Sekretion von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 verursacht von subkutanen Läsionen, was zu einer erhöhten intestinalen Aufnahme von Calcium25).

Weitere Evaluierungen umfassen Tests auf Gesamt- und ionisiertes Calcium, Phosphat, alkalische Phosphatase, PTH, 25 (OH) D und 1,25(OH)2D. Schließlich können Messungen des Serum-24,25 (OH) 2D und genetische Studien für das 24-Hydroxylase (CYP24A1) -Gen durchgeführt werden, um die CYP24A1-Mutation zu bewerten, die zu einem verminderten Metabolismus von 1,25 (OH) 2D führt.3,6 Befunde von erhöhtem 25(OH)D, normalem oder erhöhtem 1,25(OH)2D und unterdrücktem PTH bestätigen die Diagnose einer Vitamin-D-Toxizität.

Die Behandlung zielt darauf ab, die Dehydration des Kindes zu lindern und die Hyperkalzämie akut zu verringern. Infusion von 0.9% Natriumchlorid (10-20 ml / kg) zur Erweiterung des extrazellulären Kompartiments helfen, den Calciumspiegel zusammen mit der durch Furosemid (1-2 mg / kg) induzierten Diurese zu senken, indem die Calciumausscheidung im Urin erhöht wird. Vor der Zugabe von Diuretika zur Behandlung muss ein ausreichender Urinfluss festgestellt werden. Das Kalzium kann trotz dieser Behandlungen weiter ansteigen, da das enorm erhöhte 25 (OH) D und 1,25 (OH) 2D die intestinale Kalziumabsorption auch während der Behandlung weiter antreiben. Die Zugabe von Prednison (0.1-1 mg / kg / d), das die intestinale Calciumabsorption durch Verringerung der 1-α-Hydroxylierung von 25 (OH) D auf 1,25 (OH) 2D in der Niere verringert, ist sehr wirksam bei der Senkung des Calciumspiegels. Lachs-Calcitonin (4-8 IE / kg, subkutan / intramuskulär) kann Calcium senken, indem es die Calciummobilisierung aus dem Knochen hemmt. Bisphosphonate – orales Etidronat (5 mg / kg zweimal täglich) und intravenöses Pamidronat (0,5-2 mg / kg) — wurden bei Säuglingen mit Hyperkalzämie aufgrund von Vitamin-D-Intoxikation und subkutaner Fettnekrose angewendet. Sie senken Kalzium, indem sie an die Oberfläche von Hydroxylapatitkristallen im Knochen adsorbieren und die Osteoklastenfunktion und Knochenresorption hemmen.1,10

In den Vereinigten Staaten gibt es seit den frühen 1970er Jahren ein Wiederaufleben der Stillraten, wobei sich Angehörige der Gesundheitsberufe stärker an der Förderung des Stillens beteiligen.26,27 Mit diesem Stillen Wiederaufleben ist das Wiederauftreten von Ernährungs Rachitis in den Vereinigten Staaten.28,29 Rachitis, eine Krankheit, von der angenommen wird, dass sie längst verschwunden ist,30 wird in den letzten 2 Jahrzehnten erneut beschrieben, insbesondere bei gestillten dunkelhäutigen Säuglingen.28-30 Stillen als einzige Nahrungsquelle, unzureichende Sonneneinstrahlung und unzureichende Vitamin-D-Supplementierung sind die identifizierten Risikofaktoren.31

Das Wiederauftreten von Ernährungsrachitis veranlasste verschiedene Institutionen, Empfehlungen zur Vitamin-D-Supplementierung bei gestillten Säuglingen zu erstellen, aber es besteht ein erheblicher Mangel an Konsens zwischen diesen Empfehlungen.32

Die American Academy of Pediatrics, das Institute of Medicine, die Pediatric Endocrine Sciety und die Endocrine Society empfehlen, dass alle Säuglinge unter 1 Jahr eine Mindestaufnahme von 400 IE Vitamin D pro Tag haben sollten, beginnend kurz nach der Geburt.11,12,14,33 Dies entspricht einem angemessenen Referenzwert für die Aufnahme und nicht der empfohlenen Tagesdosis (RDA), da für Säuglinge keine RDA festgelegt wurden.12 Muttermilch hat einen durchschnittlichen Vitamin-D-Gehalt von ~ 22 IE / L (Bereich: 15-50 IE / L) bei einer vitamin–D-ausreichenden Mutter.34 Ein Säugling erhält normalerweise weniger als 1 L Milch täglich, was bedeutet, dass ein ausschließlich oder teilweise gestillter Säugling weniger als 22 IE / Tag erhält, was weit unter den empfohlenen 400 IE Vitamin D pro Tag liegt und daher eine Supplementierung erfordert, bis der Säugling mindestens 1 L Vitamin D–angereicherte Milch pro Tag einnimmt. Die obere Aufnahmegrenze (das Niveau, bei dem das Risiko unerwünschter Ereignisse besteht12) für eine Vitamin-D-Supplementierung beträgt 1000 IE / Tag für Säuglinge von 0 bis 6 Monaten und 1500 IE / Tag für Säuglinge von 6 bis 12 Monaten. Für Patienten mit einem Risiko für Vitamin-D-Mangel empfiehlt die Endocrine Society eine höhere obere Aufnahmegrenze von 2000 IE / d. Unsere Patienten erhielten eine verlängerte Vitamin-D-Supplementierung bei oder über der oberen Aufnahmegrenze (2000 und 20 000 IE / d). Die 25 (OH) D-Werte der Patienten lagen 6-mal über der Obergrenze des Normalwerts, was zu einer schweren Hyperkalzämie führte, selbst bei dem Patienten, der die Obergrenze für die Aufnahme von Patienten mit einem Risiko für Vitamin-D-Mangel (2000 IE / d) erhalten haben sollte. Obwohl es bei diesem speziellen Patienten Störfaktoren geben kann, die den Vitamin-D-Metabolismus beeinflussen, wie z. B. Defekte in der 24-Hydroxylierung, die zu einer verminderten Clearance von 1,25 (OH) 2D führen, sollten die Empfehlungen aus Gründen der Patientensicherheit überprüft werden (Tabelle 4).

Die PES definiert einen Vitamin-D-Überschuss als 25 (OH) D > 100 ng / ml, eine willkürliche Bezeichnung, die als das Niveau angesehen wird, bei dem ein Risiko für eine Vitamin-D-Intoxikation besteht.11. Das Institute of Medicine äußert Bedenken hinsichtlich Risiken bei 25 (OH) D-Spiegeln > 50 ng / ml.33 Die Endocrine Society definiert Vitamin-D-Intoxikation als 25 (OH) D über 150 ng / ml.14 25 (OH) D-Spiegel > 150 ng / ml sind mit Hyperkalzämie assoziiert.35